瓊玉膏防治阿爾茨海默病

俞裕天，劉煥蘭，廖茜繤，劉榮福

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405)

膏方的歷史由來已久，早在東漢張仲景就創(chuàng)立了最早的內(nèi)服膏方。隨著經(jīng)濟社會的發(fā)展及人們對健康的需求，膏方越來越受到重視和廣泛應(yīng)用。在眾多膏方中，瓊玉膏可謂是膏方的活化石。在清代宮廷中頗受重視的眾多補益長壽醫(yī)方中，瓊玉膏方中諸藥亦常作為組方的基礎(chǔ)。如慈禧長壽醫(yī)方中的長春益壽丹、保元益壽丹、五芝地仙金髓丹及乾隆皇帝所用固本仙方等，均有瓊玉膏諸藥為基礎(chǔ)或/和為重要組成部分。據(jù)對有關(guān)資料分析，人參、茯苓、熟地黃等藥在清代歷朝補益長壽醫(yī)方中均屬常用藥之列[1]。

1 瓊玉膏的源流

瓊玉膏最早記載于南宋洪遵的《洪氏集驗方》，書中稱方“引申鐵甕方”。洪遵(1120-1174)，字景嚴。該書刊于乾道六年(1170)。方中用高麗參二十四兩，生地黃汁十六斤，茯苓四十九斤，白蜜十斤。先以地黃汁同蜜熬沸，人參、茯苓(各為末)和勻成膏。每服一二匙，早晨溫酒或白開水化服。

其后，金末元初的王好古收此方于其著作《醫(yī)壘元戎》中，該書約撰于13世紀哀宗正大八年(1231)至丁酉年春(1237)。王好古在該書中稱其為“鐵甕先生方”。王氏稱此膏：“填精補髓，發(fā)白變黑，返老還童，行如飛羽。日進數(shù)服，終日不識不食，通心強志，日誦萬言，神識高邁，夜無夢寐?！盵2]他已經(jīng)將此方演化成了具有濃厚道教色彩的養(yǎng)生服食方。金元四大家之一朱丹溪在其《丹溪心法》中收錄了本方。他認為“損虛吐血，不可驟用苦寒，恐致相激，只宜瓊玉膏主之”“好色之人，元氣虛弱，咳嗽不愈，宜瓊玉膏主之，治虛勞干咳最捷”?？梢?，朱氏認為，此方為滋補肺腎而設(shè)。

直至明代，明朱權(quán)，字馰仙，號涵虛子、丹丘先生、大明奇士等。他所著的《仙活人心方》中亦收錄了此方，并加入了沉香、琥珀2味。明成祖朱棣為了長保青春，降旨太醫(yī)院擬定服食駐顏專方。御醫(yī)們經(jīng)過集體討論，決定在瓊玉膏方中加入枸杞子、天冬、麥冬3味藥，然后調(diào)制成膏，獻給皇帝。永樂帝服食后，效果十分顯著，于是給該方賜予了“益壽永貞”的美名。李時珍在《本草綱目》中亦記載了此方，稱此方乃“鐵甕城申先生方也”。并稱此方常服可“開心益智，發(fā)白返黑，齒落更生，辟谷延年。治癰疽勞嚓、咳嗽唾血?！?/p>

到清代，張石頑在其醫(yī)著《張氏醫(yī)通》載有此方，稱此方可治療“虛勞干咳，喉中血腥，胸中隱痛”。清代宮廷亦用此方為延年益壽之方，在《清太醫(yī)院配方》及《清宮醫(yī)案研究》載。雍正皇帝常服此方，并稱此藥“填精補髓，返老還童，補百損，除百病，發(fā)白轉(zhuǎn)黑，齒落更生，終日不饑，功效不可盡述”。清宮所用眾多補益長壽醫(yī)方中，瓊玉膏方中諸藥亦常被作為組方的基礎(chǔ)[1]。

2 瓊玉膏的現(xiàn)代研究

瓊玉膏本為虛勞干咳所設(shè)，是一首從本論治的緩治之方，在肺腎陰虛方面有良好的功效。周世榮[3]以瓊玉膏加減治療肺腎陰虛肺癆有一定的效果。逄金岐等[4]用二冬瓊玉湯做了多項臨床研究，均證實對肺結(jié)核有效。黃吉賡認為瓊玉膏與哮證之本虛標實、陰虛痰飲表現(xiàn)者，方證相宜[5]。曾以瓊玉膏合化痰片治療1例哮喘癥患兒，取得顯著療效。瓊玉膏在治療肺結(jié)核、肺纖維化、矽肺等屬于肺腎陰虛、脾氣不足者，都有不錯的療效[6]。

在肺癌的防治中,瓊玉膏有著十分明顯的減毒增效作用。陳孝銀等[7-12]對此做了多項動物實驗和細胞實驗，表明瓊玉膏能加強化療抑制癌細胞分裂，誘發(fā)癌細胞凋亡；能明顯減輕化療所致骨髓抑制，解除化療所致的免疫抑制作用。除了對肺癌有效外，其對肝癌也有相似的作用[13]。

另外，在脾胃的調(diào)理方面，瓊玉膏因其滋陰潤燥的作用對胃陰虧虛、陽明津虧液涸有良好的療效。陳孝銀等[14]觀察瓊玉膏對萎縮性胃炎大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)瓊玉膏對胃黏膜有良好的保護作用。溫素萍[15]的藥理實驗也發(fā)現(xiàn)，瓊玉膏對燥熱或陰虛燥結(jié)便秘者有一定的潤腸通便的作用。

3 瓊玉膏對神經(jīng)系統(tǒng)的抗衰老作用

自1956年，Harman D[16]首先提出衰老的自由基學(xué)說以后，已有許多實驗證實自由基是衰老的重要原因，從而成為被普遍接受的衰老學(xué)說之一。另外，衰老可引起動物大腦NE，DA及5-TH含量都呈顯著性下降，且NE，DA，5-TH不成比例下降，造成神經(jīng)遞質(zhì)間的比例失調(diào)，從而導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的失衡，惡性循環(huán)。薛雨芳等[17-18]對瓊玉膏延緩衰老作用的實驗研究表明:瓊玉膏可提高實驗小鼠下丘腦SOD和GSH-Px活性，降低LPO含量，有效地防止自由基攻擊，從而延緩衰老，改善衰老的病理改變，從而達到保護大腦功能的目的；瓊玉膏可以提高小鼠大腦NE，DA，5-TH含量,降低MAO-B活性，可以延緩衰老造成的大腦神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。這可能也是瓊玉膏能夠保護衰老動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要機制之一。

廣東省自然科學(xué)基金項目(編號:1015104070100-0058)研究也證實[19]，瓊玉口服液能明顯提高腦組織SOD活性和降低血清MDA含量，提高機體防御自由基的損害能力，增強臟器指數(shù)，具有抗脂質(zhì)過氧化物的作用。

下丘腦是神經(jīng)—內(nèi)分泌兩大機能系統(tǒng)的結(jié)合部，也是垂體GH分泌活動的調(diào)控中樞，在維持機體生命活動和內(nèi)環(huán)境恒定中起重要作用。目前，對下丘腦衰老進程的研究已成為老年學(xué)領(lǐng)域中的熱點之一。我們在研項目《瓊玉膏延緩衰老的靶蛋白及代謝組學(xué)研究》(國家自然科學(xué)基金，項目批準號：81173318),將應(yīng)用現(xiàn)代蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)等技術(shù)闡明瓊玉膏延緩衰老的關(guān)鍵機制[20]。

4 瓊玉膏防治阿爾茨海默病的作用和前景

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是發(fā)生于老年期和老年前期的一種慢性進行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病。該病起病隱匿，病程遷延，患者大腦出現(xiàn)廣泛性的萎縮，腦溝回增寬，腦室擴大。主要臨床癥狀為記憶力下降，認知功能障礙，最終患者癡呆并喪失生活自理能力。

老年人在增齡的過程中，人體的防御體系功能減弱，腦內(nèi)自由基的清除能力降低。因此，在腦老化過程中，神經(jīng)元細胞膜上不飽和脂肪酸被氧化而產(chǎn)生大量自由基，包括超氧化物陰離子自由基、過氧化氫、脂質(zhì)過氧化物和自由碳基等含量增加。這些自由基能損傷細胞膜、細胞器，誘導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡，導(dǎo)致功能嚴重破壞,從而促使AD的形成。氧自由基能促進Aβ的毒性和聚集，使其在腦內(nèi)過度活躍，導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變而發(fā)生AD。而Aβ也使自由基生成增多。有人用轉(zhuǎn)基因動物對自由基與Aβ的因果關(guān)系進行一系列的活體內(nèi)研究，發(fā)現(xiàn)Aβ的沉積能誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生，自由基增多又極大地促進了Aβ的沉積,造成一種神經(jīng)細胞受損和功能紊亂的惡性循環(huán)[21]。

過往的實驗已經(jīng)證實,瓊玉膏能提高實驗小鼠下丘腦SOD和GSH-Px活性，降低LPO含量，有效地防止自由基攻擊[17-18]。據(jù)此可推斷，在AD的防治中，瓊玉膏可有效地清除腦內(nèi)的自由基，阻斷了該條通路對細胞凋亡的激活，抑制了細胞的凋亡，保護了細胞膜、細胞器，緩解了對神經(jīng)細胞的破壞，從而達到延緩和防治AD的目的。近年來國內(nèi)外的眾多研究表明，細胞凋亡不僅是引起AD的唯一機制，細胞凋亡的上游機制——線粒體自噬，也在其中起到了重要的作用。一方面，在應(yīng)對多種應(yīng)激環(huán)境時，自噬能通過降解錯誤折疊的蛋白質(zhì)和損傷的細胞器，如線粒體，防止細胞觸發(fā)凋亡途徑，發(fā)揮重要的細胞保護作用。另一方面，在長期或劇烈的環(huán)境刺激下，持久的自噬則會直接導(dǎo)致細胞的死亡[22]。盡管AD患者腦中出現(xiàn)的異常蛋白聚集曾經(jīng)讓人們聯(lián)想到自噬這條涉及蛋白循環(huán)和交通運輸?shù)拇x途徑可能會和AD的發(fā)病有一定的關(guān)系，但因為實驗技術(shù)上的種種原因始終未受到重視。直到人們用免疫電鏡的方法直視看到AD患者腦神經(jīng)元中出現(xiàn)自噬體和晚期的自噬泡，并且發(fā)現(xiàn)這些不同成熟階段的自噬泡在神經(jīng)營養(yǎng)不良性神經(jīng)突起內(nèi)大量堆積，才使得自噬成為AD病理機制研究中的熱點問題。

我們認為，瓊玉膏不僅可以抑制線粒體通路介導(dǎo)的細胞凋亡，還可以干預(yù)細胞凋亡的上游機制——線粒體自噬機制。瓊玉膏可激活自噬，從而清除受損線粒體，最終促進受損神經(jīng)元的修復(fù)，起到神經(jīng)元細胞自我保護作用。

5 結(jié)語

瓊玉膏見于方書已有八百年以上的歷史，是我國傳統(tǒng)的扶正固本良藥。無論是古醫(yī)書的記載，還是現(xiàn)代科學(xué)研究，均證實瓊玉膏有著顯著的抗衰老作用。與衰老最相關(guān)的疾病中，阿爾茨海默病無疑是目前中西醫(yī)學(xué)中最為棘手的問題之一。由于阿爾茨海默病的作用機制極其復(fù)雜，但求用一種藥物單體就能緩解其發(fā)生、發(fā)展過程的想法是不科學(xué)的，復(fù)方治療是我們的必由之路。而中藥復(fù)方因其配伍得當(dāng)而作用顯著的例子比比皆是，瓊玉膏就是其中的一個。過往的研究初步在衰老模型小鼠上探明了瓊玉膏能有效地清除腦組織的自由基，從而達到阻斷神經(jīng)細胞凋亡的目的。我們認為，瓊玉膏對防治因衰老引起的神經(jīng)退行性病變AD也是切實有效的，故應(yīng)將抗衰老名方瓊玉膏擴展到阿爾茨海默病的研究領(lǐng)域中來，從多個角度對瓊玉膏進行更深入的探析。

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