中藥與糖尿病合并抑郁癥及BDNF信號通路的關系

李 娜，劉 群，李曉娟，白曉暉，金鐘曄，景玉霞,2,趙宏波,3，陳家旭*

(1.北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，北京 100029；2.新疆醫(yī)科大學中醫(yī)學院，烏魯木齊 830054；3.北京市石景山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，北京 100043)

糖尿病并發(fā)抑郁癥是在糖尿病基礎上出現抑郁癥狀，糖、蛋白質及脂肪代謝紊亂，持續(xù)高血糖并伴情緒障礙，以心境低落為主，嚴重者有自殺傾向。糖尿病并發(fā)抑郁癥會加重患者的病情，增加治療費用，降低治療的依從性，是導致患者生活質量下降的重要因素[1]。

1 流行病學調查以及危險因素

隨著生物—社會—心理醫(yī)學模式的轉變，心理社會因素對軀體疾病的作用正日益引起臨床多學科的關注。而糖尿病被認為是一種身心疾病[2]。世界衛(wèi)生組織1993年以來開展全球疾病負擔研究發(fā)現，糖尿病患者的抑郁癥患病率為21.8%～60.8%[3]。并有國外資料報道，糖尿病患者抑郁癥患病率約是普通人群的3倍[4]。在糖尿病人群中，抑郁癥的發(fā)生與女性20～40歲，無配偶支持或婚姻不完整，病程較長，從事體力勞動，經濟狀況不好，并發(fā)癥數目較多，體質量指數>25 kg/m2，糖化血紅蛋白>8%，慢性并發(fā)癥增加密切相關，其中中重度抑郁占1/3[5]。

2 中藥治療糖尿病合并抑郁癥

糖尿病與抑郁的關系，早在《內經》就有“肝脆則善病消癉易傷”的記載?！鹅`樞·五變》篇云：“五臟皆柔弱者，善病消癉?！∑つw而目堅固以深者，長沖直揚，其心剛，剛則多怒，怒則氣上逆。胸中蓄積，血氣逆留，皮充肌，血脈不行，轉而為熱，熱則消肌膚，故為消癉?！薄鹅`樞·五變》曰：“怒則氣上逆，胸中蓄積，血氣逆流，髖皮充肌，血脈不行，轉而為熱。熱則消肌膚，故為消癉?！薄杜R證指南醫(yī)案·三消》載：“心境愁郁，內火自燃，乃消證大病?！标愋迗@同樣認為，消渴病的原由當責肝木，“一身中惟肝火最橫，燔灼無忌，耗傷津液，而為消渴也”?！秳⒑娱g·三消論》謂：“消渴者耗亂精神，過違其度，而燥熱郁盛之所成也。此乃五志過極，皆從火化，熱盛傷陰致令消渴?！编崥J安亦持同一觀點：“消渴生于厥陰風木之氣，蓋以厥陰下水而上火，風火相煽，故生消渴諸癥?！痹诓C方面，早在《景岳全書·郁病》中就指出：“凡五氣之郁，因病而郁；情志之郁，因郁而病。”消渴日久發(fā)為郁病屬于“因病而郁”，郁病日久轉為消渴屬于“因郁而病”。肝脈上行貫肺，肝郁易從火化，上灼肺津故渴不止；胃氣以降為和，賴肝之疏泄，肝郁木氣不達而致胃氣不降，脾失健運，升降失常，氣機不利，郁而化火，胃陰被灼，食入即化，消谷善饑；肝腎同源，肝火下竭腎水，累及腎氣，攝納不固，精微外泄，小便量多而甘。可見，七情失調、肝氣郁結是消渴病發(fā)生與發(fā)展的重要病機之一[6]。

中藥治療糖尿病合并抑郁癥的的顯著療效不勝枚舉。如吳俊寬等[7]從六經病證及其相關性分析表明，消渴郁證的患者最多出現在三陰病，尤以厥陰病、太陰病為主。因為消渴郁證與肝氣郁結關系密切，所以疏肝理氣應是其治療的主要方法，故治療上要疏肝利膽，和解少陽，使肝膽條達，氣機和暢。路杰云[8]認為，消渴郁證的患者，其基本病機是氣滯血瘀、氣機不暢，分為5型：肝郁脾虛型、氣郁化火型、陰虛火旺型、氣血兩虛型和陰陽兩虛型。其中肝郁脾虛型治以養(yǎng)血柔肝健脾,聯合逍遙散加減。賈素慶等[9]報道用解郁寧神合劑(柴胡、芍藥、茯苓、丹參、石菖蒲、香附、龍骨、炙鱉甲)治療2型糖尿病伴抑郁癥患者，總有效率為80%，且療效與百憂解相當。李春桂等[10-11]予糖尿病合并抑郁癥患者服用疏肝理脾湯(柴胡、白芍、生黃芪、山藥、茯苓、石菖蒲、香附、當歸、遠志、甘草、大棗)治療，發(fā)現憂愁善感、神疲倦怠、失眠健忘、口干咽燥、胸悶心悸、腰膝酸軟等中醫(yī)癥狀的改善優(yōu)于百憂解。李紅等[12]觀察了舒肝解郁膠囊(貫葉金絲桃、刺五加)對老年2型糖尿病患者伴發(fā)抑郁患者的療效，發(fā)現有效率為88.6%,不良反應減少。劉炳昌等[13]用健脾解郁法治療糖尿病合并抑郁癥(柴胡、香附、陳皮、川芎、芍藥、黨參、白術、茯苓、山藥、木香、葛根、合歡皮)，總有效率90.1%。

中醫(yī)藥治療糖尿病合并抑郁癥的療效有目共睹，但是具體作用機制卻眾說紛紜。有文獻[14]表明與下丘腦—垂體—腎上腺軸，腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)[15]及皮質醇等有關[16]。由于涉及面廣泛，且有研究表明BDNF與糖尿病有關，也與抑郁癥有關，所以本文主要以BDNF作為切入點，研究其與糖尿病合并抑郁癥的關系。

3 BDNF概述

BDNF是1982年由德國神經生物學家從豬腦提取液中分離出來，是神經營養(yǎng)因子家族中最具代表性的成員之一。其表達基因定位于人類大腦的11號染色體1區(qū)3帶[17]，其mRNA的最高水平的表達在海馬和大腦皮質。BDNF主要通過與其特異性受體TrkB結合發(fā)揮生理作用[18]。第一，增加突觸可塑性，進而影響長時程增強(long-term potentiation,LTP)，LTP是學習過程和記憶形成(第二級記憶)過程的基礎。第二，促進神經發(fā)生尤其是海馬的神經發(fā)生，提高海馬神經元的存活[19]。第三，促進細胞生存的作用。主要體現在對各種神經元，尤其是5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)能神經元的發(fā)育分化與生長再生具有維持和促進作用。BDNF通過與TrkB結合，激活胞內區(qū)域內在的酪氨酸激酶活性，引起TrkB自身磷酸化，進而激活3條信號通路，包括鈣調蛋白激酶(CaMK)途徑、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途徑信號通路,最后激活CREB。其中與神經保護作用相關的細胞內信號傳導通路主要有2條：胞外信號調節(jié)激酶1/2(ERK1/2)信號通路和磷酸肌醇-3激酶(PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)信號通路[20]。繼而作用于促凋亡蛋白及多種轉錄因子如CREB，從而激活轉錄發(fā)生，發(fā)揮抑制凋亡及促細胞存活的作用。而CREB作為以上通路的交匯點,與抑郁癥的發(fā)生關系密切。某些抗抑郁藥可以引起腦內5-羥色胺和去甲腎上腺素濃度增加，5-HT和NE與G蛋白偶聯受體結合，激活cAMP通路。抗抑郁藥引起的神經遞質、神經營養(yǎng)因子和生長因子等改變可作用于MAPK通路。

4 BDNF與糖尿病合并抑郁癥的關系

有研究[21]表明,移除BDNF基因并編碼重組的突變型小鼠體質量以80%～150%呈線性劇增，并伴有血糖、血胰島素、血瘦素及膽固醇的上升，出現胰島素抵抗的顯型。而BDNF介導下的飲食控制可以逆轉肥胖、食欲過盛及胰島素抵抗[22]。外源性BDNF可以導致正常大鼠及糖尿病大鼠的食欲抑制和體質量減輕，同時升高血清及胰島中的胰島素水平[23]。BDNF還可作用于中樞下調血糖濃度[24]。相關研究[25]也證實，BDNF和其受體TrkB在下丘腦司飽滿感及運動的神經核中均有表達。而BDNF與抑郁癥的關系方面，抑郁時海馬區(qū)BDNF表達的mRNA減少，造成前額皮質層、海馬神經細胞凋亡增加，導致形態(tài)學發(fā)生改變。采用慢性或急性束縛應激的方法，結果發(fā)現BDNF mRNA在海馬的表達水平明顯下降[26]。尸檢研究報道，對抑郁癥患者自殺死后的腦組織標本進行分析，發(fā)現BDNF和TrkB在海馬的表達減少。而在死前進行過抗抑郁治療患者的海馬中，BDNF和TrkB的表達升高[27]。進一步的研究[28]發(fā)現，抑郁癥患者活體的血清BDNF水平顯著下降，經過抗抑郁藥物治療后則能恢復。給予外源性BDNF，可以產生抗抑郁效果，并且減少藥物不良反應和縮短起效時間。研究[29]表明，BDNF表達的減少是抑郁癥發(fā)生的一個潛在發(fā)病機制,而這些障礙多與糖尿病有關。BDNF-Va166Met基因多態(tài)性是2型糖尿病并發(fā)抑郁癥的遺傳易感因素,攜帶Met/Met純合子的患者較攜帶Val/Val純合子及Val/Met雜合子的患者更易患抑郁癥。血清BDNF水平受BDNF-Va166Met基因多態(tài)性影響,且與糖尿病并發(fā)抑郁癥有關[30]。而外源性BDNF不僅可改善小鼠模型的飲食及胰島素抵抗，且增加小鼠活動的興奮性，并對其焦慮行為起到一定的調節(jié)作用[31]。

5 結語

綜上，BDNF不僅與糖尿病機制相關，且是情緒調節(jié)方面的一個因子，BDNF-Va166Met基因多態(tài)性是糖尿病并發(fā)抑郁癥的遺傳因素。BDNF可透過血腦屏障而到達中樞，與其特異性受體結合，通過ERK1/2信號通路和/或PI3K信號通路作用于神經細胞,引起血糖的變化。BDNF作為突觸間單胺調節(jié)的下游靶點,參與中樞神經系統中多巴胺、5-羥色胺、膽堿能神經元的再生，可以產生抗抑郁的效果。所以，給予外源性的BDNF治療，可以改善患者的體質量、糖尿病癥狀及抑郁行為。其中BDNF的降糖作用從中樞上來說可能是BDNF信號通路的調節(jié)作用。而從中樞與外周來說，可能是通過加強胰島素的作用，提高其靶組織對胰島素的敏感性，使機體反射性減少胰島素分泌，從而降低血中胰島素，并且糾正胰島素抵抗[32]。但目前對BDNF的認識多局限在單純的糖尿病或者抑郁癥上，而糖尿病并發(fā)抑郁癥患者是否受BDNF含量及其基因類型影響是值得深入研究的內容。

我們結合目前相關的研究進展及團隊前期工作基礎認為，中藥、BDNF信號通路與糖尿病合并抑郁癥三者之間存在相互關系。但是，要進一步印證，還需要合理的動物及分子生物實驗。比如：采用經典抗抑郁藥物鹽酸氟西汀作為對照藥物，評價中藥的抗抑郁及降血糖的作用療效；采用BDNF通路阻滯劑PD98059對照，給予模型以信號阻斷,選取BDNF通路上相關指標以及行為學來揭示中藥治療可能的作用機制。進一步研究中藥、BDNF信號通路與糖尿病合并抑郁癥三者之間存在的相互關系，可以為中藥治療糖尿病合并抑郁癥的作用機制提供科學依據。

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