影像引導經(jīng)皮消融治療腎細胞癌的臨床應用進展

程志剛，梁 萍

解放軍總醫(yī)院 介入超聲科，北京 100853

影像引導經(jīng)皮消融治療腎細胞癌的臨床應用進展

程志剛，梁 萍

解放軍總醫(yī)院 介入超聲科，北京 100853

腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是腎最常見的原發(fā)腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。為了達到有效治療RCC且同時更多地保留腎功能的目的，包括部分腎切除術及消融治療在內的保腎手術(nephron-sparing surgery，NSS)近年來在臨床的應用日趨增多，特別是對腫瘤最大徑＜4 cm或因各種原因不能手術的RCC患者。經(jīng)過10余年的探索，影像引導經(jīng)皮消融已經(jīng)成為部分RCC患者的有效治療方法，具有安全、微創(chuàng)、對腎功能影響輕微等優(yōu)點。本文將對臨床較常用的冷凍、射頻和微波3種消融治療技術在RCC治療方面的臨床應用進展進行綜述。

腎細胞癌；消融治療；影像引導

腎細胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是腎最常見的原發(fā)惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。隨著影像技術的發(fā)展，每年新增病例中T1a期RCC患者占接近75%，微創(chuàng)的保腎手術(nephron-sparing Surgery，NSS)已經(jīng)成為此類患者標準的治療方案[1-2]。影像引導經(jīng)皮消融治療具有定位準確、能夠保留更多的正常腎單位、對腎功能影響輕微、住院時間短、術后患者恢復快以及并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點，已經(jīng)成為不能或不愿手術的RCC患者可選的有效治療方法之一[3-10]。特別是腫瘤最大徑＜4 cm的局限于腎內的T1a期RCC患者是經(jīng)皮消融治療的最佳適應證[2]。本文對經(jīng)皮消融治療中應用比較成熟的冷凍、射頻和微波技術的臨床應用進展進行綜述。

1 消融治療

1.1 冷凍消融 冷凍消融通過直接和間接的損傷對治療靶區(qū)組織細胞產(chǎn)生不可逆凝固性壞死。直接損傷是在治療過程中，靶區(qū)組織結冰和解凍的過程造成細胞膜和細胞器的機械性破壞，導致細胞損傷。而間接損傷發(fā)生于治療后的數(shù)小時或數(shù)天內，主要表現(xiàn)為內皮細胞受損后血管床內廣泛血栓形成引起的組織缺血性改變，導致靶區(qū)組織凝固性壞死。研究表明，造成細胞完全壞死的溫度為-50 ～ -40℃的低溫[11]。

1.2 射頻消融 射頻是指一定頻率的電磁波，頻率通常在150 kHz ～ 1 MHz。臨床治療腎癌多使用480 kHz的射頻發(fā)射器，功率50 ～ 150 w，作用時間8 ～ 12 min。治療過程中將單極或多極射頻電極放置于腫瘤組織中，在射頻電流的作用下，引起電極前端周圍組織中極性分子振動、摩擦產(chǎn)生熱量，形成一個球形或類球形的熱損傷區(qū)，損傷的程度與溫度和熱作用的時間有關，一般溫度在50 ～ 60℃時可以造成組織細胞完全壞死。另外，消融區(qū)微血管內血栓形成直接導致相應組織血液灌注銳減或終止，造成相應組織細胞缺血壞死，共同起到滅活腫瘤組織的作用[12]。

1.3 微波消融 微波消融治療造成組織細胞壞死的基本原理與射頻消融類似，也是利用熱效應造成天線前端周圍組織形成球形或類球形不可逆凝固性壞死區(qū)，起到局部滅活腫瘤的目的，通常采用頻率為915 MHz或2 450 MHz的微波[13]。雖然微波消融治療RCC臨床應用的報道少于射頻消融，但微波消融在臨床治療中具有自身的一些優(yōu)勢： 1)溫升速度較快，治療時間短，可在較短的時間內使組織溫度達到壞死溫度，有利于不能長時間耐受靜脈麻醉患者的治療； 2)受組織血流灌注導致的熱沉效應影響較小，可能更有利于造成血流灌注豐富的腎腫瘤凝固壞死； 3)兩根或多根天線可以同時輻射，形成更大的消融范圍，可以減少治療的時間和次數(shù)，有助于較大腫瘤的治療[4,13-15]。

2 影像引導技術

經(jīng)皮消融治療需要在影像引導下進行，常用的影像技術包括超聲(ultrasound，US)、計算機斷層攝影(computed tomography，CT)和磁共振影像(magnetic resonance，MR)[3]。目前還沒有文獻對這3種技術的引導效果進行評估，而選擇哪種影像技術作為引導治療的方法由操作的醫(yī)師來決定。3種引導技術在RCC消融治療中有各自的優(yōu)勢，但也存在一些不足，使用時應根據(jù)醫(yī)師的經(jīng)驗和患者及病灶情況綜合考慮。

US引導的優(yōu)點在于操作方便，可以實時動態(tài)監(jiān)測從進針開始的全部治療過程，并且對醫(yī)師和患者來說都沒有X線輻射；而不足之處主要在于US對操作者的經(jīng)驗有較高的依賴性，容易受到患者肥胖和腸道氣體的干擾。CT引導對操作者經(jīng)驗的依賴性較小，治療過程中CT圖像可以清楚顯示治療病灶及周邊的重要結構，增強掃描可以提示是否存在殘留的病灶，因此是臨床上比較常用的影像引導技術之一，但無法做到實時引導和監(jiān)測，術中常常需要對患者行多次X線掃描。MR影像具有較高的軟組織分辨力，多種成像序列均可用于評估消融過程，包括術中對治療區(qū)的溫度檢測、術后T2加權像可以評估病灶消融完全和殘留病灶的情況而不需要再次注入造影劑等[16]。但MR價格相對昂貴，對手術器械的磁兼容性有特殊要求而有待進一步研發(fā)。

3 適應證及禁忌證

消融治療屬于保腎手術的一種，在臨床主要應用于因各種原因不能或不愿手術的RCC患者。治療的目的主要是在滅活腫瘤的同時最大限度保留正常腎組織和盡可能減少并發(fā)癥。主要適應證： 1)腎功能指標接近正常上限，包括一側腎部分或全切術后、腎功不全、孤立腎、移植腎等；2)具有手術高風險的合并癥，如高齡，伴有其他部位惡性腫瘤病史、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺氣腫等疾?。?)多發(fā)腎腫瘤； 4)具有再次出現(xiàn)腎腫瘤的高風險因素，如林道病或家族性腎癌等； 5)保留腎功能的姑息性治療，如復發(fā)或轉移癌、繼發(fā)于大腫瘤的難治性和(或)輸血依賴性血尿； 6)不愿手術，自愿選擇消融治療。禁忌證：消融治療屬于微創(chuàng)治療，禁忌證相對較少，但凝血機制障礙、嚴重出血傾向、嚴重心肺疾病、嚴重感染及部分腎血管畸形(如動脈瘤)仍視為禁忌證[3-5,17-21]。

4 臨床應用進展

4.1 經(jīng)皮冷凍消融治療RCC 2013年，Kim等[22]報道了一項經(jīng)皮冷凍消融治療124例患者129枚RCC病灶的回顧性單中心隊列研究結果。患者平均年齡72.6±10.2歲，腫瘤最大徑(2.7±1.1) cm，腎腫瘤評分6.5±1.7[23]。平均隨訪時間30.2±18.8個月，治療成功率達到90%(112/124)。多因素分析結果表明，腫瘤最大徑＞3 cm是與治療失敗有關的顯著因素。與術后腎功能下降有關的影響因素包括：患者年齡＞70歲、腫瘤靠近腎門以及術后1 d腎小球濾過率＜60 ml/ (min·1.73 m2)。結論認為對有多種合并癥的RCC患者來說，經(jīng)皮冷凍消融是一種安全的治療方法，患者的一般狀態(tài)和腫瘤本身的特點可能會影響術后腫瘤復發(fā)和腎功能下降。

2013年，Schmit等[24]報道了經(jīng)皮冷凍消融治療367例患者421枚RCC病灶的研究結果。根據(jù)患者的體質量指數(shù)(body mass index，BMI)將患者分為3組，分別為正常組(BMI＜30.0 kg/m2)、肥胖組(BMI 30.0 ～ 39.9 kg/m2)和重度肥胖組(BMI≥40.0 kg/m2)，對每組的嚴重并發(fā)癥和腫瘤治療療效進行了回顧性分析。對正常組患者進行了189次(48.6%)消融治療，嚴重并發(fā)癥發(fā)生率5.8%(11/189)；對肥胖組患者進行了161次(41.4%)消融治療，嚴重并發(fā)癥發(fā)生率9.3%(15/161)；對重度肥胖組進行了39次(10.0%)消融治療，嚴重并發(fā)癥發(fā)生率7.7%(3/39)。13例患者治療失敗，包括5例技術失敗和8例局部腫瘤復發(fā)，其中正常組6例(3.2%)、肥胖組5例(2.9%)、重度肥胖組2例(4.8%)，發(fā)生的中位時間為18(8 ～ 36)個月。結論認為經(jīng)皮冷凍消融治療肥胖組和重度肥胖組與治療正常組RCC患者比較，在嚴重并發(fā)癥發(fā)生率和近期療效方面差異無統(tǒng)計學意義。

2013年，Buy等[25]報道了經(jīng)皮冷凍消融治療RCC的一項前瞻性非隨機對照研究，共治療了不能手術的95例患者120枚RCC病灶，平均腫瘤最大徑2.6(1.0 ～ 6.8) cm，其中20枚腫瘤＞4.0 cm。56枚位于腎前方的病灶中55枚在治療時采用了氣體或液體隔離法等熱保護技術避免臨近臟器的損傷。術后主要評價了腫瘤特點、并發(fā)癥、住院期間的情況、對腎功能的影響，并通過MRI隨訪評價治療成功率。平均隨訪時間為28(6 ～ 63)個月。技術成功率94%，兩枚病灶由于殘余腫瘤復發(fā)而進行了第二次治療。術后1年患者的總生存率96.7%，無瘤生存率96.4%。術后包括單腎腫瘤在內的全部患者腎功能均無明顯影響。根據(jù)Clavien-Dindo并發(fā)癥分級，術后出現(xiàn)Ⅱ級并發(fā)癥5例，Ⅲ-Ⅳ級并發(fā)癥4例。結論認為中期隨訪結果表明經(jīng)皮冷凍消融治療對不能手術的RCC患者來說是一種安全有效的可選方法。但對于T1b分期的中心型腫瘤，術后消融不徹底的風險較高。

4.2 經(jīng)皮射頻消融治療RCC RCC的射頻消融治療在臨床開展比較早，發(fā)表臨床治療文獻也比較多，近年來有關術后長期隨訪及與手術等方法對比的文獻也陸續(xù)展示出射頻消融治療在臨床應用的優(yōu)勢。

2011年，Zagoria等[26]報道了經(jīng)皮射頻消融治療RCC的長期隨訪結果，回顧性分析了2005年之前的41例患者48枚RCC病灶行射頻消融治療的遠期療效。病灶的中位最大徑為2.6(0.7 ～ 8.2) cm。術后5枚病灶局部復發(fā)，中位最大徑為5.2 cm，而無局部復發(fā)的病灶中位最大徑為2.2 cm (P=0.0014)。最大徑＜4 cm的病灶均未出現(xiàn)局部復發(fā)。17例患者(共計18枚RCC病灶)在隨訪中死亡，中位時間為34(10 ～ 47)個月。另外24例患者存活，共計30枚RCC病灶治療后的中位隨訪時間為61(54 ～ 68)個月，均未發(fā)現(xiàn)RCC轉移，1例于術后68個月時發(fā)現(xiàn)局部復發(fā)。本組患者中無局部復發(fā)的長期生存率為88%。結論認為射頻消融治療對于最大徑＜4 cm的RCC患者可以取得長期的腫瘤控制，可以作為不能手術患者的有效治療選擇。

2012年，Sung等[27]報道了經(jīng)皮射頻消融和開腹部分腎切除術治療RCC的臨床對比研究。分為射頻組和手術組，其中射頻組40例患者，手術組110例患者，均為大小和部位一致的單發(fā)病灶。腫瘤的最大橫徑確定病灶大小，射頻組為24.4±13.1(9 ～ 76) mm，手術組為22.3±10.2(6 ～ 60) mm，兩者間差異無統(tǒng)計學意義。術前術后評估了腎小球濾過率下降的情況，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，射頻組為2.3±8.6 ml/ (min·1.73 m2)，手術組為7.4±10.9 ml/(min·1.73 m2)。兩組總的術后3年無復發(fā)生存率差異無統(tǒng)計學意義，分別為94.7% (射頻組)和98.9%(手術組)。結論認為對于治療大小和位置一致的RCC來說，經(jīng)皮射頻消融具有與開腹部分腎切除術接近的較好中期療效，且對腎功能的保護要優(yōu)于開腹部分腎切除術。

2013年，Wah等[28]報道了影像引導經(jīng)皮射頻消融治療RCC的前瞻性臨床研究結果，詳細記錄了嚴重和輕微并發(fā)癥、術前術后腎小球濾過率、并發(fā)癥處理結果以及療效。多因素分析確定與術后出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥和腎小球濾過率變化有關的因素。共治療了165例患者200枚RCC病灶，患者平均年齡67.7(21 ～ 88.6)歲，腫瘤最大徑平均為2.9(1 ～ 5.6) cm，平均隨訪時間46.1個月。術后總技術成功率為98.5%。統(tǒng)計分析顯示與一次治療完全消融有關的獨立預測因素為最大徑＜3 cm和外生型腫瘤。與輸尿管損傷有關的獨立預測因素為中心型腫瘤和位于下極的腫瘤。4例患者術后出現(xiàn)腎功能惡化(如腎小球濾過率降低超過25%等)。消融后腎功能的變化與腫瘤或孤立腎無關。本組患者術后5年總生存率、腫瘤特異性生存率、局部無復發(fā)生存率和無遠處轉移生存率分別為75.8%、97.9%、93.5%和87.7%。結論認為影像引導經(jīng)皮射頻消融治療對小腎癌來說是一種安全有效的保腎治療方法，局部復發(fā)率低，患者術后5年的腫瘤特異性生存率和無遠處轉移生存率高。

4.3 經(jīng)皮微波消融治療RCC 相比于冷凍和射頻消融而言，微波消融治療腎腫瘤的臨床報道相對較少。2008年，Liang等[15]報道了超聲引導經(jīng)皮微波消融治療12例腎單發(fā)腫瘤的臨床治療結果，均經(jīng)穿刺活檢病理證實為RCC，其中外生型10枚，2枚病灶位于實質內，腫瘤最大徑平均2.5(1.3 ～ 3.8) cm。微波頻率為2 450 MHz，功率50 W，采用針形內冷卻微波天線經(jīng)皮直接穿刺瘤灶后進行治療。術后1 d復查超聲造影顯示所有病灶均呈無增強，提示消融成功，無殘癌，術后無嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)。術后中位隨訪時間11(4 ～ 20)個月，除1例患者死于消化性潰瘍急性出血外，其余患者均經(jīng)增強影像學證實治療區(qū)無強化，提示完全壞死，無腫瘤復發(fā)。結論認為超聲引導經(jīng)皮微波消融治療對部分較小RCC患者來說是一種安全、有效的治療方法。

2010年，Carrafiello等[29]報道了超聲造影引導下單天線微波經(jīng)皮消融治療12例RCC患者的初步臨床研究，腫瘤最大徑2.0(1.7 ～ 2.9) cm，術后隨訪時間6(3 ～ 14)個月。術后全部患者均獲得技術成功，無嚴重并發(fā)癥和不良反應出現(xiàn)，增強CT評價無局部復發(fā)。結論認為微波消融治療對部分的不能手術的小RCC患者來說可以作為一種可供選擇的消融技術。

2012年，Yu等[4]報道了超聲引導經(jīng)皮微波消融治療了46例患者49枚RCC病灶的中期隨訪結果。腫瘤最大徑(3.0±1.5)(0.6 ～ 7.7) cm。中位隨訪時間20.1個月，技術有效率98.0%(48/49)。全部患者均無遠處轉移。術后第1、2、3年局部腫瘤進展率分別為4.6%、7.7%、7.7%。腫瘤相關生存率100%(46/46)，第1、2、3年累計生存率和無瘤生存率分別為100%、100%、97.8%和95.4%、92.3%、92.3%。術后無嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)。多因素分析結果顯示腫瘤數(shù)量(P=0.046)、腫瘤生長模式(P=0.003)和消融治療時間(P=0.04)為獨立的不利預后因素。結論認為超聲引導經(jīng)皮微波消融治療是RCC患者的一種安全有效的治療方法。

4.4 術后不良反應及并發(fā)癥 消融治療后不良反應發(fā)生率較高，但不會造成嚴重的后果，一般都可以在短期內自行恢復，僅有少數(shù)需要藥物等對癥處理[30]。常見的不良反應包括局部軟組織腫脹、治療區(qū)疼痛、消融后綜合征、腎功能輕度異常等。局部軟組織腫脹常見于熱消融治療后，冰袋置于穿刺部位皮膚處冷敷可明顯減輕癥狀。治療區(qū)輕微疼痛不需處理，如疼痛明顯，在排除急腹癥等可能的原因后可以給予止痛藥物治療。消融后綜合征是消融治療后短期內出現(xiàn)并呈自限趨勢的與患者全身狀況及消融體積有關的一些癥狀，如低熱、腹部不適、惡心、嘔吐以及肌肉酸痛等，通常不需要處理。腎功能輕度異常與治療損傷瘤周部分腎組織有關，可酌情應用保腎藥物治療。

術后并發(fā)癥根據(jù)程度不同可分為嚴重并發(fā)癥和輕微并發(fā)癥。輕微并發(fā)癥一般僅需對癥處理、甚至不處理也可自行恢復。經(jīng)皮消融治療RCC后出現(xiàn)的嚴重并發(fā)癥有： 1)血尿或血紅蛋白尿； 2)腎周血腫； 3)鄰近重要臟器損傷； 4)針道種植轉移等。其中最需重點關注的是輸尿管和腸道損傷。有學者建議用逆行腎盂灌注解決可能損傷輸尿管的問題。Cantwell等[31]報道了在射頻消融治療距輸尿管＜1.5 cm的腎腫瘤時，使用5%葡萄糖水間斷行逆行腎盂灌注保護輸尿管的臨床研究，成功完成消融治療19例，術后無輸尿管狹窄或腎盂積水出現(xiàn)。最有可能受到損傷的是結腸。結腸損傷穿孔可能造成腹腔和(或)腹膜后的嚴重感染，甚至形成結腸腎盂瘺。消融治療前需要必要的腸道準備甚至清潔灌腸、采用恰當?shù)幕颊唧w位；術中在腫瘤與周圍腸道間行解剖部位人工注水或氣體等其他輔助技術保護腸道；術后密切觀察病情變化，如有嚴重感染癥狀需要考慮腸道損傷的可能性。

4.5 RCC消融治療術后隨訪 與手術切除不同，RCC經(jīng)皮消融后的壞死灶仍然在局部，并沒有移除至體外，因此對于術后殘留或復發(fā)腫瘤的判斷需要依賴于影像學隨訪來發(fā)現(xiàn)，必要時需通過穿刺活檢等方法經(jīng)組織病理學證實。消融后遠期的影像學隨訪結果作為評價療效的一個關鍵因素已經(jīng)得到了多數(shù)學者的認可[3]。由于目前尚未有循證級別較高的前瞻性研究證實一種統(tǒng)一的影像學隨訪時間表，但多數(shù)學者的推薦大同小異，尤其認為應重視消融術后第1年的隨訪。Matin等[32]對7個中心616例RCC消融術后患者隨訪分析后發(fā)現(xiàn)，63例復發(fā)者中有92.1%的患者是在治療后第1年被檢出的，而3個月內檢出的復發(fā)者比例為69.8%，因此推薦術后第1年至少應連續(xù)做4次影像學檢查，其時間分配為第1、3、6、12個月，以后每6個月檢查1次。并隨時根據(jù)復查的情況及時進行治療或調整隨訪方案。

5 結語

大量的臨床研究結果表明，影像引導經(jīng)皮消融治療RCC安全性好、并發(fā)癥發(fā)生率低、創(chuàng)傷較輕微、能夠最大限度保留腎功能，可以作為不能或不愿手術的早期RCC患者的一種有效治療方法，特別是對T1a期RCC患者可以獲得長期的局部控制，局部復發(fā)率低。但是目前多數(shù)的研究存在一定的局限性： 1)多數(shù)是單中心小樣本量研究，入組病例數(shù)較少； 2)缺乏較大宗病例術后的遠期療效評估； 3)缺少嚴格的隨機對照研究對不同消融技術進行比較，使各項技術的適應證更加明確。因此，今后研究的重點應是開展影像引導經(jīng)皮消融治療RCC的前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究，以期為該項技術的臨床應用提供更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)。

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Advances in clinical application of imaging-guided percutaneous ablation treatment for renal cell carcinoma

CHENG Zhi-gang, LIANG Ping
Department of Interventional Ultrasound, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: LIANG Ping. Email: liangping301@hotmail.com

Renal cell carcinoma (RCC) is the most common primary tumor in kidney with its morbidity rate increased year by year. Nephron-sparing surgery, such as partial nephrectomy and ablation treatment, has been widely used in clinical treatment of RCC patients, especially in treatment of those with the diameter of their RCC less than 4 cm or those who could not undergo surgery due to different reasons. Imaging-guided percutaneous ablation treatment has become an effective therapy for some RCC patients in the past 10 or more years due to its safety, minimal invasion and minor damage of renal function. Following is a review of the commonly used cryoablation, radiofrequency and microwave ablation therapies for RCC.

renal cell carcinoma; ablation therapy; imaging guidance

R 730.59

A

2095-5227(2014)06-0637-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.034

2014-02-24 09:50

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140224.0950.001.html

2013-12-04

國家自然科學基金(81127006)；解放軍總醫(yī)院臨床科研扶持基金(2012FC-ZHCG-1008)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81127006)

程志剛，男，在讀博士，副主任醫(yī)師。研究方向：介入超聲診斷與治療。Email: 13691367317@163.com

梁萍，女，主任醫(yī)師，教授，博士生導師。Email: liang ping301@hotmail.com