血管緊張素Ⅱ致心肌纖維化及其信號轉導機制研究進展

謝永進，蓋魯粵

解放軍總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，北京 100853

綜 述

血管緊張素Ⅱ致心肌纖維化及其信號轉導機制研究進展

謝永進，蓋魯粵

解放軍總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，北京 100853

心臟重構包括心臟肥厚和心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)兩個方面，MF主要是在各種病理生理因素作用下，心臟局部的成纖維細胞過度增殖，細胞外基質(zhì)沉積及Ⅰ、Ⅲ型膠原不成比例增加。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(reninangiotensin-aldosterone eystem，RAAS)是心肌纖維化過程中重要的神經(jīng)內(nèi)分泌機制之一，血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是RAAS最重要的效應因子，不僅來源于經(jīng)典的RAAS，還可由心臟局部的心肌細胞和成纖維細胞合成釋放，以旁分泌或自分泌的方式發(fā)揮生物學效應。AngⅡ致心肌纖維化的信號通路復雜，主要通過與其特異性受體AngⅡ1型受體(angiotensinⅡ type 1 receptor，AT1R)結合，并激活一系列信號分子通路將細胞外信號傳遞至細胞內(nèi)產(chǎn)生纖維化效應。

血管緊張素Ⅱ；心肌纖維化；信號轉導

心臟重構是冠心病、高血壓、心力衰竭等多種心臟疾病發(fā)展至終末期的共同病理改變，其主要包括心臟肥厚和心肌纖維化兩個相對獨立、共同發(fā)展惡化的病理過程，表現(xiàn)為心肌細胞肥大和凋亡、左心室重量和體積增加、間質(zhì)細胞增生纖維化。心肌細胞屬于終末分化細胞，數(shù)量上不能有效增殖，但在高血壓、心肌梗死等特殊的病理生理條件下，心肌細胞可反應性增生肥大。心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)是心臟重構的重要特征，其一方面通過膠原沉積增加心肌僵硬度和降低心室壁的順應性，引起心室舒縮功能障礙，最終導致心力衰竭；另一方面通過隔離效應使心肌組織電興奮的離散度增加并阻礙心肌細胞對氧和營養(yǎng)物質(zhì)的攝取，易引起心律失常的發(fā)生，因此MF程度是決定心血管疾病患者預后的主要因素之一[1]。心臟成纖維細胞(cardiac fibroblasts，CFs)增殖和細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)沉積是MF形成的重要病理因素[2]。在MF的發(fā)生發(fā)展中，除血流動力學影響外，多種神經(jīng)體液激素系統(tǒng)尤其是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone eystem，RAAS)的激活起了至關重要的作用。血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)作為RAAS的主要效應分子，在心臟重構中發(fā)揮關鍵作用。本文主要就AngⅡ促進MF及其信號轉導機制作一綜述。

1 RAAS與AngⅡ的來源

RAAS不僅在調(diào)節(jié)血壓、維持體液電解質(zhì)平衡方面起著重要作用，而且對心血管、消化、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病的病理生理學也有極大的影響，RAAS激活是公認的導致MF的神經(jīng)內(nèi)分泌機制，在心臟重構中起關鍵作用。當高血壓、心肌梗死等疾病發(fā)生時，RAAS反應性激活，腎小球旁細胞分泌腎素增多并由腎靜脈釋放入血，血漿中的腎素使由肝合成的血管緊張素原轉化成AngⅠ，AngⅠ經(jīng)血液和肺組織中的血管緊張素轉換酶降解成AngⅡ。AngⅡ具有很強的生物活性，其通過中樞和外周機制，可促進全身血管收縮、血壓升高、交感神經(jīng)興奮，可刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成和分泌醛固酮，醛固酮是RAAS中另一主要生物活性物質(zhì)，主要功能是調(diào)節(jié)鈉水重吸收和鉀的排泄，筆者近年研究證明其在致MF過程中扮演重要角色[3-4]。以前認為，AngⅡ來源于經(jīng)典的RAAS，但新的研究證實，心臟、血管壁、腎、腎上腺等局部組織可局部合成AngⅡ并發(fā)揮生物學效應，和經(jīng)典RAAS共同參與對靶器官的調(diào)節(jié)。心臟局部的心肌細胞和成纖維細胞中存在血管緊張素原、AngⅠ、AngⅡ和血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)等完整的RAAS基因表達，其并不依賴于循環(huán)中的腎素和血管緊張素，通過旁分泌和自分泌而發(fā)揮致心肌肥大和纖維化作用，在心臟重構中起重要作用[5-7]。

MF主要包括心臟成纖維細胞增殖和間質(zhì)膠原沉積兩個方面。CFs是MF的主要效應細胞，在受到AngⅡ等活性物質(zhì)刺激后會發(fā)生數(shù)量增殖，其表型轉化為有分泌胞外基質(zhì)功能的肌成纖維細胞。心臟ECM主要維持左心室形狀和心肌細胞的排列，協(xié)調(diào)心肌收縮性。Ⅰ、Ⅲ型膠原合成增加和比例失調(diào)是心臟重構的重要特征，若ECM中膠原含量過度升高或成分發(fā)生改變，可引起CFs增殖和間質(zhì)膠原沉積，造成心臟重構[7]。MF早期的CFs增殖和膠原沉積主要在冠狀動脈血管外膜周圍，逐漸擴展為間質(zhì)纖維化。

2 AngⅡ促MF的信號轉導機制

2.1 特異性受體 AngⅡ主要通過與其特異性受體結合來發(fā)揮生物學效應，其受體主要有兩種：AngⅡ1型受體(AT1R)和2型受體(AT2R)。AT1R是一種跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布在人體的血管、心臟、腦、腎、肺和腎上腺皮質(zhì)組織中，活化后介導的生物學效應是RAAS作用于靶細胞的共同通路?；罨蟮腁T1R還能夠促進醛固酮和兒茶酚胺的合成和釋放，而醛固酮亦是心臟成纖維細胞增殖和間質(zhì)膠原形成的重要刺激因子[9-10]。RAAS活化后，心肌局部AngⅡ的濃度和AT1R的密度均明顯升高，而血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和選擇性AT1R拮抗劑(ARB)可從不同水平抑制RAAS，從而預防及逆轉MF[11-12]。對于AT2R研究較少，一般認為：AT2具有拮抗AT1的功能，激動AT2受體可誘發(fā)局部激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的激活從而促進緩激肽的釋放，緩激肽通過與β2受體結合，釋放N0、前列腺素等生物活性物質(zhì)而發(fā)揮效應，從而對抗細胞增殖和心臟肥厚，擴張血管、降低血壓，抑制纖維化[13-14]。有學者認為AT2R/AT1R比例的上調(diào)可能是ACEI和ARB抑制心室重構的重要機制之一[12]。除AngⅡ/AT1R軸外，近年研究發(fā)現(xiàn)，RAAS存在一個相對獨立的調(diào)節(jié)系統(tǒng)即ACE2/Ang(1-7)/Mas系統(tǒng)。其中，ACE2是最關鍵因子，能高效地將AngⅡ轉化為Ang(1 ～ 7)并激活其受體Mas，在各類心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要的調(diào)節(jié)作用；Ang(1 ～ 7)也可由AngⅠ逐步轉化而來，其在心臟重構中與AngⅡ的作用相反，可產(chǎn)生擴張血管、抗炎、抗增生、抗氧化應激、促進凋亡等作用，并能改善心肌缺血再灌注后心肌的收縮功能，抑制AngⅡ誘導的心臟重塑；Mas是Ang(1 ～ 7)受體，是一種G蛋白偶聯(lián)受體，廣泛表達于心臟、腎等多種器官組織[15-18]。有研究發(fā)現(xiàn)，AT1R在腎纖維化、肝纖維化中表達亦明顯升高[19-20]。

2.2 絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)廣泛存在于脊柱類動物體內(nèi)，是多種細胞外信號傳遞至細胞內(nèi)引起細胞分化增殖、生長發(fā)育、惡性轉化的共同信號通路[21-22]。MAPK家族成員主要有細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)，應激活化蛋白激酶及P38絲裂素活化蛋白激酶(P38 MAPK)[23]。ERK是MAPK主要的和經(jīng)典的通路，它包括兩個高度同源的亞類ERK1和ERK2。AngⅡ作用于膜上的AT1R激活MAPK，激活的MAPK通過核轉位調(diào)節(jié)核內(nèi)轉錄因子，促進許多原癌基因(c-fos、c-jun、c-myc)的表達，引起細胞增殖和生長反應[24]。既往研究證實，磷酸化ERK1/2水平增高后，可啟動核內(nèi)纖維化、增殖性相關基因的轉錄與表達，產(chǎn)生CFs趨化和增殖、膠原蛋白合成增加、MF改變等效應，而MAPK激酶特異性抑制劑PD98059可抑制CFs增殖[25-26]。替米沙坦可通過抑制ERK1/2磷酸化，上調(diào)ACE2基因而產(chǎn)生抗纖維化效應[27]。

2.3 胎盤生長因子 胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)是血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族成員之一，其堿基序列與VEGF有高度的同源性。PLGF在炎癥反應和心臟重構等病理過程中可能具有重要作用。有研究表明，在主動脈縮窄誘導心臟負荷增加的小鼠模型中，心肌細胞內(nèi)PLGF的表達升高[28]。在心臟超負荷狀態(tài)下，PLGF亦是腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)激活和巨噬細胞聚集的必需因子[29]。在人血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞中，AngⅡ可誘導PLGF的表達，在缺血性心肌病患者中PLGF隨心力衰竭的加重而升高，而anti-PLGF可拮抗AngⅡ誘導的細胞增殖、表型轉化及Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白mRNA的上調(diào)[30-32]。細胞的炎癥反應可誘導或加重MF過程，大量研究證實PLGF可通過招募激活體內(nèi)巨噬細胞，促使白細胞介素6、TNF-α和單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)表達升高而促進MF，抑制其活性后可阻斷和改善MF進程[33-34]。

2.4 Toll樣受體 Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)是一個病原相關分子模式識別受體家族，廣泛存在于巨噬細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等免疫細胞。研究顯示，TLR還表達于心肌細胞，通過介導先天性免疫與獲得性免疫反應，參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[35]。Toll樣受體4(TLR4)是TLR家族中最重要的信號轉導受體蛋白，與免疫炎癥密切相關，TLR4不僅能識別脂多糖、呼吸道合胞病毒蛋白和脂磷壁酸，還能識別熱休克蛋白、層黏連蛋白等內(nèi)源性物質(zhì)，啟動炎癥和氧化應激反應[36-37]。Ha等[38]研究發(fā)現(xiàn)，TLR4基因缺失可減輕壓力過負荷所致心臟重量增加和心肌細胞肥大，且阻斷TLR4下游信號MyD88也可顯著降低心臟肥大、心肌細胞凋亡，改善心功能。TLR4缺陷小鼠心肌缺血再灌注時，炎癥和組織損傷明顯減少，預先給予TLR4拮抗劑Eritoran可減輕缺血再灌注損傷所致的炎性反應和組織損傷[39]。

2.5 蛋白激酶C 蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路是絲-蘇氨酸激酶家族中的一種，又稱Ca2+磷脂依賴性蛋白激酶途徑，廣泛存在于人體各組織器官中，是細胞內(nèi)重要的信號轉導系統(tǒng)，能被多種細胞外刺激因子(如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、抗利尿激素)激活，催化靶蛋白特定Ser/Thr殘基磷酸化發(fā)揮生物學效應，完成對細胞外信號的應答，調(diào)節(jié)細胞的生長和分化。PKC已經(jīng)被證實是一種介導心肌肥大的信號分子[40]。AngⅡ是RAS中最主要的活性物質(zhì)，與AT1R結合后可通過G蛋白偶聯(lián)刺激磷脂酶C，生成二酰甘油和1，4，5-三磷酸肌醇，二者可激活蛋白激酶C，而1，4，5-三磷酸肌醇亦可促使儲存鈣離子釋放到細胞質(zhì)內(nèi)，活化的PKC和胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度超載可以通過各種信號轉導途徑促進CFs增殖和膠原合成增加，誘導MF和心室重構[41-42]。Vivar等[43]研究顯示，PKC亞型ε、α可能在AngⅡ刺激CFs增殖信號轉導過程中起重要作用。

2.6 其他 參與AngⅡ致MF的信號通路眾多，可能的信號分子還有β1型轉化生長因子(transforming growth factorstype-β1，TGF-β1)、Rho激酶、JAK/STAT通路、血管內(nèi)皮素1、核因子κB、結締組織生長因子、骨橋素等[44-45]。心臟局部的TGF-β1主要由心肌細胞和心臟成纖維細胞產(chǎn)生，可促進多種基質(zhì)成分合成，是AngⅡ誘導的心臟成纖維細胞增殖和膠原合成信號通路中的重要環(huán)節(jié)。近來研究提示AngⅡ可通過TGF-β1的受體Endoglin上調(diào)成纖維細胞表面AT1R，促進Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成[46]。Rho激酶是RhoA/Rho激酶信號通路的關鍵因子。研究發(fā)現(xiàn)，Rho激酶可能參與調(diào)控AngⅡ誘導的MF，抑制Rho激酶可顯著改善自發(fā)性高血壓大鼠及心肌梗死后小鼠的心臟重構[47]。汪祥海等[48]觀察到，以10-7mol/L AngⅡ干預大鼠心臟成纖維細胞可通過上調(diào)Rho激酶mRNA表達促進成纖維細胞增殖和膠原合成增加。有研究證實，氧化應激在AngⅡ所致MF中，也起了重要的作用[49]。氧化應激可以通過改變細胞的生存和肥大信號傳導，引起心肌細胞的凋亡和(或)肥大[50]。

3 展望

Duprez[51]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓心臟病患者不論其負荷狀況如何，雙側心室都存在MF，說明血流動力學機制并非是MF的唯一機制，體液因子、激素和代謝等因素均參與了MF。AngⅡ致MF過程中信號通路眾多，成纖維細胞增殖和膠原沉積過程遠不是一條或幾條信號轉導通路可以解釋的，而是眾多信號分子形成錯綜復雜的信號網(wǎng)絡。目前心肌纖維化信號通路和基因遺傳學研究是心血管疾病基礎醫(yī)學研究的熱點，隨著AngⅡ致MF發(fā)病機制的逐步揭示，預防和控制心肌纖維化將成為可能。

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Advances in AngⅡ-induced myocardial fi brosis and its signal transduction mechanism

XIE Yong-jin, GAI Lu-yue
Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: GAI Lu-yue. Email: Luyuegai301@aliyun.com

Cardiac remodeling includes cardiac hypertrophy and myocardial fi brosis (MF). MF is mainly manifested as excessive proliferation of local fi broblasts, deposition of extracellular matrix and disproportionate increase of collagensⅠandⅢ, under the actions of different pathological and physiological factors. The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) is one of the most important neuroendocrine mechanisms underlying MF. AngⅡ, derived not only from the classical RAAS, but also from the local cardiac myocytes and fi broblasts, is the most important effect factor of RAAS, who exerts biological effects in a paracrine or autocrine manner. AngⅡalso induces complex signal pathway of MF mainly by binding to its specif i c AT1R, and activates a series of signal molecular pathways of the extracellular signals into the cells, thus producing fi brosis effect.

angiotensinⅡ; myocardial fi brosis; signal transduction

R 542.23

A

2095-5227(2014)06-0630-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.032

2014-03-07 14:44

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140307.1444.006.html

2013-10-15

國家自然科學基金項目(30872065)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(30872065)

謝永進，男，在讀博士，主治醫(yī)師。研究方向：冠心病介入治療。Email: xyj301@aliyun.com

蓋魯粵，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導師。Email: Lu yuegai301@aliyun.com