內(nèi)鏡下化療粒子植入緩解上消化道癌性梗阻的療效觀察

蘇 璇，羅開發(fā)，李 聞

解放軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科， 北京 100853

內(nèi)鏡下化療粒子植入緩解上消化道癌性梗阻的療效觀察

蘇 璇，羅開發(fā)，李 聞

解放軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科， 北京 100853

目的初步評價內(nèi)鏡下化療緩釋粒子瘤內(nèi)植入治療上消化道惡性梗阻的近、遠期臨床療效。方法內(nèi)鏡下對我院2008年3月- 2013年5月7例晚期惡性腫瘤患者腫瘤梗阻部結(jié)節(jié)及浸潤處多點植入緩釋化療粒子，3例胃癌患者行5-FU粒子植入，平均注射5-FU緩釋粒子148 mg；4例食管癌患者行順鉑粒子植入，平均注射順鉑緩釋粒子48 mg。結(jié)果7例患者共施行粒子植入治療9次，未發(fā)生出血、穿孔等并發(fā)癥；肝、腎功能及血常規(guī)檢查未見異常。緩解不全梗阻顯著有效1例，明顯有效3例，有效2例，無效1例，總有效率85.7%；1次治療后癥狀緩解持續(xù)時間平均約20 d；7例中，6例死亡，生存期為2 ～ 8個月，平均存活時間約112 d。結(jié)論內(nèi)鏡下化療粒子植入對晚期上消化道惡性梗阻患者有較好的姑息性治療效果，是治療晚期上消化道癌性梗阻可選擇的手段。

內(nèi)窺鏡；上消化道腫瘤；化療粒子；梗阻

上消化道腫瘤為我國最常見的惡性腫瘤之一，吞咽困難、進食后飽脹、嘔吐、泛宿食等惡性梗阻癥狀為進展期腫瘤患者常見臨床表現(xiàn)。改善進食、提高患者生活質(zhì)量成為晚期腫瘤患者治療的首要目標[1]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展及緩釋藥物的研究進展，內(nèi)鏡下化療緩釋粒子植入術(shù)成為消化道腫瘤治療的新熱點。其原理是內(nèi)鏡下將化療緩釋藥物注入腫瘤局部，在局部形成高濃度藥物環(huán)境，發(fā)揮持久、緩慢的抗腫瘤作用，同時減少全身不良反應(yīng)?，F(xiàn)將我院開展的7例經(jīng)內(nèi)鏡化療緩釋粒子植入治療進展期上消化道腫瘤惡性梗阻的病例分析如下，以初步評價內(nèi)鏡下化療緩釋粒子瘤內(nèi)植入治療上消化道惡性梗阻的近、遠期臨床療效。

資料和方法

1 臨床資料 2008年3月- 2013年5月因吞咽困難、進食后飽脹、嘔吐前來我院消化科就診患者7例。其中男5例，女2例，年齡52 ～ 82歲(平均63.4歲)。出現(xiàn)吞咽困難、進食后飽脹、嘔吐10 d ～6個月，平均約15周。電子胃鏡檢查及活檢病理診斷為胃腺癌3例，其中中高分化1例，中分化2例；累及胃竇及幽門部流出道2例，累及胃十二指腸吻合口1例。食管鱗癌4例，其中中高分化、中分化、中低分化、低分化者各1例，均累及食管中下段。7例中有2例為胃竇部支架置入術(shù)后再狹窄，所有患者病灶表面均為隆起樣改變，受累局部管腔變小。經(jīng)頭顱、腹部、雙肺CT等檢查，所有患者均有腹腔、肝、腦、肺、淋巴結(jié)等遠處轉(zhuǎn)移，其中2例合并原發(fā)性肝癌、肝硬化、腹水，所有患者均已失去外科根治手術(shù)指征。所有患者生命體征平穩(wěn)，肝腎功能及凝血機制正常。

2 器械及藥物 所用胃鏡為Olympus260電子內(nèi)鏡；內(nèi)鏡專用粒子推注器為山東梁山縣水泊衛(wèi)生材料有限公司生產(chǎn)的RC-GIE150型消化內(nèi)鏡專用植入器，每盒2支裝，可與內(nèi)鏡管道直徑為2.8 mm及以上的內(nèi)鏡配合使用；化療緩釋粒子為安徽蕪湖中人藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的以5-FU、順鉑制成的中人氟安、中人順安，其中5-FU緩釋時間為15 ～30 d，順鉑緩釋時間為7 ～ 11 d，并準備1∶10 000腎上腺素備用。

3 內(nèi)鏡粒子植入方法 患者術(shù)前行電子胃鏡檢查，明確病變大小、范圍、病理類型并確定應(yīng)用化療粒子的劑量。植入術(shù)前10 min口服胃鏡潤滑膠漿，常規(guī)胃鏡插入，觀察病變區(qū)域，腫瘤表面有污物附著時，通過內(nèi)鏡管注入0.9%氯化鈉注射液清洗。然后將粒子植入器通過內(nèi)鏡管道到達病變部位，尤其是食管中下段、胃竇、幽門道狹窄處，注意深部潰瘍的分布情況，再以腫瘤浸潤灶狹窄部為重點，將緩釋化療粒子植入瘤體內(nèi)，根據(jù)瘤體大小，選擇多個穿刺點種植，每點3 ～ 5粒，植入順序由遠及近，線性排列，其余癌灶亦分別散在均勻地注入粒子，注意勿于潰瘍灶內(nèi)注射粒子，以免發(fā)生穿孔。3例胃癌患者行5-FU粒子植入4次，注入劑量90 ～ 200 mg，平均每次注入劑量約為148 mg；4例食管癌患者行順鉑粒子植入5次，注入劑量40 ～ 80 mg，平均每次注入劑量48 mg。術(shù)中出血用1∶10 000腎上腺素噴灑止血。

4 術(shù)后處理 從第2天起依次進食流質(zhì)、半流質(zhì)乃至普通食物。復(fù)查血常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能。1 ～ 2個月后內(nèi)鏡復(fù)查，必要時再次追加治療。

5 療效與標準 因是新療法，針對吞咽困難的嚴重程度，國際上目前尚無公認的分級標準，根據(jù)我們具體的研究情況，本人自行擬定標準如下。術(shù)前以患者進食情況進行4級評分：0級為進食普通食物不發(fā)生嘔吐及無明顯淤滯感，計0分；1級為進食半流食不發(fā)生嘔吐及無明顯淤滯感，計1分；2級為進食流質(zhì)不發(fā)生嘔吐及無明顯淤滯感，計2分；3級為進食流質(zhì)及水仍有嘔吐及明顯淤滯感，計3分。本研究中7例患者術(shù)前評分均為3分。根據(jù)術(shù)后1周內(nèi)進食功能改善狀況進行近期療效評估：降低3分為顯著有效；降低2分為明顯有效；降低1分為有效；無變化或惡化為無效，總有效率=顯著有效+明顯有效+有效。對患者進行隨訪，觀察進食情況改善的持續(xù)時間及患者生存期。

結(jié) 果

1 植入后并發(fā)癥 植入緩釋粒子后，1例出現(xiàn)輕微惡心、嘔吐，對癥治療后好轉(zhuǎn)，所有患者均未出現(xiàn)腹痛、出血、發(fā)熱等并發(fā)癥，其后亦未出現(xiàn)因植入治療而產(chǎn)生的肝、腎功能障礙及白細胞計數(shù)下降等情況。

2 療效 術(shù)后1周內(nèi)療效：顯著有效1例，明顯有效3例，有效2例，無效1例，即進食情況得到改善者6例(胃癌患者全部有效，食管癌患者3例有效)。無效患者行靜脈營養(yǎng)支持治療。第1次治療后6例有效患者再次出現(xiàn)進食流質(zhì)后嘔吐癥狀時間為術(shù)后1周～ 1個月，有效緩解梗阻持續(xù)時間平均約20 d。

3 遠期療效觀察 隨訪至2013年7月時，1例仍存活，余6例生存期為2 ～ 8個月，平均存活時間約為112 d。

討 論

靶向治療惡性腫瘤為一種新的方法，國內(nèi)外研究多集中于放射性I125植入治療胰腺癌、腸癌等，對腫瘤局部控制有明顯療效[2]。近年來，內(nèi)鏡下化療緩釋粒子植入成為腫瘤靶向治療的新亮點。既往文獻報道，采用內(nèi)鏡下化療緩釋粒子植入進行胃腸道腫瘤靶向治療，可明顯緩解患者疼痛，使腫瘤組織明顯縮小，短期內(nèi)能夠明顯解除患者梗阻癥狀，且均無明顯不良反應(yīng)，部分患者可在臨床梗阻癥狀解除、全身狀況改善后行外科手術(shù)治療[2-4]。此外，對于部分癌性狹窄患者，先行局部化療可使瘤體縮小，打開通道，有利于對病變的詳細觀察，再行支架置入，一方面延緩因腫瘤的生長再次阻塞支架通道時間，另一方面還可減輕支架置入后引起的疼痛、潰瘍的發(fā)生和安置不當[5]。本研究中，7例患者有6例癥狀緩解，緩解平均持續(xù)時間約20 d，術(shù)后未出現(xiàn)白細胞減少、肝腎功能損害及嚴重胃腸反應(yīng)，進一步證實內(nèi)鏡下緩釋化療粒子植入治療晚期上消化道惡性梗阻近期內(nèi)具有安全、有效、不良反應(yīng)少、并發(fā)癥發(fā)生率低的特點，為晚期腫瘤綜合性治療的手段之一。

上消化道腫瘤為消化系常見腫瘤，包括食管癌、賁門癌及胃癌。5-FU是治療消化道腫瘤最常用的藥物。實驗表明，口服給藥，瘤體組織內(nèi)的藥物濃度僅占0.1% ～ 2%，在化療的全身靜脈用藥、口服治療以及瘤體內(nèi)直接注射治療等方法中，以瘤體內(nèi)注射最為有效[6-8]。日本學(xué)者在內(nèi)鏡下瘤體內(nèi)注射化療藥物及免疫藥物治療胃腸腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，水劑化療藥物由于易滲透且在瘤體內(nèi)局部停留時間短暫而難以發(fā)揮持續(xù)、長效的抗腫瘤效應(yīng)。20世紀90年代初期，就有學(xué)者提出間質(zhì)化療的概念，即將抗癌藥制備成具有緩釋作用的給藥系統(tǒng)，經(jīng)不同方式植入(注入)腫瘤組織、瘤周組織的間質(zhì)中或腫瘤切除后的瘤床，從而達到局部持久化療的目的，抗腫瘤緩釋植入劑便是在此學(xué)術(shù)背景下誕生的，它是一種無菌固體制劑，由藥物與具有緩釋作用的醫(yī)用輔料制成[9]?；熅忈屃Ｗ又踩雱┦且环N新型長效的緩釋制劑。植入人體后，組織液中水分子逐漸滲入藥粒微囊，溶解膜內(nèi)的藥物，微囊之間的藥物以較快速度釋出，在24 h內(nèi)于植藥區(qū)域形成較高的藥物濃度，在濃度梯度的作用下向膜外擴散(即滲透-擴散機制)，釋藥時間的長短由膜層數(shù)控制。這種給藥方式使全身正常細胞藥量負荷很小，而腫瘤局部藥物濃度增高。

本研究中采用5-FU、順鉑兩種緩釋粒子，前者屬于細胞周期特異性藥物，后者屬于細胞周期非特異性藥物，化療療效主要取決于腫瘤組織內(nèi)有效藥物濃度維持時間，緩釋化療粒子可提高化療藥物的局部抗腫瘤作用而將藥物不良反應(yīng)控制在最小范圍，使患者易于接受[10]。而常規(guī)治療手段，如放射治療易造成廣泛的相鄰臟器的有害效應(yīng)，并有劑量限制性，阻礙了其進一步在臨床的應(yīng)用；全身化療在一小部分晚期患者中有明確的姑息性效果，但不良反應(yīng)大、有效率低、易產(chǎn)生耐藥，且全身化療消化道反應(yīng)、肝腎功能障礙、骨髓抑制等不良反應(yīng)明顯，即使采用新藥聯(lián)合或結(jié)合靶向藥物，生存期改善也很有限，經(jīng)濟成本卻較大，患者難以接受[11]。近年來應(yīng)用金屬內(nèi)支架置入成為姑息性治療的首選，但置入支架是一種機械手段，暫時擴張狹窄管腔，短期療效好，中長期療效差[12-13]。隨著腫瘤的繼續(xù)生長，從支架網(wǎng)格長出突入管腔或從支架兩端長入，導(dǎo)致支架術(shù)后再狹窄，尤其是支架端口部再狹窄已成為支架置入術(shù)后最難解決的并發(fā)癥，且目前缺乏有效治療手段[14]。本研究中有2例即為支架置入術(shù)后2.5 ～ 3個月發(fā)生再狹窄；此外，支架置入術(shù)后出現(xiàn)支架移位、脫落再狹窄、食管瘺、出血、貼覆不良綜合征等，導(dǎo)致置入失敗，需要支架再置入[15-16]。腫瘤負荷加大，壓迫、侵犯周圍器官，或擠壓支架變形可引起術(shù)后胸骨后疼痛、呃逆、出血、感染、支架脫落等并發(fā)癥，另有部分患者因腫瘤部位及生長情況特殊，支架置入困難，均影響支架的臨床效果及廣泛應(yīng)用。王培龍等[17]對分別采用金屬支架置入(stent implantation，SI)、化療粒子植入(implantation chemotherapy，IC)的患者行回顧性分析發(fā)現(xiàn)：IC組療效緩慢，近期(12周)治療效果不及SI，但SI患者治療有效率逐漸下降，長期(24周)療效差異并無統(tǒng)計學(xué)意義；IC組近期內(nèi)(8周)呈現(xiàn)低分化組治療效果較好，而12周以后差異無統(tǒng)計學(xué)意義；SI組12周內(nèi)治療效果與分化程度無關(guān)，24周以后仍有67%高分化患者有效，而低分化患者僅33.3%有效，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。曹彬等[12]采用內(nèi)鏡下5-FU化療粒子聯(lián)合支架置入治療進展期胃癌惡性梗阻，16例患者短期緩解梗阻癥狀的總有效率達到93.75%，高于既往其他單純內(nèi)鏡下粒子植入治療的報道。但目前尚無SI、CI聯(lián)合治療后長期療效如一次治療后平均緩解梗阻的持續(xù)時間、生存率等的觀察報道，有關(guān)其確切療效尚需擴大臨床治療病例，進行進一步研究。應(yīng)用內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)時，應(yīng)在化療粒子植入治療時通過超聲掃描了解腫瘤位置、大小及其與周圍組織、血管關(guān)系，使得粒子植入時避開血管和周圍重要器官，以提高植入治療的安全性。同時，三維掃描對化療療效的判斷可作為一種新的評價方法，此項技術(shù)可作為化療緩釋粒子植入術(shù)新的研究方向[18]。

本研究中對患者隨訪發(fā)現(xiàn)，該治療并沒有明顯延長患者生存時間，可能與患者同時合并其他腫瘤、高齡、腫瘤分化程度、全身情況差、例數(shù)較少等因素有關(guān)。

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Therapeutic effect of endoscopic chemotherapeutic slow-releasing ion implantation on carcinomatous obstruction in upper digestive tract

SU Xuan, LUO Kai-fa, LI Wen
Department of Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: LI Wen. Email: liwen2000@yahoo.com

ObjectiveTo assess the short- and long-term effect of endoscopic chemotherapeutic slow-releasing ion implantation on carcinomatous obstruction in upper digestive tract.MethodsOf the 7 patients with advanced cancer admitted to our hospital from March 2008 to May 2013 for endoscopic implantation of chemotherapeutic slow-releasing ions into their carcinomatous obstruction and inf i ltration sites, 3 who were diagnosed was gastric cancer underwent 5-FU ion (148 mg) implantation and 4 who were diagnosed with esophagus cancer patients underwent cisplatin ion (48 mg) implantation.ResultsSeven patients received 9 times of slow-releasing ion implantation, during which no hemorrhage or perforation occurred, and their hepatic and renal function and blood routine examination were normal. The therapeutic effect endoscopic chemotherapeutic slow-releasing ion implantation was very significant in 1 patient, significant in 3 patients, good in 2 patients and poor in 1 patient, with a total eff i ciency of 85.7%. The average sustained symptom-relieving time was 20 days after once of treatment. Of the 7 patients, 6 died with a survival time of 2-8 months (mean 112 days).ConclusionEndoscopic chemotherapeutic slow-releasing ion implantation is a choice of treatment for carcinomatous obstruction in patients with advanced upper gastric cancer.

endoscopes; upper digestive tract neoplasms; chemotherapeutic ion; obstruction

R 735

A

2095-5227(2014)06-0575-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.016

2014-02-12 09:47

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140212.0947.003.html

2013-11-26

蘇璇，女，在讀碩士，醫(yī)師。研究方向：消化系統(tǒng)疾病內(nèi)鏡下的診斷及治療。Email: pengfeisuxuan@163.com

李聞，男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，副主任。Email: liwen2000@yahoo.com