青少年開角型青光眼臨床表型及遺傳學特征

劉鐵城

解放軍總醫(yī)院 眼科，北京 100853

青少年開角型青光眼臨床表型及遺傳學特征

劉鐵城

解放軍總醫(yī)院 眼科，北京 100853

青少年開角型青光眼(juvenile-onset open-angle glaucoma，JOAG)是常染色體顯性遺傳性疾病，具有發(fā)病年齡早、眼壓高和進展快等特點。本文回顧了JOAG的臨床表型、相關基因及功能，為建立基因型和表型之間的聯(lián)系，為探討青光眼的發(fā)病機制提供幫助。

青少年開角型青光眼；基因；遺傳性

原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)是一種以視神經損害和視野缺損為主要臨床特征的慢性進展性視神經病變。POAG是青光眼中最常見的一種類型，具有正常的前房深度、開放的房角和異常升高的眼壓等特點。青光眼從病因學上分為原發(fā)性和繼發(fā)性，從前房的解剖結構分為開角型和閉角型，從發(fā)病時間分為嬰幼兒型、青少年型以及成人型。

青少年開角型青光眼(juvenile-onset open-angle glaucoma，JOAG)是POAG的一種少見亞型，區(qū)別于先天性青光眼和成年原發(fā)性開角型青光眼。JOAG具有發(fā)病年齡早、眼壓升高嚴重和常染色體顯性遺傳等特征，已成為遺傳學研究青光眼的理想疾病模型。大多數(shù)JOAG為常染色體顯性遺傳，在一些常染色體顯性遺傳家系中也有少數(shù)情況同時存在JOAG患者和POAG患者，這種JOAG和POAG在同一個家系中共分離現(xiàn)象，提示這兩種類型的青光眼之間可能具有同一種遺傳缺陷表型譜[1-3]。這種特有的遺傳聯(lián)系，不僅為研究JOAG和POAG的發(fā)病機制提供有用的線索，也可能在尋找和理解開角型青光眼發(fā)病機制的研究中起到關鍵作用。

本文復習JOAG的臨床表型文獻，介紹JOAG相關致病基因及其組織學表達和功能，為開角型青光眼的機制研究和臨床診斷治提供線索和幫助。

1 臨床表型

1.1 發(fā)病率 在全球范圍內還未見有關JOAG發(fā)病率的報道，美國JOAG的發(fā)病為1∶50 000，男女發(fā)病比率為28∶15，在其他國家還沒有詳細報道[4-5]。從POAG的全球發(fā)病率也可以了解POAG早期發(fā)病的JOAG患者的發(fā)病情況和危害性。到2010年，在全球范圍內POAG患者約4 500萬，致盲率為12%[6-7]。POAG患者中約50%并不知道自己已經患有此病，其潛在視力損害的風險是巨大的。西方國家老年人群POAG的發(fā)病率為1% ～ 3%，亞洲和非洲發(fā)病率分別為1% ～ 4%和2% ～ 8%，并且隨著年齡的增加，發(fā)病的風險也在增加[8-10]。POAG的發(fā)病率與性別的關系有不同的報道，大部分文獻報道男性發(fā)病率高于女性，美國的一項對48例發(fā)病年齡在10 ～ 35歲的連續(xù)JOAG患者的調查顯示，男女發(fā)病比為28∶15[5]。但也有少數(shù)報道女性的發(fā)病人數(shù)超過男性[11]。

1.2 危險因素 JOAG是一種基因異質性和多因素引起的視神經病變。盡管其病理生理過程還不清楚，但可能的危險因素主要包括眼部因素、全身因素、環(huán)境因素和遺傳因素。眼部因素主要包括高眼壓、較薄的角膜中央厚度和近視。持續(xù)的高眼壓會對視網膜神經節(jié)細胞和視神經造成壓迫性損害，而較薄的角膜中央厚度使測量的眼壓較正常值偏低而導致青光眼誤診。近視與JOAG的發(fā)生可能有一定的聯(lián)系，Wiggs等[12]對5個JOAG家系的23個患者的研究發(fā)現(xiàn)，近視眼比例高達87%。另一項對43個JOAG患者的調查中顯示近視眼比例為73%，其中超過600度近視的比例為39%，這種近視與眼軸變長有關[13]。近視易發(fā)生JOAG可能的病理機制是高度近視導致的眼軸拉長使鞏膜變薄，從而導致跨篩板的鞏膜張力增加和對血管及神經形成的壓迫增加[14-15]。

經典的POAG的遺傳危險因素包括家族遺傳史和種族因素。美國、瑞士、丹麥、法國、加拿大、中國等國家對JOAG都有描述，但黑種人POAG和JOAG的發(fā)生率高于其他族群。在非洲裔美國人中，POAG的發(fā)生率高于美國白種人，如一組有43人診斷為JOAG的報告中，黑種人比例為47%，而白種人比例為20%[16-18]。

大多數(shù)JOAG患者具有家族史，并且是以常染色體顯性遺傳方式遺傳。散發(fā)的病例可能預示著新的突變或未知的不完整的家族史。因此，在遺傳家系中應特別注意篩查家族成員，未表現(xiàn)出臨床癥狀的家族成員可能是還未發(fā)病的基因攜帶者?？傊?，具有遺傳家族史的成員是JOAG的高危人群。

1.3 臨床特征 通常把發(fā)病年齡為5 ～ 35歲的POAG患者診斷為JOAG，但也有研究把發(fā)病年齡的上限提高到40歲[4,,13]。由于JOAG有明顯的家族遺傳史，其遺傳方式符合常染色體顯性遺傳。因此，家族中的成員通常可以較早發(fā)現(xiàn)并作出診斷，但他們出現(xiàn)的臨床癥狀一般較少，直到進展期才表現(xiàn)出來。

與POAG相比較，JOAG的病程發(fā)展更加迅速和嚴重，主要表現(xiàn)為眼壓更高、視盤改變和視野的損害更明顯。JOAG患者平均眼壓為30 ～ 40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，最高眼壓可達到60 mmHg以上。盡管眼壓升高明顯和眼壓變化較大，但眼部檢查無角膜后彈力層裂紋和房角結構異常，臨床病理過程與慢性開角型青光眼相似，視盤通常具有典型的青光眼視盤改變，視杯加深更加明顯。JOAG患者視野缺損的程度更嚴重，進展速度更快，并且視野缺損的程度和范圍與視盤受損的程度和范圍一致。另外，在病變早期，POAG患者的上方視野缺損比下方視野缺損更加明顯，符合鼻側階梯暗點。但JOAG患者的視野缺損并不遵循這個規(guī)律，其視野改變的程度和范圍普遍呈對稱性、向心性縮窄[13]。

2 基因位點及功能

基因連鎖分析是確定各種POAG/JOAG位點的重要方法。采用連鎖分析已發(fā)現(xiàn)20個確定與POAG發(fā)病有關的染色體區(qū)域。研究最明確的位點有3個，包括MYOC基因所在的1q21 ～ q24的GLC1A位點，OPTN基因所在的10p14 ～p15的GLC1E位點和WDR36基因所在的5q22.1的GLC1G位點。而CYP1B1基因位于2p21的GLC3A上，起初該基因僅被認為與先天性青光眼相關，但至少有一項研究認為該基因還和POAG的發(fā)病有關[3,19]。最近，在7q35～q36發(fā)現(xiàn)了ABS10基因，并認為可能也與POAG的致病基因有關[20]。其他與POAG相關的位點也包含了各種各樣的基因，其致病性有待進一步研究。到目前為止，對于上述5個基因位點，明確與JOAG相關的基因有2個，即MYOC和OPTN[21-22]。

2.1 MYOC基因 1997年，Stone等[23]發(fā)現(xiàn)MYOC基因位于一號染色體的GLC1A位點，含有3個外顯子，并命名為TIGR基因。MYOC基因的突變占POAG患者的2% ～ 4%和JOAG病例的8% ～ 36%[24-25]。目前，已報道了超過180種MYOC基因序列的改變，其中40%的序列改變?yōu)橹虏⌒酝蛔儯?5%是位于第三號外顯子的錯義突變[26]。

MYOC基因表達于多個眼部組織中，包括小梁網、角膜、虹膜、玻璃體、睫狀體、視神經和全身其他部位的組織，但只有開角型青光眼被報道具有表型特征[27]。在已報道的80多個MYOC基因點突變位點中，Q368X是最常見的與POAG有關的突變位點，而其他的突變與JOAG有關[26,28]。

MYOC基因突變可以導致其編碼的蛋白發(fā)生錯誤折疊，并形成異常聚集，阻塞在小梁網[27,29]。在細胞內，發(fā)生這種錯誤折疊的蛋白也異常聚集在內質網和線粒體，導致小梁網凋亡增加[30]。小梁網被異常蛋白阻塞和小梁網凋亡導致小梁網功能損害，從而引起房水流出受阻和眼壓升高。

2.2 OPTN基因 OPTN是第二個被確定與POAG有關的基因，它是由3個位于5’-端的非編碼外顯子和編碼577個氨基酸殘基的13個外顯子組成。OPTN突變引起正常眼壓性青光眼或僅適度眼壓升高，OPTN突變在遺傳性正常眼壓性青光眼中占16.7%，在散發(fā)的正常眼壓性青光眼中占13.6%[31]。來自巴爾的摩的一項調查顯示15% ～ 20%的POAG是由OPTN基因突變引起的，而目前僅有2篇報道OPTN基因突變與JOAG發(fā)病有關[21-22,32]。在所有的突變中，OPTN基因E50K突變與POAG的發(fā)病關系最為緊密[33-34]。攜帶E50K突變的正常眼壓性青光眼有更加嚴重的青光眼表型，包括早期發(fā)病和更加明顯的視杯凹陷，更加需要手術干預[35]。同時，還發(fā)現(xiàn)OPTN基因突變引起萎縮性單側鞏膜壞死和骨Paget病[36-37]。

OPTN基因在小梁網中高表達，在角膜、睫狀體以及視網膜神經節(jié)細胞中適度表達[38]。OPTN是一種與Rab結合的多功能蛋白，可以利用NFκB和TNFα信號轉導通路介導細胞凋亡、細胞形態(tài)學改變、免疫應答以及對抗氧化損傷[38-40]。OPTN基因突變不僅能引起氧化應激介導的視網膜神經節(jié)細胞凋亡，而且還能影響房水的生成、流出和組成成分。

3 結語

JOAG是POAG的一個亞型，是引起青少年視功能損害的重要疾病。相比于成年開角型青光眼，JOAG的病情進展更加迅速，并且具有更加典型的臨床表現(xiàn)。大多數(shù)JOAG屬于常染色體顯性遺傳性疾病，并且遵循孟德爾遺傳規(guī)律，可以采用遺傳連鎖分析、全基因組關聯(lián)研究和外顯子組測序對其進行基因鑒定。通過多種方法檢測組織表達和基因調控將擴展我們對青光眼分子機制的認識和理解，從而更加有效地指導診斷和治療。

1 Bruttini M， Longo I， Frezzotti P， et al. Mutations in the myocilin gene in families with primary open-angle glaucoma and juvenile openangle glaucoma［J］. Arch Ophthalmol， 2003， 121（7）： 1034-1038.

2 Morissette J， Clépet C， Moisan S， et al. Homozygotes carrying anautosomal dominant TIGR mutation do not manifest glaucoma［J］. Nat Genet， 1998， 19（4）：319-321.

3 Melki R， Colomb E， Lefort N， et al. CYP1B1 mutations in French patients with early-onset primary open-angle glaucoma［J］. J Med Genet， 2004， 41（9）：647-651.

4 Turalba AV， Chen TC. Clinical and genetic characteristics of primary juvenile-onset open-angle glaucoma （JOAG）［J］. Semin Ophthalmol， 2008， 23（1）：19-25.

5 Lotufo D， Ritch R， Szmyd L， et al. Juvenile glaucoma， race， and refraction［J］. JAMA， 1989， 261（2）： 249-252.

6 Sharts-Hopko NC， Glynn-Milley C. Primary open-angle glaucoma［J］. Am J Nurs， 2009， 109（2）：40-47.

7 Chen PP. Risk and risk factors for blindness from glaucoma［J］. Curr Opin Ophthalmol， 2004， 15（2）：107-111.

8 de Voogd S， Ikram MK， Wolfs RC， et al. Incidence of open-angle glaucoma in a general elderly population： the Rotterdam Study［J］. Ophthalmology， 2005， 112（9）： 1487-1493.

9 Zhong H， Li J， Li C， et al. The prevalence of glaucoma in adult rural Chinese populations of the Bai nationality in Dali： the Yunnan Minority Eye Study［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2012， 53（6）：3221-3225.

10 Leske MC， Wu SY， Honkanen R， et al. Nine-year incidence of open-angle glaucoma in the Barbados Eye Studies［J］. Ophthalmology， 2007， 114（6）： 1058-1064.

11 Bengtsson BO. Incidence of manifest glaucoma［J］. Br J Ophthalmol， 1989， 73（7）： 483-487.

12 Wiggs JL， Del Bono EA， Schuman JS， et al. Clinical features of five pedigrees genetically linked to the juvenile glaucoma locus on chromosome 1q21-q31［J］. Ophthalmology， 1995， 102（12）：1782-1789.

13 Ko YC， Liu CJ， Chou JC， et al. Comparisons of risk factors and visual field changes between juvenile-onset and late-onset primary open-angle glaucoma［J］. Ophthalmologica， 2002， 216（1）：27-32.

14 Quigley HA. Reappraisal of the mechanisms of glaucomatous optic nerve damage［J］. Eye （Lond）， 1987， 1（Pt 2）： 318-322.

15 Cahane M， Bartov E. Axial length and scleral thickness effect on susceptibility to glaucomatous damage： a theoretical model implementing Laplace’s law［J］. Ophthalmic Res， 1992， 24（5）：280-284.

16 Zhang X， Cotch MF， Ryskulova A， et al. Vision health disparities in the United States by race/ethnicity， education， and economic status： findings from two nationally representative surveys［J］. Am J Ophthalmol， 2012， 154（6 Suppl）：S53-S62.

17 Goldwyn R， Waltman SR， Becker B. Primary open-angle glaucoma in adolescents and young adults［J］. Arch Ophthalmol， 1970， 84（5）：579-582.

18 Wilensky JT， Gandhi N， Pan T. Racial influences in open-angle glaucoma［J］. Ann Ophthalmol， 1978， 10（10）： 1398-1402.

19 Stoilov I， Akarsu AN， Sarfarazi M. Identification of three different truncating mutations in cytochrome P4501B1 （CYP1B1） as the principal cause of primary congenital glaucoma （Buphthalmos） in families linked to the GLC3A locus on chromosome 2p21［J］. Hum Mol Genet， 1997， 6（4）：641-647.

20 Pasutto F， Keller KE， Weisschuh N， et al. Variants in ASB10 are associated with open-angle glaucoma［J］. Hum Mol Genet， 2012，21（6）： 1336-1349.

21 Chavarría-Soley G， Rautenstrauss BI， Azofeifa J. Glaucoma in Costa Rica. Initial approaches［J］. Rev Biol Trop， 2004， 52（3）：507-520.

22 Willoughby CE， Chan LL， Herd S， et al. Defining the pathogenicity of optineurin in juvenile open-angle glaucoma［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2004， 45（9）： 3122-3130.

23 Stone EM， Fingert JH， Alward WL， et al. Identification of a gene that causes primary open angle glaucoma［J］. Science， 1997， 275（5300）：668-670.

24 Fingert JH， Héon E， Liebmann JM， et al. Analysis of myocilin mutations in 1703 glaucoma patients from five different populations［J］. Hum Mol Genet， 1999， 8（5）： 899-905.

25 Shimizu S， Lichter PR， Johnson AT， et al. Age-dependent prevalence of mutations at the GLC1A locus in primary open-angle glaucoma［J］. Am J Ophthalmol， 2000， 130（2）： 165-177.

26 Hewitt AW， Mackey D， Craig JE. Myocilin allele-specific glaucoma phenotype database［J］. Hum Mutat， 2008， 29（2）： 207-211.

27 Kwon YH， Fingert JH， Kuehn MH， et al. Primary open-angle glaucoma［J］. N Engl J Med， 2009， 360（11）： 1113-1124.

28 Allingham RR， Wiggs JL， De La Paz MA， et al. Gln368STOP myocilin mutation in families with late-onset primary open-angle glaucoma［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci， 1998， 39（12）： 2288-2295.

29 Lütjen-Drecoll E， May CA， Polansky JR， et al. Localization of the stress proteins alpha B-crystallin and trabecular meshwork inducible glucocorticoid response protein in normal and glaucomatous trabecular meshwork［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci， 1998， 39（3）： 517-525.

30 He Y， Leung KW， Zhuo YH， et al. Pro370Leu mutant myocilin impairs mitochondrial functions in human trabecular meshwork cells［J］. Mol Vis， 2009， 15：815-825.

31 Janssen SF， Gorgels TG， Ramdas WD， et al. The vast complexity of primary open angle glaucoma： disease genes， risks， molecular mechanisms and pathobiology［J］. Prog Retin Eye Res， 2013，37：31-67.

32 Sommer A， Tielsch JM， Katz J， et al. Relationship between intraocular pressure and primary open angle glaucoma among white and black Americans. The Baltimore Eye Survey［J］. Arch Ophthalmol， 1991， 109（8）：1090-1095.

33 Allingham RR， Liu Y， Rhee DJ. The genetics of primary open-angle glaucoma： a review［J］. Exp Eye Res， 2009， 88（4）：837-844.

34 Libby RT， Li Y， Savinova OV， et al. Susceptibility to neurodegeneration in a glaucoma is modified by Bax gene dosage［J］. PLoS Genet， 2005， 1（1）： 17-26.

35 Aung T， Nolan WP， Machin D， et al. Anterior chamber depth and the risk of primary angle closure in 2 East Asian populations［J］. Arch Ophthalmol， 2005， 123（4）： 527-532.

36 Albagha OM， Visconti MR， Alonso N， et al. Genome-wide association study identifies variants at CSF1，OPTN and TNFRSF11A as genetic risk factors for Paget’s disease of bone［J］. Nat Genet，2010， 42（6）： 520-524.

37 Maruyama H， Morino H， Ito H， et al. Mutations of optineurin in amyotrophic lateral sclerosis［J］. Nature， 2010， 465（7295）：223-226.

38 Rezaie T， Child A， Hitchings R， et al. Adult-onset primary openangle glaucoma caused by mutations in optineurin［J］. Science，2002， 295（5557）： 1077-1079.

39 Chalasani ML， Swarup G， Balasubramanian D. Optineurin and its mutants： molecules associated with some forms of glaucoma［J］. Ophthalmic Res， 2009， 42（4）：176-184.

40 De Marco N， Buono M， Troise F， et al. Optineurin increases cell survival and translocates to the nucleus in a Rab8-dependent manner upon an apoptotic stimulus［J］. J Biol Chem， 2006， 281（23）：16147-16156.

Clinical and genetic characteristics of primary juvenile-onset open-angle glaucoma

LIU Tie-cheng
Department of Ophthalmology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
The frst author: LIU Tie-cheng. Email：ltc301@sina.com

Juvenile-onset open-angle glaucoma (JOAG) is an autosomal dominant hereditary disease, which is characterized by its early onset, high intraocular pressure (IOL) and rapid progression. Clinical phenotypes of JOAG patients and their genetic functions are reviewed in this article so as to establish the relationship between JOAG phenotypes and genotypes and to provide clues for the disease mechanism of glaucoma.

juvenile-onset open-angle glaucoma; genes; hereditary

R 775.2

A

2095-5227(2014)07-0778-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.07.038

時間：2014-04-16 15:37

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140416.1537.005.html

2014-04-02

海南省自然基金項目(813221)；解放軍總醫(yī)院扶持基金(2021FC-CXYY-1005)

Supported by the Natural Science Foundation of Hainan Province (813221)

劉鐵城，男，碩士，副主任醫(yī)師，碩士生導師。研究方向：眼底病及眼遺傳性疾病基因鑒定及功能研究。Email：ltc301@sina.com