無效造血與鐵過載

王 璐，張 倩，韓 冰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 血液科， 北京 100730)

短篇綜述

無效造血與鐵過載

王 璐，張 倩，韓 冰*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 血液科， 北京 100730)

鐵過載是指體內(nèi)鐵負(fù)荷過量，可伴或不伴器官功能障礙。在繼發(fā)性鐵過載疾病中，除外輸血，一組表現(xiàn)為無效造血的貧血性疾病，即使無輸血依賴，也可發(fā)生鐵過載。目前發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素等分子在鐵過載的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。本文參考目前國內(nèi)外最新研究，主要闡述無效造血導(dǎo)致鐵過載的機(jī)制及最新進(jìn)展。

無效造血; 鐵過載; 鐵調(diào)素

鐵過載(iron overload)一詞用來描述體內(nèi)鐵儲存過多，可伴或不伴器官功能障礙。在繼發(fā)性鐵過載中，長期大量輸血為最常見的病因。無效造血(ineffective erythropoiesis)是指紅系造血祖細(xì)胞在分化過程中產(chǎn)生不正常的成熟紅細(xì)胞的過程。貧血時(shí)，人體造血除了利用貯存鐵外，需要從飲食中吸收額外的鐵。在以無效造血為表現(xiàn)的一亞類貧血性疾病中(包括地中海貧血、骨髓增生異常綜合癥、鐵幼粒細(xì)胞性貧血及遺傳性球形紅細(xì)胞性貧血等)，即使無長期大量輸血，這些患者的鐵吸收量也明顯超過造血對鐵的需求量，導(dǎo)致過多的鐵在非造血組織內(nèi)沉積。本文參考目前國內(nèi)外對無效造血及鐵過載的研究，主要闡述無效造血導(dǎo)致鐵過載的機(jī)制及最新進(jìn)展。

1 鐵代謝

健康成年人每天生成2 000億紅細(xì)胞，每個紅細(xì)胞包含30億個血紅蛋白分子。每個血紅蛋白分子包含4個血紅素分子，每個血紅素內(nèi)包含一個鐵分子。為了滿足紅細(xì)胞生成，正常情況下每天需要20 mg鐵分子。體內(nèi)的鐵主要有3種來源，包括：飲食中攝入的鐵、體內(nèi)儲存的鐵以及衰老紅細(xì)胞破壞循環(huán)利用的鐵。在健康成年人，衰老紅細(xì)胞破壞釋放的鐵基本可滿足紅細(xì)胞生成。因此健康成人每日僅需從飲食中攝入1～2 mg鐵。鐵在體內(nèi)的運(yùn)輸主要依靠轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)，肝臟是儲存鐵的重要部位。無論是單細(xì)胞還是多細(xì)胞動物，生理狀態(tài)下都缺少排泄鐵的機(jī)制，因此體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的維持只能通過調(diào)節(jié)鐵的吸收來完成。血紅蛋白生成所消耗的鐵是血漿鐵供給和需求平衡的首要調(diào)節(jié)因素[1]。

2 鐵過載

循環(huán)中的鐵需與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合。當(dāng)循環(huán)中鐵負(fù)荷過量時(shí)，血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和，會出現(xiàn)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(non-transferrin-bound-iron，NTBI)，其中血漿易變池鐵(labile plasma iron，LPI)具有氧化還原活性，可以進(jìn)入心臟、肝臟等器官，參與過氧化物、羥基自由基等的生成，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、DNA氧化損傷、DNA雙鏈斷裂、基因不穩(wěn)定，損傷組織細(xì)胞，引起皮膚色素沉著、肝纖維化、心力衰竭、內(nèi)分泌功能紊亂等臨床表現(xiàn)[2]。

3 無效造血如何導(dǎo)致鐵過載

無效造血包括一組紅細(xì)胞生成障礙性疾病，這類疾病的共同點(diǎn)是紅系造血細(xì)胞分化發(fā)育產(chǎn)生異常的成熟紅細(xì)胞，不能發(fā)揮正常紅細(xì)胞攜氧等功能，易被破壞、壽命短，導(dǎo)致組織缺氧。腎臟皮質(zhì)及外髓部的腎小管間質(zhì)細(xì)胞可感知缺氧，分泌促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)刺激骨髓紅系增生，這一過程需要大量的鐵，因此腸道吸收鐵量增加[3]。無效造血時(shí)，即使當(dāng)紅細(xì)胞生成所需鐵量已被滿足后，由于缺氧未改善，上述過程不能終止，腸道吸收過多的鐵導(dǎo)致鐵過載。多種紅細(xì)胞缺陷性疾病伴無效造血(如β-地中海貧血、骨髓異常增生綜合征、鐵粒幼細(xì)胞性貧血及遺傳性球形紅細(xì)胞癥等)均可導(dǎo)致鐵過載的發(fā)生。

鐵調(diào)素(hepcidin)是由25個氨基酸構(gòu)成的多肽，可導(dǎo)致細(xì)胞表面鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白內(nèi)化和退化，從而抑制小腸上皮細(xì)胞吸收的鐵、巨噬細(xì)胞破壞紅細(xì)胞釋放的鐵及肝細(xì)胞儲存的鐵向血液內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，是鐵代謝過程非常重要的調(diào)控分子[4]。遺傳性血色病即由于鐵調(diào)素途徑的基因突變，導(dǎo)致鐵調(diào)素應(yīng)答不平衡及對鐵吸收抑制反饋的減弱所致。多種遺傳性血色病的遺傳基礎(chǔ)均已被試驗(yàn)證實(shí)，近期在SEC23B基因發(fā)現(xiàn)的兩個致病突變，可能填補(bǔ)了東亞人種在基因突變方面的空白[5]。健康成人血清中鐵調(diào)素(hepcidin)的濃度變化范圍較大。肝臟分泌鐵調(diào)素受到細(xì)胞內(nèi)外鐵濃度以及造血過程對鐵需求的調(diào)控。目前已在缺鐵、β-地中海貧血及幼年型血色病中，發(fā)現(xiàn)血清鐵調(diào)素水平的減低；在炎性反應(yīng)、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤及腫瘤中，發(fā)現(xiàn)血清鐵調(diào)素水平升高[6-7]。缺氧抑制鐵調(diào)素的表達(dá)。無效造血時(shí)，即使造血需求被滿足，由于貧血、缺氧刺激因素未得到改善，鐵調(diào)素表達(dá)水平的上升仍受抑制，小腸絨毛細(xì)胞表面持續(xù)高表達(dá)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，最終導(dǎo)致鐵過載[8-9]。

細(xì)胞內(nèi)外鐵濃度對鐵調(diào)素的活性調(diào)節(jié)作用是通過骨形成蛋白 (bone morphogenic proteins，BMPs)超家族分子及其啟動的Smad蛋白依賴的信號級聯(lián)放大效應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)無效造血發(fā)生時(shí)，在轉(zhuǎn)化生長因子β(Transforming Growth Factor，TGF-β)超家族的某些細(xì)胞因子調(diào)控下，BMP-SMAD激活途徑會被下調(diào)，這些細(xì)胞因子包括生長分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF-15)、扭曲原腸胚形成同源物1(Twisted Gastrulation homolog 1，TWGS1)等。GDF-15是在血細(xì)胞分化成熟的后期表達(dá)的，與細(xì)胞應(yīng)激或凋亡相關(guān)，基因定位于19p12.1-13.1[10]。在體外肝細(xì)胞培養(yǎng)中，大劑量的GDF-15(gt;5 ng/mL)可顯著抑制鐵調(diào)素的表達(dá)。健康成人血液中GDF-15的平均水平為200～1 150 pg/mL。無效造血時(shí)GDF-15水平明顯升高，因此稱之為鐵調(diào)素抑制因子。在β-地中海貧血患者體內(nèi)，GDF-15水平可達(dá)到500～25 000 pg/mL[11]。另外，在腫瘤、感染及慢性病性貧血時(shí)，GDF-15水平也有不同程度升高。另一種重要的調(diào)控分子即TWSG1。TWSG1基因轉(zhuǎn)錄生成一種小的、分泌型富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)，干擾BMP與其受體的結(jié)合，從而抑制鐵調(diào)素的表達(dá)。目前尚缺乏對TWSG1水平測定的研究。

4 臨床應(yīng)用

β-地中海貧血是無效造血引起鐵過載研究的模板，在非輸血依賴的患者中已明確檢測到血清鐵的明顯升高，甚至相關(guān)臨床表現(xiàn)[11-12]。在未進(jìn)行大量輸血的骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)患者中，部分患者甚至在診斷時(shí)即發(fā)現(xiàn)血清鐵升高，提示患者體內(nèi)存在較活躍的無效造血。其中，RA、RARS亞型患者體內(nèi)鐵調(diào)素水平明顯低于其他類型的MDS；這部分患者因其預(yù)后較好、生存期較長，易長期大量接受輸血，也更易出現(xiàn)輸血依賴性鐵過載[13-15]。如何判斷這些患者是否存在鐵過載、鐵過載是否影響這些患者的預(yù)后及生存是非常重要的問題。在低危的MDS患者(IPSS小于1分或WPSS評分為低危)中，血清鐵水平高者總體生存期短。一項(xiàng)在西班牙進(jìn)行的2 000例MDS患者的研究表明，血清鐵蛋白(SF)高于1 mg/L或輸血依賴的MDS患者，平均生存期短，且轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia，AML)的時(shí)間短[1]。因此鐵過載會降低MDS患者總體生存率及增加轉(zhuǎn)化為AML的風(fēng)險(xiǎn)、器官損害及感染概率。

這些提示定期檢測患者體內(nèi)的鐵負(fù)荷非常重要，包括在疾病診斷時(shí)及未進(jìn)行輸血治療時(shí)檢測患者體內(nèi)的鐵負(fù)荷水平，可有助于間接評價(jià)患者體內(nèi)無效造血活動的活躍程度，有助于判斷預(yù)后及及時(shí)開始去鐵治療。目前主要可通過檢測血清鐵蛋白水平、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度及MRI檢測肝臟鐵含量(liver iron content，LIC)等手段來評價(jià)體內(nèi)鐵負(fù)荷。隨著對無效造血與鐵過載的研究深入，推測將來可通過檢測鐵調(diào)素水平或GDF15等細(xì)胞因子的水平來判斷無效造血的嚴(yán)重程度，以提示是否需要關(guān)注鐵負(fù)荷。

對于MDS患者，去鐵治療不僅適用于已經(jīng)出現(xiàn)鐵過載表現(xiàn)的患者，而且使用于低危的可能長期接受輸血治療的患者。因更易接受較多的輸血治療，更易出現(xiàn)鐵過載表現(xiàn)。當(dāng)SFgt;1 mg/1 h，即需要開始去鐵治療，成功的去鐵治療也可以改善骨髓功能。目前主要有去鐵胺、去鐵酮及地拉羅司等鐵螯合劑來進(jìn)行藥物治療。已在小鼠模型中證實(shí)，用短肽類的鐵調(diào)素類似物可以有效的控制鐵濃度及預(yù)防鐵過載，但這一治療在人類中的安全性及有效性尚待研究[7]。

5 結(jié)論

無效造血是非輸血依賴性繼發(fā)性鐵過載的主要原因。多種貧血性疾病如MDS等均可以無效造血為主要特點(diǎn)。鐵調(diào)素是體內(nèi)鐵代謝過程的重要調(diào)控分子。無效造血主要通過多種機(jī)制抑制鐵調(diào)素的生成，從而增加腸道、巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞內(nèi)的鐵釋放入血。紅系造血祖細(xì)胞在成熟過程中還可分泌多種細(xì)胞因子，干預(yù)鐵調(diào)素作用途徑。其中，GDF15是非常重要的、可能在鐵調(diào)節(jié)過程中起重要調(diào)控作用的分子，在無效造血的患者體內(nèi)水平明顯升高，且易被檢測、水平穩(wěn)定。目前研究表明，無效造血導(dǎo)致的鐵過載與貧血性疾病的預(yù)后相關(guān)。對有無效造血引起鐵過載的高危患者進(jìn)行去鐵治療是可以增加這類患者的獲益的。隨著研究的不斷深入，期待關(guān)于紅細(xì)胞生成與鐵代謝相關(guān)的更多機(jī)制及深入聯(lián)系可以得到發(fā)現(xiàn)，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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Ineffective erythropoiesis and iron overload

WANG Lu, ZHANG Qian, HAN Bing*

(Dept. of Hematology, Peking Union Medical College Hospital, CAMS amp; PUMC, Beijing 100730, China)

Iron overload refers to a condition resulting in increased body iron stores, with or without organ dysfunction. Among the secondary iron overload syndromes, besides blood transfusion dependency, a group of anemias that arise from ineffective erythropoiesis may manifest a feature of iron overload. A group of candidate molecules such as hepcidin are identified to serve as vital “singles” in the process. With the up-to-date research achievements of this field, this review mainly states the mechanism and the latest development that how ineffective erythropoiesis cause tissue iron overload.

ineffective erythropoiesis, iron overload, hepcidin

2013-02-06

2013-05-07

國家自然科學(xué)基金(8107040); 衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)(201202017)

*通信作者(correspondingauthor)： hanbing_li@sina.com.cn

1001-6325(2014)01-0121-04

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