視神經(jīng)脊髓炎患者血漿尿酸水平的研究

杜強(qiáng) 丁美萍

視神經(jīng)脊髓炎患者血漿尿酸水平的研究

杜強(qiáng) 丁美萍

視神經(jīng)脊髓炎（NMO）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性脫髓鞘性疾病，既往被認(rèn)為是多發(fā)性硬化（MS）的一個(gè)亞型，目前已被認(rèn)可是一種獨(dú)立疾病。近年關(guān)于MS動(dòng)物模型和患者的研究證實(shí)，在疾病急性期存在機(jī)體抗氧化能力的明顯減低以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激損傷，這可能是MS發(fā)病的始動(dòng)病因[1-3]。嘌呤代謝的終產(chǎn)物尿酸（UA）是機(jī)體最重要的內(nèi)源性抗氧化劑之一，研究發(fā)現(xiàn)其在MS急性發(fā)作期患者中的水平較健康人群減低[4-9]，有研究提示NMO患者中也可能存在相似情況。對(duì)此，我們作了進(jìn)一步研究，檢測(cè)了本科收治的NMO急性期患者空腹血漿UA水平，以探尋NMO與血漿UA的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 將2005-01—2013-01浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（下稱浙醫(yī)二院）收治的3組患者納入研究對(duì)象：NMO急性發(fā)作期患者（NMO組）60例，男15例，女45例，年齡18～66（43.72±12.50）歲；病程1～360（52.41±79.05）個(gè)月；均按照Wingerchuk 2006診斷標(biāo)準(zhǔn)確診NMO[10]。MS急性發(fā)作期患者（MS組）91例，男28例，女63例，年齡15～74（40.09±12.77）個(gè)歲；病程1～168（63.11±40.7）個(gè)月；均按照McDonald 2005診斷標(biāo)準(zhǔn)確診MS[11]。以上兩組均包含首次發(fā)作和已有既往發(fā)作史者，入組時(shí)均處于各自診斷標(biāo)準(zhǔn)所定義的急性發(fā)作期。健康對(duì)照組來(lái)自浙醫(yī)二院國(guó)際保健中心體檢的健康人員，共104例，其中男50例，女54例，年齡22～79（43.22±13.78）歲。3組均已排除合并代謝綜合征、痛風(fēng)等對(duì)血漿UA水平產(chǎn)生明顯影響的疾病。各組人員均為浙江省常住或已在浙江省居住生活1年以上的常住居民。其膳食結(jié)構(gòu)可參照浙江省城鄉(xiāng)居民膳食結(jié)構(gòu)的相關(guān)研究。NMO、MS組因疾病發(fā)作具有不可預(yù)測(cè)性，入院前飲食狀況無(wú)法做特殊控制，也無(wú)法獲得發(fā)病前近期血漿UA數(shù)據(jù)；健康對(duì)照組組按照我院體檢要求，體檢前素食48h。

1.2 標(biāo)本采集與UA檢測(cè) NMO組與MS組均在入院后第2天的清晨（空腹8h以上）采集靜脈血，健康對(duì)照組在體檢當(dāng)日清晨（空腹8h以上）采集靜脈血。UA測(cè)定采用酶定量分析法進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS V15.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示；比較采用方差分析。3組UA水平與疾病病程的關(guān)系采用散點(diǎn)圖及Pearson相關(guān)分析。為了消除性別對(duì)血漿UA水平的影響，各組再分為男性亞組及女性亞組，以年齡為協(xié)變量，對(duì)各組的UA水平做協(xié)方差分析。

2 結(jié)果

2.1 各研究組間血漿UA水平的比較 NMO組與MS組血漿UA水平 [（228.53±71.10）、（240.76±86.14）μmol/ L）均低于健康對(duì)照組[（320.13±76.44）μmol/L]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；NMO組[（228.53±71.10）μmol/L]低于MS組（240.76±86.14μmol/L），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 3組不同性別亞組血漿UA水平的比較 見表1。

表1 3組不同性別亞組血漿UA水平的比較（μmol/L）

由表1可見，NMO組和MS組無(wú)論是男性還是女性，血漿UA水平仍明顯低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NMO組與MS組比較，NMO組的男性和女性亞組的UA水平仍低于MS組的相應(yīng)亞組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。3組血漿UA水平，女性亞組均低于男性亞組，其中NMO組兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而MS組和健康對(duì)照組兩者差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 NMO組、MS組血漿UA水平與疾病病程的關(guān)系 見圖1、2。

圖1 NMO患者血漿UA水平與疾病病程的關(guān)系

圖2 MS患者血漿UA水平與疾病病程的關(guān)系

由圖1、2可見，兩組患者疾病總病程與血漿UA水平均無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系（r=0.016、0.072，均P＞0.05）。

3 討論

UA是體內(nèi)天然的抗氧化物質(zhì)之一，其主要抑制過(guò)氧化亞硝酸自由基（ONOO）所介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA雙鏈斷裂、半胱氨酸及酪氨酸的硝基化等，減少相應(yīng)的細(xì)胞凋亡、壞死及組織損傷。MS動(dòng)物模型（實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎，EAE）的病理學(xué)、病理生理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，在EAE中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變部位存在ONOO增多及其所致的氧化應(yīng)激損害，并是其病理生理過(guò)程的主要效應(yīng)環(huán)節(jié)。故理論上UA可以減輕EAE、MS、NMO的氧化應(yīng)激損傷，改善病情。Hooper[12]已證實(shí)UA可以有效抑制EAE的臨床發(fā)病，減輕臨床癥狀，甚至獲得緩解。病理學(xué)檢查表明UA可以保護(hù)EAE的血腦屏障功能，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變部位炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)程度，抑制氧化應(yīng)激。

現(xiàn)有的關(guān)于UA與MS關(guān)系的臨床研究多數(shù)認(rèn)為MS患者急性發(fā)作期血漿UA水平較健康人群明顯降低，而關(guān)于NMO患者血漿UA水平的研究則較少。MS的臨床分型、病程、發(fā)作或緩解分期、殘疾狀態(tài)擴(kuò)展評(píng)分（EDSS）評(píng)價(jià)的病情嚴(yán)重程度與血漿UA水平的關(guān)系的研究綜合認(rèn)為：MS的復(fù)發(fā)緩解型較其他臨床類型具有更低的血漿UA水平（均發(fā)作期檢測(cè)）；病程長(zhǎng)短與血漿UA水平無(wú)明確關(guān)系；MS疾病緩解期血漿UA水平與健康對(duì)照人群差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；少數(shù)研究提示EDSS評(píng)分似與MS患者血漿UA水平之間有負(fù)相關(guān)關(guān)系；在各種亞組分析中女性一般較男性具有更低的血漿UA水平；MS急性期MRI表現(xiàn)與血漿UA水平無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[4-9，13-16]。本研究的結(jié)果NMO組、MS組血漿UA水平均低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示NMO與MS相似，在急性發(fā)作期存在血漿UA的顯著減少，符合其中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性炎癥反應(yīng)本質(zhì)，提示NMO病理生理過(guò)程中亦存在較為強(qiáng)烈的ONOO氧化損傷作用。臨床上，NMO患者往往較MS患者具有更嚴(yán)重的癥狀體征以及后遺神經(jīng)功能損害，且其腦脊液細(xì)胞數(shù)、蛋白含量一般較MS高，提示其炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷可能較MS更重。本研究結(jié)果顯示NMO組較MS組具有更低的UA水平，支持其炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激損傷較MS更重的判斷，但因差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故無(wú)法定論。本研究顯示NMO、MS急性發(fā)作期血漿UA水平與疾病病程之間明顯相關(guān)性，結(jié)合前述文獻(xiàn)的結(jié)論，提示低UA水平主要與脫髓鞘疾病急性發(fā)作期病理生理過(guò)程相關(guān)，而在疾病緩解期則無(wú)此改變，故血漿UA水平降低可能可以與癥狀體征、影像學(xué)病灶活動(dòng)等因素一樣，作為脫髓鞘疾病急性活動(dòng)的獨(dú)立標(biāo)記物之一。在本研究的性別亞組分析中，各研究組的女性組血漿UA水平均低于相應(yīng)男性組，除NMO組外，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示性別對(duì)血漿UA水平具有重大影響，并可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病發(fā)病率女性明顯高于男性直接相關(guān)。

目前對(duì)于NMO、MS急性發(fā)作期血漿UA水平下降的成因尚無(wú)公認(rèn)結(jié)論，主要有兩種解釋：（1）血漿UA水平降低是原發(fā)變化。血漿UA水平的降低導(dǎo)致機(jī)體對(duì)ONOO清除能力下降，進(jìn)而對(duì)氧化應(yīng)激的抵御能力下降，容易產(chǎn)生由氧化損傷所致的血腦屏障功能破壞、炎癥細(xì)胞中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而容易罹患NMO、MS，或?qū)е缕湓俅渭毙园l(fā)作。（2）NMO、MS為原發(fā)病變，自身免疫性炎癥導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中ONOO增多，同時(shí)導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，使得UA繼發(fā)性地大量透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的病變部位，并與ONOO發(fā)生反應(yīng)，這種繼發(fā)性消耗機(jī)制導(dǎo)致血漿中UA水平降低。有學(xué)者研究MS急性發(fā)作期患者的血漿、腦脊液尿囊素（UA的氧化代謝產(chǎn)物）水平，未發(fā)現(xiàn)增高，提示血漿UA水平下降應(yīng)該不是由于ONOO大量消耗UA、將其氧化代謝為尿囊素所致，從而支持第1種解釋[5]。以此類推，NMO急性發(fā)作期血漿UA水平下降同樣是疾病原發(fā)性、病因性變化的可能性較大。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的治療領(lǐng)域，現(xiàn)有EAE模型研究已證實(shí)UA對(duì)EAE的發(fā)病、進(jìn)展均有明顯的抑制作用，并有較高的治愈率[12，17]。但如果讓患者口服UA制劑，UA會(huì)因腸道細(xì)菌的分解難以進(jìn)入血漿，故UA用于臨床治療的研究較少。少數(shù)學(xué)者報(bào)道應(yīng)用肌酐（次黃嘌呤核苷，UA的前體物質(zhì)）口服，可以有效提升MS急性發(fā)作期患者的血漿UA水平，對(duì)誘導(dǎo)發(fā)作緩解、緩解期患者的緩解期維持有促進(jìn)作用，甚至使部分患者的MRI病灶消失[18]。但因樣本量小，尚難以得出確定性結(jié)論。另有研究報(bào)道MS患者接受激素或正規(guī)免疫調(diào)節(jié)治療（干擾素為主）后血漿UA水平高于未接受治療者[19]，提示血漿UA水平提升可能是現(xiàn)有療法的起效機(jī)制之一，或UA可能可以作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病治療療效評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)之一。因此，期待更多關(guān)于NMO與血漿UA水平的前瞻性研究，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的治療提供一個(gè)新的方向。

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2013-06-14）

（本文編輯：楊麗）

310051 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院濱江院區(qū)（杭州市濱江醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科（杜強(qiáng)），浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（丁美萍）

丁美萍，E-mail：dingmeiping@tom.com