清寧分散片的制備

劉喜綱， 張彩霞， 劉翠哲， 常金花， 李忠思， 劉 沛

（河北省中藥研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所， 河北 承德 067000）

清寧分散片的制備

劉喜綱， 張彩霞， 劉翠哲*， 常金花， 李忠思， 劉 沛

（河北省中藥研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所， 河北 承德 067000）

目的 制備清寧分散片并考察分散片中大黃蒽醌的釋放情況。方法 以崩解時(shí)限和分散均勻度為指標(biāo)，單因素篩選制劑的處方工藝， 并用 HPLC法測(cè)定大黃蒽醌的釋放度。 結(jié)果 清寧分散片的制備工藝為大黃蒽醌與一定比例的輔料用 Eudragit S100 制粒， 其他藥材的提取物與輔料加牛乳和 HPMC水溶液制粒， 揮發(fā)油噴于顆粒中， 二種顆粒混勻后加入滑石粉， 壓片； 清寧分散片的崩解時(shí)限小于 1 min， 大黃蒽醌可在結(jié)腸部分釋放。 結(jié)論 制備的分散片崩解時(shí)限符合要求，制備工藝可行。

清寧丸；清寧分散片；大黃蒽醌；釋放度

清寧丸收載于 《中國(guó)藥典》 2010 年版一部［1］， 處方為大黃、 綠豆、 車前草、 白術(shù)、 黑豆、 半夏 （制）、 香附 （醋制）、 桑葉、 桃枝、 牛乳、 厚樸 （姜制）、 麥芽、 陳皮、 側(cè)柏葉等十四味中藥。功能與主治為清熱瀉火，涼血解毒。處方中量最大的是大黃， 其用量約是其他13 味中藥和的2 倍。

清寧丸為傳統(tǒng)大蜜丸或水丸，存在服用量大，不同產(chǎn)地原料有效成分的量不同導(dǎo)致藥效差異等缺點(diǎn)。經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，目前清寧丸沒有其他劑型的研究，原因是處方中大黃用量大，制備新的劑型需要將方中藥物特別是大黃提取物精制，但是大黃經(jīng)提取后得到的提取物與藥材相比瀉下藥效會(huì)降低，原因是產(chǎn)生瀉下作用的結(jié)合蒽醌提取后被水解為游離蒽醌。課題組將大黃提取后得到的游離蒽醌采用結(jié)腸定位的專利技術(shù)可以保證蒽醌的瀉下作用［2-3］， 為清寧丸的劑型改革提供了基礎(chǔ)，處方中其他十三味中藥用量相對(duì)較少，可以粗提后添加輔料將其制備成清寧分散片［4］。 本實(shí)驗(yàn)以崩解時(shí)限和分散均勻性為考察指標(biāo)，對(duì)清寧分散片的處方進(jìn)行篩選，并測(cè)定分散片中大黃蒽醌的釋放度。

1 材料

高效液相色譜儀 ［檢測(cè)器 UV-1575 （ JASCO）， 泵 PU-1580 （JASCO）， Discovery C18色譜柱 （250 mm×4.6 mm，5 μm）］； AG-245 電子 分析天 平 （ 瑞士 METTLER TOLEDO）； TG16-WS 臺(tái)式高速離心機(jī)； ZDY-8 重型單沖壓片機(jī)（上海遠(yuǎn)東制藥機(jī)械總廠）； 硬度儀 （上海黃海藥檢儀器廠）； 大黃、 綠豆、 車前草、 白術(shù)、 黑豆、 半夏 （制）、 香附 （醋制）、 桑葉、 牛乳、 厚樸 （姜制）、 麥芽、 陳皮、 側(cè)柏葉、 桃枝 （均購自同仁堂承德分公司）； 羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉 （湖州展望藥業(yè)有限公司）； 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 （上海運(yùn)宏化工制劑輔料技術(shù)有限公司）； 乳糖 （ 荷蘭 DMV）； Eudragit S100 （ 德國(guó) Rhom）； 其余輔料均為藥用 規(guī)格； 對(duì)照品 ［ 大黃酸（0757-200206 ） ， 蘆 薈 大 黃 素 （ 0795-9803 ） ， 大 黃 素（110756-200211 ） ， 大 黃 酚 （ 0796-200208 ） ， 大 黃 素 甲 醚（110758-201013）］ 均購自中國(guó)藥品生物制品檢定所， 供含量測(cè)定用；甲醇為色譜純，水為雙蒸水，其他試劑均為分析純； 201 ×4 陰離子交換樹脂 （南開大學(xué)化工廠）。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方中藥材提取物的制備

2.1.1 大黃蒽醌提取物的制備［2，5］取大黃 飲片， 加 30%乙醇回流提取 3 次， 時(shí)間分別為 60 min、 30 min、 30 min，過濾并合并濾液，減壓回收乙醇并濃縮至無醇味，放冷后加 NaOH調(diào)節(jié) pH至 10， 離心機(jī)離心， 上清液過經(jīng)處理的201 ×4 陰離子交換樹脂柱， 水洗樹脂柱至流出液無色， 加鹽酸酸化， 85%以上乙醇 10 倍藥材量進(jìn)行解析， 收集解析液，減壓回收乙醇至出現(xiàn)大量沉淀，濾過，干燥，得大黃蒽醌提取物，測(cè)定，以蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚5種蒽醌的量之和計(jì)算大黃蒽醌的量為52.2%， 轉(zhuǎn)移率為 35.7%， 備用。

2.1.2 方中除大黃、 牛乳外其他藥材提取物的制備 采取水蒸氣蒸餾工藝提取得到白術(shù)、香附、陳皮、側(cè)柏葉的揮發(fā)油，收集油狀部分，備用，將剩下水溶液部分作為提取液加入藥材殘?jiān)信c綠豆、 車前草、 黑豆、 半夏 （制）、桑葉、 厚樸 （姜制）、 麥芽、 桃枝等味中藥共同進(jìn)行煎煮 3次，過濾，合并濾液，濃縮、干燥，得干燥的藥材提取物。

2.2 分散片的制備工藝 根據(jù)清寧丸處方中各味藥的處方量及提取得到的提取物質(zhì)量，通過預(yù)試驗(yàn)確定藥物占片重35%， 輔料占 65%的處方比例， 410 mg/片， 每次服用 2片。 并根據(jù)大黃蒽醌的瀉下藥理作用的特點(diǎn)［6-8］， 采用分別制粒的方式制備兩種顆粒，即大黃蒽醌的結(jié)腸定位釋放顆粒和其他藥物的速釋顆粒。

顆粒1的制備： 將處方量的12味藥物提取物粉碎后過篩，按照比例加入輔料，混合均勻，加入牛乳與黏合劑羥丙基甲基纖維素 （HPMC）， 高速攪拌制粒， 干燥， 過 60目篩整粒，將揮發(fā)油噴于提取物顆粒上，密封，保存，得到顆粒1。

顆粒2的制備：將處方量的大黃蒽醌提取物按照比例加入輔料， 采用 Eudragit S100 的乙醇溶液作黏合劑， 高速攪拌制粒， 50 ℃干燥， 過 60 目篩整粒， 得到大黃蒽醌的結(jié)腸定位釋放顆粒。將2種顆粒按照比例混合，加入潤(rùn)滑劑，壓制成分散片，包黃棕色薄膜衣，即得，考察其崩解時(shí)限和分散均勻性。

2.3 分散片處方的篩選［9-11］崩解時(shí)限和分散均勻度測(cè)定分別按 《中國(guó)藥典》 2010 年版二部附錄項(xiàng)下方法進(jìn)行。

2.3.1 填充劑的篩選 分別選擇 4 種填充劑： 微晶纖維素（MCC）、 乳糖、 淀粉、 糊精， 并固定分散片中的崩解劑為低取代羥丙基纖維素 （L-HPC）， 潤(rùn)滑劑為微粉硅膠， 壓制相同硬度的片劑，分別考察崩解時(shí)限和分散均勻性，結(jié)果見表1。

表1 填充劑的篩選

由表1 可知， 填充劑為 MCC的片劑處方崩解時(shí)間最短， 糊精和淀粉的處方在 2 min 后仍有一團(tuán)塊存在， 崩解時(shí)間長(zhǎng)， 且淀粉處方的手感較粗糙。 故選擇 MCC為填充劑。

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2.3.2 崩解劑的選擇 分別選擇 3 種崩解劑： 羧甲基淀粉鈉 （CMS-Na）、 交聯(lián) 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮 （ PVPP）、 L-HPC，并固定填充劑為 MCC， 潤(rùn)滑劑為微粉硅膠， 壓制相同硬度的片劑，考察崩解時(shí)限和分散均勻性， 結(jié)果見表2。

表2 崩解劑的篩選

由表 2 可 知， 崩解劑為 CMS-Na處方的 片 劑 表面十分光滑， 但崩解時(shí) 間 超過 3 min。 PVPP和 L-HPC的 處 方 片 劑崩解時(shí)間短， 片面光滑， 但由于 L-HPC本身具有粗糙的表面，相同壓力下，得到片劑硬度更大一些，利于運(yùn)輸，故選擇 L-HPC為崩解劑。

2.3.3 潤(rùn)滑劑的選擇 選擇 3 種潤(rùn)滑劑： 硬脂酸鎂、 滑石粉、 微粉硅膠， 固定填充劑為 MCC， 崩解劑為 L-HPC， 壓制相同硬度的片劑，考察崩解時(shí)限和分散均勻性，結(jié)果見

表3。

表3 潤(rùn)滑劑的篩選

由表3可知，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂的處方片劑片面十分光滑，但崩解時(shí)間太長(zhǎng)。微粉硅膠、滑石粉處方的片面光滑， 崩解時(shí)間均在 3 min 內(nèi)， 而滑石粉的崩解時(shí)間更短，故選擇滑石粉為潤(rùn)滑劑。

2.3.4 清寧分散片的處方及工藝驗(yàn)證 顆粒 1： 藥材提取物 130 g， MCC 100 g， L-HPC 118 g， 采用牛乳和 HPMC水溶液作為黏合劑制粒， 揮發(fā)油噴于顆粒中。 顆粒 2： 大黃蒽醌提取物 21 g， MCC 16 g， L-HPC 19 g， 黏合劑為 Eudragit S100 的 70%乙醇混合溶液 15 mL； 將二種顆?；旌暇鶆?， 按照顆粒重量加入 1.5%滑石粉， 制成1 000片， 包薄膜衣。

按照篩選的處方工藝制備分散片，測(cè)定片劑的各項(xiàng)指標(biāo)， 結(jié)果見表4。

表4 清寧分散片各項(xiàng)指標(biāo)測(cè)定結(jié)果

釋放度的測(cè)定 漿法， （37 ±0.5）℃， 配制含 0.05% SDS 的不同 pH介質(zhì)： 0.1μmol/L HCl， pH=7.2 的緩沖液，將清寧分散片 1 片密封在 120 目的尼龍篩網(wǎng)中， 固定于漿上， 轉(zhuǎn)速為 100 r/min， 分別在 10、 20、 30、 45、 60、 120、150、 180、 240、 300 min 取樣， 0 ～120 min 在 0.1N HCl介質(zhì)中， 120 ～300 m in 在 pH 7.2 介質(zhì)中， 分別于每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣2 mL， 同時(shí)補(bǔ)加同溫同質(zhì)介質(zhì)， 離心， 用 HPLC法測(cè)定5種蒽醌的量， 加和計(jì)算累積釋放百分率， 結(jié)果見圖1。由結(jié)果可見， 大黃蒽醌在 pH 7.2 緩沖液中部分釋放， 釋放有一定的pH依賴性， 說明大黃蒽醌顆粒有部分結(jié)腸釋放的作用。

圖1 清寧分散片中大黃蒽醌在不同介質(zhì)中的釋放曲線

3 討論

3.1 清寧丸為 《 中國(guó)藥典》 2010 年版一部收錄藥物， 每次服用 量 水丸為 6 g， 蜜 丸 為 9 g， 服 用 量 較 大， 且 存 在 一些傳統(tǒng)丸劑的缺點(diǎn)，需要對(duì)清寧丸進(jìn)行劑型改進(jìn)，但處方中大黃用量較大，改進(jìn)劑型需要將其提取并精制，但提取后得到的大黃蒽醌提取物的瀉下藥效會(huì)降低，這是因?yàn)榇簏S蒽醌的瀉下部位在大腸，藥材中產(chǎn)生瀉下作用的結(jié)合蒽醌提取后被水解為游離蒽醌，直接口服游離蒽醌時(shí)瀉下作用很弱［14］， 本研究參考專利用部分結(jié)腸定位技術(shù)保證了游離蒽醌的瀉下作用［2-3］， 并根據(jù)大黃蒽醌的瀉下機(jī)理即蒽醌在結(jié)腸發(fā)揮藥效的作用特點(diǎn)［15］， 采用分別制粒的方法， 將大黃蒽醌制備成結(jié)腸釋放的顆粒，保證了瀉下藥效，處方中其它藥味提取后添加輔料制備成速釋顆粒，二者混合后，加入潤(rùn)滑劑，壓片，制備成清寧分散片，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明該法是可行的，符合分散片的要求。

3.2 分散片需要考察溶出度， 方中處方量最大的是大黃，其量約是其他藥味平均處方量的24倍， 是方中的君藥， 選擇測(cè)定大黃蒽醌的溶出度。而本研究用結(jié)腸定位技術(shù)使得大黃蒽醌在結(jié)腸部分釋放，具有結(jié)腸定位釋放的效果，因此分別 考 察在 0.1 μmol/L HCl和 pH 7.2 緩 沖 液 中 釋 放 情況，結(jié)果表明大黃蒽醌在胃中和結(jié)腸中均有一定的釋放。方中其他藥物有效成分含有量太低，而無法進(jìn)行溶出度檢測(cè)，因而未進(jìn)行速釋顆粒的溶出度檢查。

3.3 方中藥味包含有牛乳， 以其為黏合劑采用濕法制粒，制備速釋顆粒部分，但牛乳量較大，因此將部分牛乳噴灑于藥物與輔料混合物中，干燥后，再用剩余牛乳制備顆粒，如顆粒粉末較多， 則加入少量 HPMC水溶液作黏合劑， 使顆粒成型。

3.4 本實(shí)驗(yàn)通過單因素考察確定崩解劑為 L-HPC， 填充劑為 MCC， 潤(rùn)滑劑為滑石粉， 篩選的處方崩解時(shí)限及分散均勻度符合要求。并未對(duì)篩選后的處方進(jìn)行正交試驗(yàn)優(yōu)化，因分散片中含有牛乳作為黏合劑，正交設(shè)計(jì)考察時(shí)，試驗(yàn)還需要加入一些輔料，制備時(shí)需要考慮不同牛乳的用量，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，因此未再進(jìn)一步優(yōu)化。

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R944

： B

： 1001-1528（2014）03-0640-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.03.046

2013-04-12

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目 （81073146）； 承德市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目 （201021020）

劉喜綱 （1978—） ， 男， 碩士， 副主任藥師， 從事中藥制劑現(xiàn)代化研究。 Tel：（0314）2290629， E-mail： liuxgmail@sina.com

*通信作者： 劉翠哲 （1964—） ， 女， 教授， 從事中藥制劑現(xiàn)代化研究。 Tel： （0314） 2290629， E-mail： liucuizhexy@163.com