槲皮素亞微乳的制備及特性表征研究

劉 蕓， 趙 鵬， 張麗華， 宋 逍， 段 璽

（1.陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院， 陜西 咸陽 712000； 2.陜西中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院， 陜西 咸陽 712046）

槲皮素亞微乳的制備及特性表征研究

劉 蕓1， 趙 鵬2， 張麗華2， 宋 逍2， 段 璽1

（1.陜西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院， 陜西 咸陽 712000； 2.陜西中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院， 陜西 咸陽 712046）

目的 制備槲皮素亞微乳，并對其理化性質(zhì)進(jìn)行表征。方法 采用高壓均質(zhì)法結(jié)合單因素試驗(yàn)，以外觀性狀、槲皮素量、 微乳粒徑等為評價指標(biāo)， 制備槲皮素亞微乳， 并對其粒徑、 Zeta電位、 黏度等性質(zhì)進(jìn)行表征。 結(jié)果 槲皮素亞微乳為白色不透明乳狀液體， 載藥量 0.8 mg/mL， 平均粒徑 （353.35 ±21.73） nm， Zeta電位 （38.46 ±4.13）mV， pH （5.56 ±0.13）， 黏度 （2.84 ±0.16） MPa·s。結(jié)論 本實(shí)驗(yàn)所制得的槲皮素亞微乳理化性質(zhì)較穩(wěn)定， 工藝簡單，可為槲皮素亞微乳制劑的制備提供研究依據(jù)。

槲皮素；亞微乳劑；理化性質(zhì)

槲皮素 （ quercetin） 是 天然黃酮 類 物 質(zhì)之一， 廣泛存在于許多植物的花、葉、果實(shí)中，多以苷的形式存在，如蘆丁 （蕓香苷）、 槲皮苷、 金絲桃苷等， 經(jīng)酸水解可得到槲皮素。研究表明，槲皮素具有抗病毒、抗炎、抗氧化、抗癌等藥理作用，特別是對腫瘤具有預(yù)防和治療作用。由于槲皮素不溶于水，脂溶性也差，制備理想藥用制劑較困難，目前沒有市售的商品。文獻(xiàn)研究報道槲皮素口服給藥劑型有納米粒［1］、 固體脂質(zhì)納米粒［2］， 但是槲皮素會被腸道中菌群代謝分解［3］， 且油水分配系數(shù)小， 難以通過胃腸道黏膜吸收， 在小鼠體內(nèi)口服生物利用度小于 17%［4］， 在人體內(nèi)甚至低于 1%［5］， 有文獻(xiàn)報道槲皮素自微乳系統(tǒng)［6］，微乳制劑作為口服給藥，改善了藥物的吸收，但肝臟有較高的首過效應(yīng)［3］。

本研究結(jié)合靜脈給藥載體-注射亞微乳諸多優(yōu)點(diǎn)：如不僅能減少用藥的不良反應(yīng)，還能增大藥物的溶解度、增強(qiáng)藥物的靶向性及緩釋效應(yīng)等，采用高壓均質(zhì)法制備槲皮素亞微乳，并對其進(jìn)行相關(guān)理化性質(zhì)的研究，成功制得了靜脈注射槲皮素亞微乳，既可改善和彌補(bǔ)槲皮素現(xiàn)有研發(fā)制劑的不足，又可為槲皮素靜脈注射亞微乳新劑型的開發(fā)提供科研依據(jù)，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 儀器與材料

槲皮素 （西安旭煌植物科技發(fā)展有限公司，批號XHQ070315）； 槲皮素對照品 （中國藥品生物制品檢定所，批號 100081-200907 ） ； Solutol HS15， ELP （ 德 國 BASF公司） ； 注射用大豆油 （ 德國 lipoid 公司） ； 甘油 （ 紫光古漢氨基酸有限公司） ； 中 鏈 甘 油 三 酸 酯 MCT （ 德 國 lipoid 公司） ； 油酸 （ 德國 lipoid 公司） 、 二氯甲烷 （ 山東禹王試劑廠）； 磷酸 （沈陽經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)試劑廠）； 甲醇 （色譜純，F(xiàn)isher公司）； 注射用水； 其他試劑均為分析純。

AH100D 高 壓 均 質(zhì) 機(jī) （ ATS Engineering Inc.）； DF-101S 集熱式恒溫磁力攪拌器 （鞏義市英峪予華儀器廠）；5417R臺 式 低 溫 高 速 離 心 機(jī) （ 艾 本 德 有 限 公 司 ） ； Aligent1200 高 效 液 相 儀 （ 安 捷 倫 公 司 ）； Zetasizer Nano ZS（英國馬爾文公司）； YB-1A真空恒溫干燥箱 （ 天津市金洲科學(xué)儀器有限公司）； X-0.36 旋轉(zhuǎn)式濕熱滅菌柜 （張家港市神農(nóng)藥機(jī)有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 槲皮素定量測定

2.1.1 色 譜 條 件［6］Diamonsil ODS C18柱 （ 200 mm × 4.6mm， 5 μm） 流動相為甲醇-磷酸溶液 （60 ∶40， V/V）（磷酸溶液由 4 mL磷酸 +2 mL三乙胺 +1 L去離子水組成）； 體積 流 量 1.0 m L/m in； 柱溫 30 ℃； 檢測波長 374 nm； 進(jìn)樣量 20 μL， 外標(biāo)法定量測定。

2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線 精密稱取槲皮素 5.56 mg， 置 50 mL量瓶中，用甲醇定容至刻度，制得槲皮素貯備液。分別精密量取槲 皮素的貯備液 0.25、 0.5、 0.75、 1、 1.5、 2、 4、8 mL于 10mL量瓶中， 用甲醇定容至刻度， 進(jìn)樣 20 μL測定對照品溶液峰面積。 以峰面積 （A） 和質(zhì)量濃度 （C） 進(jìn)行線性回歸， 得到 y=35.124x+33.740， r=0.999 8， 表明槲皮素在 2.78 ～88.96 μg/mL范圍內(nèi)質(zhì)量濃度與峰面積線性關(guān)系良好。

2.1.3 槲皮素的測定 精密量取槲皮素亞微乳劑 0.1 mL到10 mL量瓶中， 加入無水乙醇破乳并稀釋至刻度， 混勻，0.45 μm微孔濾膜過濾。 取濾液 20 μL進(jìn)樣， 以外標(biāo)法計算。 測得 3 批 樣 品 含 有 量 分 別 為 標(biāo) 示 量 的 97.86%，99.27%， 95.22%。

2.2 槲皮素亞微乳的制備

2.2.1 亞微乳的基本工藝 將乳化劑及其他添加劑分散于油相中 （大豆油、 MCT/LCT組成）， 置磁力攪拌器加熱至略高于60℃， 攪拌至全部溶解， 加槲皮素到油相中繼續(xù)攪拌至藥物完全溶解， 構(gòu)成油相 （油相溶解過程保持 60 ℃恒溫）。將處方量注射用甘油分散于適量注射用水中，置磁力攪拌器中， 加熱至 60 ℃， 并攪拌至全部溶解， 構(gòu)成水相。 在恒溫 （60 ℃） 水浴高速攪拌下， 將油相滴加入水相中， 攪拌 6min， 制得初乳； 將初乳用注射用水稀釋至處方量， 轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中， 以 700 bar壓力均質(zhì)循環(huán) 6 次，制得亞微乳調(diào)節(jié) pH， 灌裝充氮、 滅菌。 如圖1 制得槲皮素亞微乳粒徑分布圖 （取乳劑 10 μL置 10 mL量瓶中， 用經(jīng)0.22 μm濾膜濾過的蒸餾水稀釋至刻度， 用動態(tài)光散射法，測定其平均粒徑）。

圖1 槲皮素亞微乳粒徑分布圖

2.2.2 處方單因素考察 本實(shí)驗(yàn)以 0.08%槲皮素作為藥物， 以 0.5%油酸 和 0.2%Vitamin E分別做為 穩(wěn)定劑及抗氧化劑； 以 2.5%甘油做為等滲調(diào)節(jié)劑， 以 2%大豆油做為部分油相， 其余為注射用水， 制得規(guī)格為 0.8 mg/mL槲皮素亞微乳。 分別考察在一定的 pH下 （5 ～8）； 一定比例MCT和 LCT做為油相； 一定比例 solutol HS 15 和 cremophor做為乳化劑，結(jié)合單因素試驗(yàn)優(yōu)選該亞微乳的最佳制備條件。

2.2.2.1 油酸、 Vitam in E對亞微乳穩(wěn)定性的 影 響 油 酸和Ve分別在乳劑中做為穩(wěn)定劑及抗氧化劑對乳劑的穩(wěn)定性均有一定影響， 因此， 本實(shí)驗(yàn)考察了油酸和 Vitamin E加和不加對本實(shí)驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)影響， 以 2.5%甘油做為等滲調(diào)節(jié)劑， 在 pH 7 的環(huán)境中， 以 2%大豆油和一定比例 MCT/ LCT（2 ∶1） 做為油相； 一 定 比 例 solutol HS 15 和 cremophor（2 ∶1） 做為乳化劑， 依照參考文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)值油酸選用0.5%、 Vitam in E 0.2%， 并按照 “ 2.2.1 ” 項(xiàng) 下操 作 制 備質(zhì)量濃度為 0.8 mg/mL槲皮素亞微乳。 分別制備含 0.5%油酸、 Vitamin E與不含油酸、 Vitamin E的樣品進(jìn)行 40 ℃加速試驗(yàn)， 加速 2 個月后含有油酸、 Vitamin E的處方最穩(wěn)定，所制的微乳沒有分層﹑槲皮素量﹑微乳粒徑和顏色幾乎無變化； 而不含油酸和 Vitamin E的亞微 乳有分層現(xiàn) 象，并且顏色變黃。說明油酸對于亞微乳的穩(wěn)定性起著重要作用。由于油酸屬于油溶性成分，其加入有利于藥物在油相中的溶解，并且處方在偏酸性條件下穩(wěn)定，所以使用油酸作為穩(wěn)定劑。 而 Vitamin E在本乳劑中可以防止空氣對亞微乳的氧化作用， 結(jié)果見表1。

表1 油酸和 Ve對亞微乳穩(wěn)定性的影響 （n=3，）

表1 油酸和 Ve對亞微乳穩(wěn)定性的影響 （n=3，）

油 酸和Vitamin E 制 備樣品 觀察 放 置兩個 月樣 品觀 察 （40 ℃ ）外觀性狀 粒徑 /nm 標(biāo)示量 /% 外觀性狀 粒徑/nm 標(biāo)示量 /%未加 入油 酸和 Vitamin E 白色 不透明 乳狀 液體 422.9 ±67.5 97.6 ±1.65 分 層， 顏色變 黃ND ND僅加油酸 白色不透明乳狀液體 355.8 ±53.8 98.3 ±1.79 黃色不透明乳狀液體 388.6 ±36.9 96.1 ±1.96加入 油酸 、 Vitamin E 白色 不透明 乳狀 液體 345.9 ±46.3 98.9 ±1.33 白 色不 透明乳 狀液 體350.4 ±32.6 98.5 ±1.69

2.2.2.2 pH對亞微乳的穩(wěn)定性影響 將制備的亞微乳 ［以0.08%槲皮素作為藥 物， 以 0.5%油酸 和 0.2%Vitamin E分別做為穩(wěn)定劑及抗氧化劑； 以 2.5%甘油做為等滲調(diào)節(jié)劑，以2%大豆油和一定比例 MCT/LCT（2 ∶1） 做為油相； 一定比例 solutol HS 15 和 cremophor（2 ∶1） 做 為 乳 化 劑］ ， 分別調(diào) pH至 5.0、 6.0、 7.0、 8.0 進(jìn)行終端滅菌， 考察其粒徑和槲皮素量變化。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 （見表2） 表明， pH越低滅菌后藥物含有量下降很少， 粒徑幾乎無變化； pH越高滅菌后藥物含有量下降較大，亞微乳粒徑變化較大。亞微乳中藥物含有量和粒徑的變化分別代表亞微乳的化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性指標(biāo)， 由于藥物在偏酸性條件下穩(wěn)定， 所以將處方的 pH調(diào)至 5.0， 并在此 pH條件下改善處方的物理穩(wěn)定性。

表 2 不同 pH對乳劑穩(wěn)定性的影響 （n=3，）

表 2 不同 pH對乳劑穩(wěn)定性的影響 （n=3，）

pH滅菌后粒徑/mm 標(biāo)示量/% 粒徑/nm 標(biāo)示量/滅菌前% 5.0 338.63 ±44.63 99.5 ±1.18 346.33 ±54.23 98.6 ±1.35 6.0 342.56 ±40.65 98.6 ±1.27 347.88 ±45.86 96.6 ±1.38 7.0 345.77 ±37.92 98.3 ±1.36 351.79 ±38.95 94.5 ±1.26 8.0 351.36 ±42.66 98.5 ±1.59 468.63 ±36.68 91.6 ±1.62

2.2.2.3 MCT/LCT對大豆油性能的優(yōu)化及對亞微乳穩(wěn)定性的影響 大豆油在脂肪乳劑的制備中已使用了近四十年，長期使用大豆油所造成的免疫機(jī)能障礙、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES） 的蓄積和脂肪色素在肝和肺中的沉積等毒副作用必需引 起 重 視。 中 /長 鏈 脂 肪 乳 注 射 液 （ Lipofundin MCT/ LCT） 是一種常用的制備脂肪乳劑的油溶劑， 其優(yōu)點(diǎn)主要有：提供一種更加穩(wěn)定的，均一的制劑；和大豆油混合作為油相制得乳劑較單純以大豆油為油相制得的乳劑毒性小，且能夠減小大量亞油酸的存在而維持體內(nèi)脂肪酸的平衡；降低混合油相的黏度，有利于提高亞微乳的穩(wěn)定性，因此本實(shí)驗(yàn)設(shè)計 MCT與 LCT比例分別為 1 ∶2、 1 ∶1、 2 ∶1、3 ∶1、 4 ∶1， 以乳劑外觀性狀、 粒徑大小、 槲皮素量為評價指標(biāo)考察所制得的乳劑 （該微乳， 在 pH 5 的條件下， 除改變 MCT/LCT的比例外， 其余同 pH值考察條件下的組成） 優(yōu)劣。 結(jié)果見表 3， 乳滴粒徑隨著 MCT量的增加而減小， 這可能是因?yàn)镸CT量增加， 油相體系黏度降低， 減小了乳滴形成過程的阻力，有利于乳滴的減小，體系的穩(wěn)定。因此選定 MCT∶LCT為 4 ∶1， 結(jié)果見表 3。

2.2.2.4 乳化劑對亞微乳穩(wěn)定性的影響 制備靜脈乳劑常用的乳化劑為磷脂， 按照 “2.2.1” 項(xiàng)下操作制備槲皮素亞微乳 （該微乳， 在 MCT/LCT的比例為 4 ∶1 的條件下， 除改變 solutol HS 15 和 cremophor的比例外， 其余同 MCT/LCT考察條件下的組成）， 結(jié)果以磷脂為主要乳化劑均未能制得符合要求的產(chǎn)品。 因此本實(shí)驗(yàn)中選擇 solutol HS15 為主要乳化劑， 并配以助乳化劑 cremophor ELP， 分別加入二者的質(zhì)量分?jǐn)?shù)比例為 （1 ∶1、 2 ∶1、 3 ∶1）， 以乳劑外觀性狀、 粒徑大小、 槲皮素量為評價指標(biāo)， 然后觀察 10 d， 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)二者比例為 3∶1時，亞微乳粒徑比較穩(wěn)定（330 nm）。 結(jié)果見表 4。

表 3 不同比例的 MCT與 LCT對槲皮 素亞微 乳穩(wěn)定性的影響 （n=3，）

表 3 不同比例的 MCT與 LCT對槲皮 素亞微 乳穩(wěn)定性的影響 （n=3，）

MCT/LCT不同比例 外觀性狀 粒徑/nm標(biāo)示量/% 1∶2 1 h后槲皮素沉淀析出330.3 ±42.8 99.1 ±1.55 ND ND 1 ∶1 白色不透明乳狀液體 408.4 ±60.7 97.8 ±1.39 2 ∶1 白色不透明乳狀液體 388.6 ±73.4 96.6 ±1.66 3 ∶1 白色不透明乳狀液體 350.4 ±52.8 98.3 ±1.87 4∶1 白色不透明乳狀液體

表 4 不同比例乳化劑對槲皮素亞微乳穩(wěn)定性的影響 （n=3，）

表 4 不同比例乳化劑對槲皮素亞微乳穩(wěn)定性的影響 （n=3，）

HS15 和 ELP不同比例制 備樣 品觀察 放置 10 d 后樣品 觀察 （25 ℃）外觀性狀 粒徑/nm 標(biāo)示量/% 外觀性狀 粒徑 /nm 標(biāo)示量/% 1∶1 分層ND ND ND ND ND 2 ∶1 白色不透明乳狀液體 398.8 ±63.5 97.0 ±1.83 白色不透明乳狀液體 422.6 ±56.6 94.1 ±1.96 3 ∶1 白色不透明乳狀液體 330.4 ±50.3 99.3 ±1.57 白色不透明乳狀液體350.4 ±32.6 98.4 ±1.38

2.2.2.5 其他附加劑對亞微乳的穩(wěn)定性影響 由于本制劑為靜脈注射用乳劑，故需要有調(diào)節(jié)等滲的溶劑，本實(shí)驗(yàn)依照參考文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)值， 選用 2.5%的甘油為等滲調(diào)節(jié)劑， 按照“2.2.1” 項(xiàng)下操作制備質(zhì)量濃度為 0.8 mg/mL槲皮素亞微乳 （以 0.08%槲皮素作為藥物， 在 pH 5 的條件下， 以0.5%油酸 和 0.2%Vitamin E分別做為穩(wěn)定劑及抗氧化劑；以 2%大豆油和一定比例 MCT/LCT（4 ∶1） 做為油相； 一定比例 solutol HS15 和 cremophor（3 ∶1） 做為乳化劑）。 并對該樣品進(jìn)行40℃加速試驗(yàn)， 2個月后， 該亞微乳粒徑變化幾乎沒有影響，而且成分含有量也比較穩(wěn)定，并依據(jù)《中國藥典》 2010 年版附錄項(xiàng)下滲透壓的測定方法， 采用實(shí)際測定值表示，氯化鈉注射液的實(shí)際測得值為286 mOsmol/kg。 槲皮素靜脈注射亞微 乳的滲 透壓平均為286.3 mOsmol/kg， 接近等滲溶液， 符合靜脈注射滲透壓相關(guān)要求，因此，本實(shí)驗(yàn)最終所用的等滲調(diào)節(jié)劑甘油用量為 2.5%。

2.2.2.6 最終確定亞微乳規(guī)格與處方 根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果， 確定本制劑的規(guī)格為 10 mL/8 mg。 基本處方質(zhì)量分?jǐn)?shù)為槲皮素 0.08%， 大豆油 2%， MCT 8%， LCT 2%， solutol HS 15 2.4%， cremophor ELP 0.8%， 油 酸 0.5%， 甘 油 2.5%，Vitamin E 0.2%， 其余為注射用水。

2.3 槲皮素的理化性質(zhì)研究

2.3.1 槲皮素亞微乳的外觀 顏色、 粒徑、 Zeta電位、 黏度、 pH 分別取3 批自制槲皮素亞微乳稀釋適當(dāng)倍數(shù)， 用馬爾文粒徑測定儀測定其粒徑以及電位，黏度測定儀測定其黏度， pH計測定 pH， 結(jié)果見表 5。

表5 3 批樣品外觀顏色、 粒徑、 電位、 黏度、 pH測定（n=3）

結(jié)果表明所制備的槲皮素亞微乳粒徑較小，分布狹窄，平均 粒 徑 為 （353.35 ±21.73） nm。 電 位 絕 對 值 大 于30mV， 處于乳劑穩(wěn)定范圍內(nèi)。

2.3.2 滅菌穩(wěn)定性試驗(yàn) 槲皮素亞微乳劑給藥途徑為靜脈注射，所以必須保障無菌，在大生產(chǎn)過程中一般采用終端滅菌工藝，所以亞微乳應(yīng)當(dāng)進(jìn)行終端滅菌條件的穩(wěn)定性考察。本實(shí)驗(yàn)采用能夠保證滅菌完全的流通蒸汽滅菌法115 ℃、 45 min， 滅菌后迅速冷卻， 測定滅菌前后制劑粒徑與藥物含有量，比較滅菌前后制劑的變化，并密切觀察滅菌組制劑室溫放置6個月的變化情況， 結(jié)果見表6。

3 討論

本實(shí)驗(yàn)研究的槲皮素目前沒有市售制劑。參考已經(jīng)審批專利： 槲皮素長效脂質(zhì)體粉針劑及其制備方法 （ZL 200510022235.1） 和槲皮素固體脂質(zhì)納米粒制劑及其制備方法 （ZL 200610044416.9） 中藥物含有量， 并結(jié)合槲皮素在油相和水相中的溶解性能，以及本課題組在初期預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，初步將槲皮素亞微乳注射液的規(guī)格定為0.8 mg/mL。

另外，質(zhì)量合格的注射乳劑不僅應(yīng)該粒度均勻、穩(wěn)定，符合注射劑的各項(xiàng)規(guī)定，還必須能耐受高壓滅菌，因此，滅菌穩(wěn)定性是亞微乳制劑穩(wěn)定性和機(jī)體應(yīng)用安全性的基礎(chǔ)。據(jù)報道，滅菌過程是重新乳化的過程，水相和油相被有序排列的乳化劑進(jìn)行不可逆轉(zhuǎn)的分隔，制劑更加穩(wěn)定。本實(shí)驗(yàn)采用能夠保證滅菌完全的流通蒸汽滅菌法 115 ℃、 45 min對3批樣品進(jìn)行了滅菌前后及室溫放置6個月的穩(wěn)定性考察，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果良好。

表 6 3 批樣品在滅菌前后及室溫外放置 6 個月顏色、 粒徑、 成分含有量變化 （n=3）

最后，本實(shí)驗(yàn)主要以微乳的外觀性狀﹑槲皮素量﹑微乳粒徑等為評價指標(biāo)，優(yōu)選槲皮素注射亞微乳的最佳制備條件， 在本實(shí)驗(yàn)中藥物及粒徑在偏酸性條件下穩(wěn)定， pH低則滅菌后藥物含有量變化小， 粒徑變化??； 而 pH高滅菌后藥物含有量變化大，粒徑變化也比較大。分析原因可能是由于槲皮素為黃酮類化合物在酸性條件下比較穩(wěn)定，而在堿性條件下不穩(wěn)定所致?？紤]到藥物含有量的問題，故本實(shí)驗(yàn)最終在酸性條件下制得亞微乳。工業(yè)生產(chǎn)中乳劑產(chǎn)品研發(fā)的關(guān)鍵在于它的長期穩(wěn)定性，部分處方短期性質(zhì)穩(wěn)定，放置一段時間后出現(xiàn)含有量下降，粒徑增大等現(xiàn)象。所以處方工藝的篩選還應(yīng)結(jié)合穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行?？傊緦?shí)驗(yàn)所采用的方法制得槲皮素亞微乳其質(zhì)量可控，穩(wěn)定性良好，為槲皮素亞微乳注射液下一步的研究，提供了良好的科研基礎(chǔ)。

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： 1001-1528（2014）05-1077-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.05.046

2013-06-14

劉 蕓 （1966—） 女， 主 管 藥 師， 研 究 方 向： 天 然 藥 物 分 離 純 化 及 制 劑 工 藝。 Tel： 13809142465 ， E-mail： haopeng65@ sina.com