雌激素信號通路概述

屈超 ，劉中洋 ，襲榮剛 ，王曉波

1.沈陽軍區(qū) 藥物研究所，遼寧 大連 116015；2.解放軍第210醫(yī)院，遼寧 大連 116015

雌激素在雌性第二特征維持，乳腺癌、胃癌、心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用[1]。雌激素在心血管中的作用主要為調(diào)節(jié)血管功能，參與炎癥反應(yīng)、新陳代謝、心肌細(xì)胞和干細(xì)胞的存活。雌激素發(fā)揮作用主要通過與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結(jié)合而實(shí)現(xiàn)[2]。雌激素與ER結(jié)合后可以調(diào)節(jié)細(xì)胞核中的基因轉(zhuǎn)錄，或者激活細(xì)胞質(zhì)中的激酶進(jìn)而發(fā)揮其作用。了解雌激素信號通路，將為乳腺癌、卵巢癌等疾病的預(yù)防、診斷、治療提供理論依據(jù)。

1 核起始的雌激素信號通路

雌激素通過與ER結(jié)合發(fā)揮作用。ER包括ERα和ERβ兩種類型，相對分子質(zhì)量分別為67×103和59×103，且2種受體高度同源。研究發(fā)現(xiàn)，ERα和ERβ的DNA結(jié)合域具有97%的同源性，配體結(jié)合域也具有60%的同源性。但是，ERα和ERβ具有不同的N端轉(zhuǎn)錄控制域AF1[3]。細(xì)胞核中的ER與DNA直接結(jié)合或通過其他轉(zhuǎn)錄因子與DNA非直接結(jié)合調(diào)節(jié)基因表達(dá)，細(xì)胞質(zhì)膜上的ER能夠激活PI3K信號通路[4]。

1.1 ER與DNA直接結(jié)合

ERα和ERβ是一類能夠調(diào)節(jié)基因表達(dá)的配體門控型受體。雌激素與ER的AF2結(jié)構(gòu)域結(jié)合后導(dǎo)致ER二聚化，并與DNA上ER反應(yīng)元件（ERE）結(jié)合，增強(qiáng)或抑制基因表達(dá)，因此，雌激素-ER反應(yīng)復(fù)合物在細(xì)胞中可能具有不同作用。共激活劑可與不同的核受體結(jié)合，由于不同配體具有不同構(gòu)象，因此共調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用依賴于配體結(jié)合域。例如，他莫昔芬（Tamoxifen）在子宮內(nèi)膜是ER的激動(dòng)劑（招募激活因子），而在乳腺中卻是ER的拮抗劑（招募抑制因子）[5]。

1.2 ER與DNA非直接結(jié)合

ER能夠直接調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。但是，ER也能通過轉(zhuǎn)錄因子AP1和Sp1與DNA非直接結(jié)合，這一機(jī)制被稱作交叉對話。雌激素能夠激活或抑制AP1依賴的轉(zhuǎn)錄[6]。突變ER的DNA結(jié)合位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，AP1的激活并不需要ER與DNA直接結(jié)合[7]。

1.3 非配體依賴式與DNA結(jié)合

ER也能以非配體依賴模式調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。在沒有配體的情況下，ER被磷酸化與ERE結(jié)合，或者通過轉(zhuǎn)錄因子與DNA非直接結(jié)合調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[8]。ER色氨酸位點(diǎn)被磷酸化對于非配體依賴的轉(zhuǎn)錄激活是十分重要的。2008年，Sinkevicius等突變ERα后，發(fā)現(xiàn)低劑量的雌激素能激活非配體依賴途徑[9]。另外，ER的磷酸化、生長因子依賴的共激活因子的磷酸化也能促進(jìn)非配體依賴模式因子轉(zhuǎn)錄。例如，蛋白激酶A（PKA）能夠使共激活因子相關(guān)的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶磷酸化；共激活因子的磷酸化對于ERα非配體依賴的基因轉(zhuǎn)錄是必須的[10]。

2 膜起始的雌激素信號通路

雌激素不僅能夠調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，也能與細(xì)胞膜上的ER結(jié)合激活PI3K信號通路[11]。ERα的447位半胱氨酸位點(diǎn)能夠棕櫚化，并且此作用與小窩蛋白（caveolin）有關(guān)。雌激素也能與G-蛋白偶聯(lián)受體（GPR30）結(jié)合，激活PI3K、MAPK信號通路[12]。2009年，Deschamps等研究表明，激活GPR30能夠減輕腦缺血再灌注損傷[13]；2010年，Jessup等發(fā)現(xiàn)，激活GPR30能降低自身免疫缺陷小鼠心臟重塑[14]；2010年，Chambliss也發(fā)現(xiàn)雌激素通過GPR30促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[15]。

3 ERα和ERβ調(diào)節(jié)不同基因表達(dá)

即使在相同的組織中，ERα和ERβ也調(diào)節(jié)不同的基因表達(dá)。例如在血管平滑肌細(xì)胞中，ERβ促進(jìn)而ERα抑制一氧化氮合酶（NOS）的表達(dá)。ER在小鼠主動(dòng)脈中亦調(diào)節(jié)不同的基因轉(zhuǎn)錄[16]。將ERα/ERβ缺陷小鼠去除內(nèi)源性雌激素后，再向小鼠體內(nèi)注入雌激素，發(fā)現(xiàn)ERα上調(diào)基因表達(dá)，而ERβ下調(diào)基因表達(dá)。但用ERβ抑制劑處理小鼠2 h后發(fā)現(xiàn)，在小鼠心臟中ERβ上調(diào)122個(gè)基因表達(dá)，只下調(diào)23個(gè)基因表達(dá)。大量實(shí)驗(yàn)表明，雌激素以時(shí)間依賴模式調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。ERα與ERβ調(diào)節(jié)不同的基因轉(zhuǎn)錄可能與共激活因子和輔助抑制因子有關(guān)。大量研究已表明，ERβ在不同組織中調(diào)節(jié)不同的基因表達(dá)。雌激素調(diào)節(jié)多種基因表達(dá)，如過氧化物酶、鈣粘素、腺嘌呤核轉(zhuǎn)錄因子、熱休克蛋白、磷酸酶抑制劑等[17]。

4 ER表達(dá)水平調(diào)節(jié)

ERα和ERβ調(diào)節(jié)不同的基因表達(dá)，因此，調(diào)節(jié)ERα和ERβ表達(dá)或激活的因素備受人們關(guān)注。眾所周知，ERα上調(diào)某些基因表達(dá)，而ERβ卻下調(diào)或不影響該基因的表達(dá)[18]。因此，改變ERα或ERβ的表達(dá)可能影響其他基因的表達(dá)。GPR30或其他的細(xì)胞膜受體也可能通過其磷酸化改變基因的表達(dá)。有研究表明，GPR30激活促進(jìn)新型ERα的表達(dá)。在不同的細(xì)胞中，ERα和ERβ的表達(dá)情況不同[19]。在心肌細(xì)胞中，ERβ的表達(dá)量無顯著性性別差異，但ERα的表達(dá)量卻存在顯著的性別差異；用雌激素長期處理血管組織，發(fā)現(xiàn)ERα表達(dá)量增加，ERβ表達(dá)量降低；大量文獻(xiàn)表明，不同性別，以及絕經(jīng)期前、后婦女的ER表達(dá)水平不同[15]。多種生長因子可以調(diào)節(jié)ER的表達(dá)。雌激素對ER表達(dá)水平的調(diào)節(jié)是復(fù)雜的，可上調(diào)或下調(diào)ER的表達(dá)。在絕大部分細(xì)胞系中，雌激素結(jié)合ERE促進(jìn)ER表達(dá)[20]。但是，雌激素與ER結(jié)合也可能使ER泛素化而抑制ER的表達(dá)。有文獻(xiàn)報(bào)道，ERβ突變體與雌激素結(jié)合將導(dǎo)致ERα降解。肌細(xì)胞增強(qiáng)子和Ⅱ型組蛋白脫乙酰酶也調(diào)節(jié)ERα的表達(dá)；Ⅱ型組蛋白脫乙酰酶通過肌細(xì)胞增強(qiáng)子抑制ERα的表達(dá)。在乳腺癌、心血管疾病、肺部疾病等發(fā)生時(shí)，ER的表達(dá)水平也發(fā)生改變。

總之，雌激素和其他激素調(diào)節(jié)ER的表達(dá)。改變ER的表達(dá)量和活性影響某些基因的表達(dá)。但是，ER在不同年齡、性別和疾病中的表達(dá)情況仍須進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語

迄今共發(fā)現(xiàn)了5種ER，且這些ER通過不同的信號通路調(diào)節(jié)不同的基因轉(zhuǎn)錄。因此，根據(jù)不同受體表達(dá)水平，雌激素可能促進(jìn)、抑制或不影響基因轉(zhuǎn)錄。核ER信號通路依賴于共調(diào)節(jié)子，因此改變共調(diào)節(jié)子表達(dá)水平將影響雌激素發(fā)揮作用。ER和GPR30也通過激活PI3K或MAPK信號通路啟動(dòng)膜ER信號通路。因此，研究不同年齡、疾病中的雌激素信號通路，對于某些疾病的預(yù)防、治療、診斷具有重要意義。

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