超聲引導(dǎo)經(jīng)皮介入治療肝癌的現(xiàn)狀

樊樹華 李明星

瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院超聲科，四川瀘州 646000

肝癌是世界范圍內(nèi)最常見惡性腫瘤之一，手術(shù)切除仍是肝癌的首選治療措施。 但由于其起病隱匿，我國(guó)肝癌患者約70%在發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期[1]，且受多種因素影響，僅20%左右能手術(shù)切除。 因此，肝癌的非手術(shù)治療就變得非常重要。肝癌非手術(shù)治療方法有區(qū)域性血管介入治療和局部間質(zhì)介入治療。超聲引導(dǎo)下的局部介入性治療作為一種局部原位殺滅腫瘤的方法有了較大進(jìn)展，已成為臨床非手術(shù)治療領(lǐng)域中不可缺少的新技術(shù)[2]。 目前超聲引導(dǎo)下肝癌介入治療方法有兩大類數(shù)十種，即超聲引導(dǎo)化學(xué)消融治療和超聲引導(dǎo)熱消融治療。 本文就將這些技術(shù)作一綜述。

1 化學(xué)消融治療

超聲引導(dǎo)局部間質(zhì)化學(xué)消融治療是指在超聲引導(dǎo)下將注射劑注入腫瘤內(nèi)，通過化學(xué)或物理效應(yīng)使腫瘤壞死。目前常使用的注射劑包括無水酒精、醋酸、熱鹽水或高溫蒸餾水、放射性核素、生物制劑、魚肝油酸鈉無水酒精溶液等。

1.1 超聲引導(dǎo)經(jīng)皮瘤內(nèi)無水酒精消融治療（PEIT）

無水酒精的作用機(jī)制是利用無水酒精的蛋白凝固作用，脫水作用以及血管栓塞作用達(dá)到腫瘤的局部消融。 Sugiura等[3]首先將PEIT 治療肝癌應(yīng)用于臨床，日本學(xué)者杉浦信之等[4]亦曾報(bào)道用于治療小肝癌。 國(guó)外Livraghi 等[5]報(bào)告直徑≥5 cm 也可用PEIT 治療，并觀察1066 例的治療效果，總的3、5、7 年生存率分別為72.3%、43.2%和27.0%。 國(guó)內(nèi)林學(xué)英等[6]對(duì)746 例患者PEIT 治療后的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察，取得較滿意效果。 羅長(zhǎng)庚等[7]對(duì)60 例肝癌患者隨機(jī)分組，手術(shù)組術(shù)后1、3、5 年生存率雖均高于PEIT 組，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），所以PEIT 接近臨床上的肝癌手術(shù)治療效果。 有學(xué)者通過對(duì)40 例肝癌患者的PEIT 和經(jīng)皮高溫蒸餾水注射治療對(duì)比得出，兩者治療肝癌療效穩(wěn)定可靠，且各有優(yōu)缺點(diǎn)[8]。 在PEIT 量化治療方面，國(guó)內(nèi)學(xué)者林禮務(wù)等[9]研究較多。 而吳永梅等[10]在PEIT 治療中計(jì)算出無水酒精注射量與肝癌彌散范圍的相關(guān)系數(shù)。 目前，PEIT治療肝癌在技術(shù)上作了一些改進(jìn)，主要有專用針具的使用，無水酒精加熱，與其它方法聯(lián)合治療等。 PEIT 是如今世界范圍內(nèi)化學(xué)消融中應(yīng)用最廣泛的，但由于酒精的彌散不均勻性和不可控性，且對(duì)較大腫瘤治療次數(shù)較多等缺點(diǎn)，主要還是用于小肝癌的治療。

1.2 經(jīng)皮醋酸注射治療（PAIT）

醋酸的作用機(jī)制是使癌細(xì)胞脫水固定，蛋白質(zhì)變性，凝固壞死。 醋酸屬弱酸性，穿透性好，理論上在用量，療程上比無水酒精要好。 Ohnishi 等[11]研究表明，當(dāng)醋酸濃度為40%～50%時(shí)，腫瘤的治療效果最理想。 刁雪紅等[12]認(rèn)為，PAI 的適應(yīng)證主要用于直徑不超過3 cm，病灶不超過3 個(gè)的小肝癌，也可用于3～7 cm 肝癌無肝腎功能損害及大量腹水者，或是術(shù)前或術(shù)后的輔助治療，無絕對(duì)禁忌癥。 有研究[13]用肝動(dòng)脈溫?zé)峄熕ㄈY(jié)合經(jīng)皮肝穿瘤內(nèi)注射30%醋酸治療原發(fā)肝癌兩個(gè)周期后甲胎蛋白（AFP）下降程度和腫塊縮小程度較單用一種方法明顯要好。 目前國(guó)內(nèi)外PAIT 應(yīng)用的少，可能是醋酸的取得、處理不如無水酒精方便，且并發(fā)癥較無水酒精治療多等缺點(diǎn)。 臨床報(bào)道的也少。

1.3 經(jīng)皮熱鹽水注射治療（PSIT）或經(jīng)皮高溫蒸餾水注射治療（PHDT）

PSIT 的作用機(jī)制是利用熱鹽水的高溫效應(yīng)直接殺死癌細(xì)胞，而PHDT 除了利用高溫效應(yīng)外，還可依靠其低滲特性引起細(xì)胞腫脹和崩解死亡，即高溫作用和低滲作用。Honda 等[14]用PSIT 對(duì)于瘤體直徑小于3 cm 的肝癌患者療效與PEIT 相似。 何文等[15]利用PHDT 治療肝癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，蒸餾水的低滲作用進(jìn)一步使腫瘤細(xì)胞崩解壞死，在一周后使壞死區(qū)仍進(jìn)一步擴(kuò)大。 同時(shí)機(jī)體抗體及C3、C4 均升高，活檢壞死區(qū)周圍炎性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和吞噬細(xì)胞浸潤(rùn)，說明治療后機(jī)體免疫反應(yīng)增強(qiáng)。黃進(jìn)等[16]用PSIT 加干擾素瘤內(nèi)注射治療肝癌效果顯著，安全性高，能提高免疫功能。 PSIT與PHDT 的缺點(diǎn)是瘤體內(nèi)溫升受推注速度影響，當(dāng)推注一定劑量后，瘤體內(nèi)壓力升高，注入速度減慢，腫瘤邊緣溫度不能升高，影響療效。 另外，大量推注液體所產(chǎn)生的高壓是否引起癌細(xì)胞擴(kuò)散尚無定論。

1.4 經(jīng)皮瘤內(nèi)置入放射性核素治療

目前報(bào)道最多的放射性核素是釔-90 玻璃微球（Y-90 glassm icrosphere，Y-90GM）。其機(jī)制是將放放射性核素Y-90密封于玻璃微球注入腫瘤內(nèi)，利用其釋放β 射線來殺滅腫瘤細(xì)胞。 朱鷹等[17]對(duì)22 例共28 個(gè)肝癌在超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)注入核素90Y-GTMS 后2～30 個(gè)月的隨訪顯示，有89.3%的腫塊縮小，3 例停止增大。 放射性核素也表現(xiàn)出許多并發(fā)癥，如肝肺、肝胃等分流及骨髓抑制等，而其半衰期短，僅64 h，藥源供給限制了其臨床應(yīng)用。

1.5 經(jīng)皮穿刺基因治療

其作用機(jī)制是應(yīng)用理化或病毒介導(dǎo)的DNA 轉(zhuǎn)移方法，將正常有功能的基因置換缺陷基因或?qū)⑿碌幕蜣D(zhuǎn)移到靶細(xì)胞內(nèi)，使其表達(dá)而發(fā)揮作用。 常見的基因療法有：反義基因治療、自殺基因治療、免疫基因治療、抑癌基因治療、聯(lián)合基因治療、基因載體等[18]。 Pietersen 等[19]報(bào)道將帶有表達(dá)凋亡蛋白基因的腺病毒載體直接注射入瘤內(nèi)，結(jié)果顯著限制了腫瘤的生長(zhǎng)，表明瘤內(nèi)注射是一種較為有效的給藥途徑。 國(guó)內(nèi)貢雪灝等[20]運(yùn)用超聲引導(dǎo)下瘤體內(nèi)注射重組人p53 腺病毒治療晚期肝癌，即控制肝癌基因治療的靶向性，又能對(duì)基因藥物療效進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。研究[21]表明：RNA 干擾技術(shù)（RNA interference，RNAi）作為一種基因沉默技術(shù)，能高效且特異地抑制相關(guān)基因的表達(dá)，為肝癌的基因治療提供了新的手段和希望。目前在基因治療中，靶基因的選擇和載體的有效性、安全性、導(dǎo)向性等方面是重點(diǎn)[22]。 肝癌基因治療的未來發(fā)展方向有以下幾方面[23]：①多基因聯(lián)合治療。②降低機(jī)體對(duì)腺病毒載體的免疫排斥作用。③使用增殖腺病毒載體進(jìn)行肝癌的基因治療。④基因治療與放療、化療、熱療相結(jié)合的綜合治療方案。 ⑤使用免疫增強(qiáng)因子。 ⑥尋找新的肝癌特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，或新的肝癌特異性抗原或特異性表達(dá)蛋白。⑦尋找新的病毒表達(dá)載體。⑧進(jìn)一步明確肝癌的細(xì)胞信號(hào)傳遞機(jī)制。⑨目前microRNA 是基因診斷與治療的熱點(diǎn)，有可能是打開基因治療難題的一把新鑰匙。

1.6 經(jīng)皮魚肝油酸鈉無水酒精溶液注射治療（PMAI）

抗腫作用機(jī)制除了無水酒精的蛋白凝固和脫水作用，血管栓塞作用外，魚肝油酸鈉有改變細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境和增強(qiáng)免疫作用。 使用方法為魚肝油酸鈉與無水酒精按5∶95 重量比制成，主要適用于小于3 cm 的小肝癌，PMAI 療效優(yōu)于單純PEIT，可視為PEIT 的聯(lián)合治療。 近年相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道少。

2 超聲引導(dǎo)熱消融治療

超聲引導(dǎo)局部間質(zhì)熱消融治療是指超聲引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺將能量導(dǎo)入腫瘤內(nèi)部，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行原位滅活。 熱消融包括：射頻消融，微波消融，激光消融，冷凍消融及聚焦超聲消融等。

2.1 超聲引導(dǎo)經(jīng)皮射頻消融（RFA）治療

RFA 的工作原理是將電極針置入腫瘤組織內(nèi)，接通射頻發(fā)生器，當(dāng)電子產(chǎn)生器產(chǎn)生RF 電流的工作頻率為460～500kHz 時(shí)，電流向接地板傳輸，激活了電極針周圍組織中離子成份，正負(fù)離子在射頻電場(chǎng)中高速振動(dòng)的摩擦，繼而轉(zhuǎn)化為熱能，產(chǎn)生高熱，而電極針本身不發(fā)熱，其熱能隨時(shí)間逐漸向外周傳導(dǎo)，導(dǎo)致局部腫瘤組織熱變性及凝固性壞死[24]。國(guó)外學(xué)者早在1891 年首次進(jìn)行了活體肝組織射頻消融實(shí)驗(yàn)。Rossi 等[25]首先報(bào)道了超聲引導(dǎo)下射頻消融治療小肝癌，取得了與PEIT 類似的效果。 陳寶定等[26]總結(jié)分析超聲引導(dǎo)下應(yīng)用Cool-tip 射頻消融系統(tǒng)治療小肝癌的療效，術(shù)后1、3 個(gè)月腫瘤局部完全消融率達(dá)95.0%、90.0%； 患者術(shù)后1、2 年總生存率分別為96.3%、88.9%；有與手術(shù)治療相當(dāng)?shù)寞熜?，并具有并發(fā)癥少、損傷小的優(yōu)點(diǎn)。 射頻消融治療大肝癌方面研究[27]表明：RFA 可作為大肝癌治療的一種補(bǔ)充手段，對(duì)無手術(shù)指征或不愿意接受手術(shù)治療的肝癌患者只要條件允許，可選擇RFA 治療。肝癌組織內(nèi)HSP－70表達(dá)水平、臨床分期、肝功能分級(jí)、腫瘤滅活、AFP 表達(dá)均與大肝癌RFA 治療效果有關(guān)。 有學(xué)者[28]將射頻消融與肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合運(yùn)用治療肝癌取得較好成果。 吳薇等[29]對(duì)大樣本446 例肝癌進(jìn)行射頻消融治療后長(zhǎng)期隨訪證實(shí)，腫瘤的滅活率及5 年生存率均優(yōu)于或接近國(guó)內(nèi)外報(bào)道，并提出規(guī)范化治療的意義。 有關(guān)專業(yè)委員會(huì)[30]制定了肝癌局部消融治療規(guī)范。 近年來，超聲造影發(fā)展迅速，超聲造影可以顯示出局部治療的治療區(qū)域形態(tài)以及殘存腫瘤表現(xiàn)，并確定將此作為靶治療區(qū)域，為再次補(bǔ)充治療提供導(dǎo)向作用，是評(píng)價(jià)腫瘤治療后近期療效的有效手段[31]。 RFA 是所有消融治療中應(yīng)用最廣泛的，早在1996 年就通過了美國(guó)食品與藥品管理局的認(rèn)證，經(jīng)過多年的經(jīng)驗(yàn)積累，現(xiàn)在被公認(rèn)為首選的肝癌消融術(shù)。 相對(duì)于PEIT 治療次數(shù)明顯減少，且對(duì)較大肝癌效果較好，其缺點(diǎn)是治療費(fèi)用較高。

2.2 超聲引導(dǎo)經(jīng)皮微波消融治療（PMCT）

PMCT 的機(jī)制是利用電子器件產(chǎn)生微波場(chǎng)，微波場(chǎng)內(nèi)的分子劇烈運(yùn)動(dòng)與碰撞摩擦，從而產(chǎn)生熱量，直接殺死腫瘤細(xì)胞，凝固腫瘤滋養(yǎng)血管，提高宿主免疫功能，降低腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移率。 PMCT 是20 世紀(jì)90 年代發(fā)展起來的治療肝癌的新技術(shù)，其具有熱療效率高、創(chuàng)傷小、原位滅活腫瘤徹底、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)[32]。目前的微波消融的應(yīng)用已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了小肝癌這個(gè)范圍，完全消融一般用于單發(fā)腫瘤直徑≥6.0 cm，多發(fā)腫瘤≥3 個(gè)且每個(gè)腫瘤直徑≥4.0 cm， 無門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移者[33,44]。 劉英俊等[34]報(bào)道，PMCT 治療肝轉(zhuǎn)移癌，首次消融后患者的l、3、5 年累計(jì)生存率分別達(dá)到為78.7%、53.6%、42.2%。 而與大血管或肝周器官緊鄰且無明顯間距的特殊部位病灶PMCT 治療方面，30 例患者微波消融治療操作均順利完成，消融后，較嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率為6.7%，局部復(fù)發(fā)率為5.1%，取得了較滿意效果[35]。超聲造影是PMCT治療肝癌術(shù)后隨訪和早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶的首選影像學(xué)檢查方法[36]。 PMCT 目前主要是中國(guó)和日本應(yīng)用較多，可望成為肝癌非手術(shù)治療的重要手段。

2.3 超聲引導(dǎo)下激光消融治療（ILA）

ILA 的機(jī)制是將光能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮軞缒[瘤細(xì)胞。 方法是在超聲或CT，MRI 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺腫瘤插入一根或多根光導(dǎo)纖維，采用低功率激光凝固治療腫瘤組織。有報(bào)道[37]ILA 肝癌取得較好的近期治療效果，其1、2、3 年生存率分別達(dá)到94%、77%和56%。ILA 還可以治療肝癌的門靜脈癌栓[38]。ILA 的主要缺點(diǎn)是光波在組織中傳導(dǎo)有限， 且光纖周圍可產(chǎn)生炭化，與其它熱消融相比治療范圍較小。

2.4 超聲引導(dǎo)下冷凍治療

超聲引導(dǎo)下冷凍治療是隨著細(xì)刀頭氬氦刀的應(yīng)用才廣泛開展的，氬氦刀冷凍治療的機(jī)制是運(yùn)用冷凍和加熱交替殺滅癌細(xì)胞。 方法為將探針插入腫瘤后，先釋放氬氣，使瘤內(nèi)迅速產(chǎn)生-140℃左右低溫，將腫瘤凍成一個(gè)冰球，再注入氦氣，快速解凍，同時(shí)用微波升溫到100℃，使癌細(xì)胞脫水破裂，小血管被破壞，腫瘤組織缺氧壞死。 陸蔭英等[39]認(rèn)為對(duì)于不能手術(shù)切除的肝癌，無論是原發(fā)或是繼發(fā)，冷凍治療都是一種重要選擇，冷凍消融后的瘤苗作用還能提高患者的抗腫瘤免疫力，冷凍導(dǎo)致的血管栓塞能阻止腫瘤通過血行轉(zhuǎn)移。 徐克成等[40]認(rèn)為冷凍治療具有超越其他治療方法的若干優(yōu)點(diǎn)：僅消融肝內(nèi)腫瘤組織，而少傷及正常組織；由于大血管流動(dòng)血流的溫?zé)嶙饔茫鋬隹砂踩刂委熍R近大血管的肝腫瘤；冷凍比手術(shù)更適宜治療肝多發(fā)性腫瘤。 有研究[41]表明，在對(duì)80 例大肝癌（>5 cm）接受經(jīng)皮冷凍，反復(fù)酒精注射序貫治療療效觀察中發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)渭兝鋬龊蟀薪M織完全壞死者僅見于56.3%的病例，而聯(lián)合酒精注射后完全壞死發(fā)生率增加至88.8%。氬氦刀治療技術(shù)較成熟，國(guó)外常規(guī)用于治療前列腺癌，但是國(guó)內(nèi)超聲引導(dǎo)下氬氦刀冷凍治療肝癌應(yīng)用時(shí)間尚短，遠(yuǎn)期療效也有待進(jìn)一步觀察。

2.5 超聲引導(dǎo)下超聲消融治療

超聲消融技術(shù)即高強(qiáng)度超聲聚焦（high intensity focused ultrasound，HIFU）是將體外低能量的超聲波聚焦于體內(nèi)腫瘤組織內(nèi)，形成一個(gè)高能量的焦點(diǎn)，形成瞬時(shí)高溫（60～100℃），使腫瘤組織凝固性壞死，即利用了超聲波的熱效應(yīng)，同時(shí)，超聲生物效應(yīng)還包括空化效應(yīng)，機(jī)械效應(yīng)，聲化學(xué)效應(yīng)等。全球第一臺(tái)超聲引導(dǎo)的聚焦超聲腫瘤系統(tǒng)于1999 年由重慶醫(yī)科大學(xué)發(fā)明并用于臨床，使我國(guó)在這方面研究處于世界前列。 在臨床應(yīng)用上HIFU 對(duì)于左肝外葉的腫瘤治療效果最好，因?yàn)楦巫笸馊~腫瘤無肋骨反射而影響溫升效應(yīng)，且血供較少，隨血流散失能量少[42]。 有研究[43]對(duì)33 例肝癌經(jīng)HIFU 治療后，總有效率為83.5%。 1、2、3 年生存率分別為75.76%、55.58%、36.16%，是治療肝癌的一種安全有效的方案。 最近有報(bào)道HIFU 結(jié)合經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合應(yīng)用治療中晚期肝癌取得了明顯療效[44]。HIFU 的主要缺點(diǎn)是治療時(shí)間過長(zhǎng)，且受呼吸運(yùn)動(dòng)影響定位困難。

總之，超聲引導(dǎo)下化學(xué)消融具有操作簡(jiǎn)單易行，無須特殊設(shè)備，花費(fèi)較少等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用較廣范。PEIT 是其中最主要的一種，其主要不足之處是酒精彌散的不確定性且治療次數(shù)較多，因而主要用在小肝癌的治療上。 基因治療是的近年來研究的熱點(diǎn)，但因有很多問題沒有解決，臨床尚未有廣泛應(yīng)用。 其它幾種化學(xué)消融法各有優(yōu)劣，臨床應(yīng)用較少。 相比而言，超聲引導(dǎo)下熱消融的應(yīng)用范圍較化學(xué)消融廣泛，有學(xué)者[45]認(rèn)為對(duì)于早期小肝癌，無論是超聲引導(dǎo)下熱消融還是化學(xué)消融治療均可獲得滿意的遠(yuǎn)期療效，而對(duì)于3～5 cm 的肝癌，熱消融治療優(yōu)于化學(xué)消融治療。 在熱消融中RFA 是臨床應(yīng)用最廣泛的，其療效確切，操作簡(jiǎn)便，是肝癌消融治療的首選方法，特別是超聲造影技術(shù)的發(fā)展，可幫助確定腫瘤的治療方案、實(shí)時(shí)觀察治療的效果、以及術(shù)后療效的觀察，超聲造影與RFA 的結(jié)合將會(huì)是肝癌治療的一個(gè)里程碑。 HIFU 是我國(guó)發(fā)明及最早應(yīng)用于臨床的，現(xiàn)在主要用于子宮肌瘤的治療，在肝癌治療上因治療時(shí)間長(zhǎng)，深部定位困難等，臨床應(yīng)用并不廣泛。冷凍治療隨氬氦刀的應(yīng)用發(fā)展較快，主要治療前列腺癌，在肝癌治療上需要積累經(jīng)驗(yàn)。 PMCT 和ILA 主要治療小肝癌，臨床應(yīng)用并不廣泛。

綜上所述，超聲引導(dǎo)經(jīng)皮介入治療肝癌因其創(chuàng)傷小、療效肯定、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，針對(duì)不同的病人選擇適當(dāng)?shù)闹委煼绞?，明顯延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，提高了生存質(zhì)最，受到廣大醫(yī)務(wù)工作者及患者的歡迎。 隨著消融技術(shù)的進(jìn)一步改進(jìn)和新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，必將在臨床發(fā)揮更大的作用。

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