膽汁淤積性肝病的診斷和治療進(jìn)展

莫榮容　周明釗

[摘要] 膽汁淤積性肝病是臨床常見的淤積綜合征，屬于膽汁分泌和排泄異常的器質(zhì)性病變，以皮膚瘙癢、黃疸、疲勞和脂肪瀉等常見的淤積癥狀為主要表現(xiàn)，缺乏特異性表現(xiàn)，給臨床診斷和治療帶來了諸多不利。近年，有關(guān)膽汁淤積性肝病的診斷和治療方面的研究迅速增多，臨床上按照病因?qū)⑵浞譃槟懝苄阅懼俜e、肝細(xì)胞性膽汁淤積和混合性膽汁淤積。由于該病的診治受到多種因素的影響，因此在規(guī)范化基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化治療成為該病的主要方案。基于該病對(duì)患者身體健康的危害，本文對(duì)近5年有關(guān)膽汁淤積性肝病的診斷和治療文獻(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)，現(xiàn)將其綜述如下。

[關(guān)鍵詞] 膽汁淤積性肝??；診斷；治療

[中圖分類號(hào)] R333.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）03-44-04

膽汁的分泌和排泄是體內(nèi)較為復(fù)雜的循環(huán)過程，通過3類細(xì)胞表達(dá)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體系協(xié)調(diào)進(jìn)行，臨床研究指出膽汁酸、膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)和功能缺陷時(shí)就會(huì)導(dǎo)致膽汁淤積[1]，表現(xiàn)出黃疸、皮膚瘙癢、大便顏色變淺和疲勞等癥狀，體內(nèi)的膽紅素升高，毛細(xì)膽管的酶潴留，臨床上將其稱之為膽汁淤積性肝病。目前該病的發(fā)病率呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)，臨床報(bào)道[2-3]認(rèn)為該病屬于臨床綜合征，對(duì)患者的健康造成了不利影響，規(guī)范化診斷治療對(duì)膽汁淤積性肝病具有重要的臨床意義，以下將從該病在診斷和治療進(jìn)展上進(jìn)行討論。

1 膽汁淤積性肝病的診斷

黃疸和皮膚瘙癢是膽汁淤積的主要癥狀，臨床發(fā)現(xiàn)患者存黃疸需要進(jìn)步進(jìn)行區(qū)別，黃疸類型包括膽汁淤積性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、溶血性黃疸和先天性黃疸，其中前兩類所占比例較大[4]。肝細(xì)胞性黃疸伴肝細(xì)胞衰竭癥狀，如乏力、食欲下降、蜘蛛痣、肝功能受損等變化，研究指出該類黃疸的總膽紅素多低于200μmol/L。先天黃疸屬于遺傳生理障礙病理類型，多發(fā)于低齡兒童。溶血性黃疸是因紅細(xì)胞破壞嚴(yán)重導(dǎo)致膽紅素突增，超出肝細(xì)胞清代謝能力，該類黃疸的特點(diǎn)為：常見于毒蛇咬傷、血型不合輸血、藥物毒副作用、肺梗死等。膽汁淤積性黃疸的特點(diǎn)如下：鞏膜深黃，皮膚瘙癢，小便變濃，大便色淺，慢性脾腫大急性患者伴肝腫大。膽汁淤積的患者總膽紅素超過200μmol/L，癥狀緩解后可在100μmol/L左右；結(jié)合膽紅素大幅度升高，超過50%[5]；血漿膽固醇升高，多數(shù)血漿膽固醇超過7.76mmol/L；ALT輕度升高，ALP值超過正常25倍[6]。膽汁淤積性黃疸多見于原發(fā)膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、原發(fā)硬化性膽管炎、藥物性肝炎和病毒性淤膽型肝炎。B超檢查能夠提供較準(zhǔn)確的診斷依據(jù)，膽汁淤積性肝炎的鞏膜多為金黃色，肝外膽汁淤積和原發(fā)性膽汁性肝硬化鞏膜主要為黃綠色[7]。阻塞性黃疸乏力、腹脹等癥狀并不明顯，急性病毒性肝炎淤膽型的ALT明顯上升，早期乏力、腹脹、食欲下降明顯，主要有程度不同的肝內(nèi)膽汁淤積導(dǎo)致。重型肝炎引起黃疸，凝血酶原活度下降明顯，以高度乏力為主要特征[8]。

1.1 病因分類

臨床上主要根據(jù)病因?qū)δ懼俜e性肝病進(jìn)行分類，膽管性膽汁淤積、肝細(xì)胞性膽汁淤積和混合性膽汁淤積是主要的三種類型[9-10]，而誘發(fā)的病因也較為多樣，以下為相關(guān)病因診斷的最新進(jìn)展。

1.1.1 膽管性膽汁淤積 （1）原發(fā)性膽汁性肝硬化，屬于原因不明的自身免疫性疾病，中年婦女為多發(fā)人群，血清線粒體抗體陽性是其主要的指標(biāo)，具體診斷要點(diǎn)如下：膽汁淤積的臨床表現(xiàn)；肝內(nèi)瘀膽的特征；血清線粒體抗體陽性；肝內(nèi)小膽管損傷；影像顯示無膽道系統(tǒng)阻塞。另外皮肝穿刺利于其診斷。（2）膽管消失綜合征，多因素引發(fā)的一種病癥，診斷時(shí)依賴于肝臟活檢，B超、ERCP和MRCP有輔助檢查效果。（3）膽管囊樣擴(kuò)張，多為先天性疾病，是染色體異常導(dǎo)致的，彩超和CT掃描檢查可以幫助診斷，活檢輔助診斷。（4）囊性纖維化病，染色體隱性遺傳病，多見于歐美，診斷要點(diǎn)如下：家族史；反復(fù)呼吸道感染；胰腺功能不全；免疫反應(yīng)可檢胰蛋白酶活性下降，DNA探針技術(shù)為該病因的檢查提供進(jìn)步依據(jù)。（5）膽管結(jié)石，結(jié)石容易導(dǎo)致膽汁分泌異常，臨床上主要通過ERCP和MRCP進(jìn)行診斷。（6）膽道寄生蟲，如蛔蟲、肝吸蟲等，通過體液檢查和十二指腸鏡檢查加以診斷。（7）膽道狹窄，手術(shù)、外傷是引發(fā)該類疾病的重要原因，B超、CT掃描和MRI對(duì)該病的診斷價(jià)值可靠。（8）腫瘤壓迫，如膽管癌、胰腺頭部癌、十二指腸乳頭腺瘤、肝囊腫等都會(huì)造成膽汁分泌的異常，超聲檢查、核磁共振、超聲造影、腹腔鏡等檢查手段較為可靠。

上述是較為常見的誘發(fā)膽汁淤積的疾病，還包括淀粉樣變性、副腫瘤綜合征、靜脈閉塞性病、免疫抑制相關(guān)疾病等。

1.1.2 肝細(xì)胞性膽汁淤積 （1）病毒性肝炎，包括甲肝、乙肝、丙肝、丁肝和戊肝，這些病毒對(duì)肝細(xì)胞的損傷程度嚴(yán)重，導(dǎo)致膽汁分泌障礙，乙肝是我國的多發(fā)病，臨床對(duì)其診斷和治療已經(jīng)較為深入，戊肝多見于亞非國家，病情較為嚴(yán)重，更容易導(dǎo)致膽汁淤積，常伴有黃疸、皮膚瘙癢和大便變淺等癥，上述淤積癥狀均比甲肝明顯，臨床上診斷病毒性肝炎所致的膽汁淤積主要依靠以下幾點(diǎn)：患者表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢、尿色變深，多數(shù)患者伴乏力納差，合并肝脾腫大，檢查顯示谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和血清堿性磷酸酶顯著增加，病毒學(xué)檢查對(duì)病毒肝炎導(dǎo)致的淤積提供可靠的診斷依據(jù)。（2）肝炎后肝硬化，肝硬化會(huì)使肝小葉扭曲、破壞，由此而引起肝細(xì)胞分泌異常，臨床診斷時(shí)需要詢問是否存在病毒感染，了解相關(guān)體征和表現(xiàn)，CT掃描和超聲利于診斷，超聲下穿刺活檢發(fā)現(xiàn)假小葉則可確診。（3）妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積，該類患者的臨床表現(xiàn)出黃疸、瘙癢，伴有高膽酸血癥、肝功能損害，臨床診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查，同時(shí)還要排除其他導(dǎo)致肝功異常、黃疸、瘙癢等疾病如膽石癥、病毒性肝炎等。（4）藥物性膽汁淤積，部分患者因?yàn)槭褂昧藢?duì)肝細(xì)胞功能有損的藥物，從而對(duì)細(xì)胞的膽汁分泌功能造成破壞，以下是其診斷要點(diǎn)：有關(guān)藥物服用史；肝內(nèi)膽汁淤積征象；血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞大于6%；發(fā)熱、瘙癢和皮疹等表現(xiàn)；停藥后患者病情好轉(zhuǎn)，給藥后加重；肝炎病毒血清指標(biāo)呈陰性；肝臟活檢只見毛細(xì)膽管淤積。（5）術(shù)后膽汁淤積，腹部手術(shù)容易引起膽汁淤積，臨床研究認(rèn)為手術(shù)過程中血壓過低是發(fā)生膽汁淤積的重要原因，以血清膽紅素、血清堿性磷酸酶增加為特征。（6）酒精性肝病，酒精性脂肪肝和酒精性肝炎是兩種類型，長(zhǎng)期飲酒對(duì)肝臟的損害極大，因此也是引發(fā)膽汁淤積的重要原因，臨床診斷時(shí)需要詳細(xì)了解患者的飲酒史，禁酒后肝功各項(xiàng)指標(biāo)下降，除此外會(huì)表現(xiàn)出皮膚瘙癢、黃疸等。（7）感染性膽汁淤積，臨床上引起膽汁淤積的病菌主要為厭氧革蘭氏陰性菌，腹腔感染為主，另外肺炎、心內(nèi)膜炎、泌尿道感染和腦膜炎等疾病同樣會(huì)導(dǎo)致膽汁淤積，臨床診斷時(shí)主要以患者的感染癥狀和病原菌檢查確診。（8）充血性心力衰竭，該病也是導(dǎo)致膽汁淤積的重要原因，心肌炎、心肌梗死、房室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等疾病都會(huì)引起充血性心衰[11]，淤血會(huì)使肝細(xì)胞缺氧，表現(xiàn)出肝功異常、黃疸，該病因主要以右心功能不全為特征性診斷，排除其他病因。（9）靜脈高能營養(yǎng)，嬰幼兒膽汁淤積常見原因，高血脂、高膽固醇會(huì)影響肝細(xì)胞膜流動(dòng)性，從而影響膽汁分泌，表現(xiàn)出黃疸、高膽紅素血癥，ALT和ALP水平增高。endprint

1.2 診斷流程

對(duì)于疑似膽汁淤積性肝病的患者的診斷流程[12]如下：（1）詢問病史、家族史、藥物治療史和酒精攝入等情況，通過病史醫(yī)生可以對(duì)患者的發(fā)病原因進(jìn)行溯源，藥物、酒精等均是導(dǎo)致淤積癥狀的重要原因，因此需要詳細(xì)詢問。（2）進(jìn)行詳細(xì)身體檢查，包括體格檢查、超聲掃描等，體檢和超聲掃描時(shí)初步檢查手段，為進(jìn)步診療提供依據(jù)。（3）磁共振胰膽管造影檢查難以解釋膽汁淤積的患者，經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影主要應(yīng)用于高度選擇病例，對(duì)預(yù)期無需治療的先進(jìn)行磁共振胰膽管造影或超聲內(nèi)鏡檢查[13]。（4）實(shí)驗(yàn)室檢查，主要檢查項(xiàng)目包括肝功能、病毒血清學(xué)和肝病自身抗體等，此項(xiàng)檢查對(duì)病毒性肝炎的診斷具有重要意義，是判斷病因的重要手段[14]。（5）對(duì)未解釋肝內(nèi)膽汁淤積可考慮肝活檢術(shù)[15]，是診斷病因的可靠手段。上述流程是層層遞進(jìn)的，病史和體格的檢查尤為重要，幫助醫(yī)生做出初步判斷，為下步流程通過參考[16]；超聲掃描、CT掃描時(shí)有效的無創(chuàng)性檢查手段，慢性膽汁淤積患者則需要進(jìn)一步檢查抗線粒體抗體水平；磁共振胰膽管造影、超聲內(nèi)鏡檢查和經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影是進(jìn)步診斷的重要工具。

2 膽汁淤積性肝病的治療

2.1 肝內(nèi)膽汁淤積治療

臨床研究指出清除病因是膽汁淤積性肝病治療的關(guān)鍵[17]，比如病毒性肝炎誘發(fā)的淤積就需要實(shí)施抗病毒治療；細(xì)菌感染導(dǎo)致的則需要選擇合適的抗生素進(jìn)行治療；藥物性導(dǎo)致淤積則需要立即停止用藥；但引發(fā)該病的因子往往是重疊的，因此還應(yīng)當(dāng)采取個(gè)體化癥狀治療。治療淤積性肝病的主要目的是保護(hù)肝臟細(xì)胞，預(yù)防淤積膽汁對(duì)肝細(xì)胞的損害，同時(shí)促進(jìn)相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，利于膽汁的排泄。臨床上主要是針對(duì)膽汁淤積和瘙癢癥狀進(jìn)行治療[18]。

2.1.1 膽汁淤積治療 有關(guān)膽汁淤積的治療藥物包括腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、門冬氨酸鉀鎂、脂溶性維生素、鈣和維生素D和復(fù)方中藥。西醫(yī)以病因治療為基礎(chǔ)，只有將膽汁淤積的病因清除，才能達(dá)到治療目的[19]。腺苷蛋氨酸在病毒性膽汁淤積、酒精性膽汁淤積、藥物性膽汁淤積和妊娠期膽汁淤積中具有較好的治療效果；熊去氧膽酸治療酒精性膽汁淤積、病毒性膽汁淤積的療效顯著；門冬氨酸鉀鎂能夠促進(jìn)尿素循環(huán)，為機(jī)體提供必要的鉀離子和鎂離子，主要起輔助治療的作用；脂溶性維生素主要是補(bǔ)充因脂肪瀉導(dǎo)致的維生素?fù)p失，也是輔助治療作用；鈣和維生素D主要針對(duì)伴有骨質(zhì)疏松的患者，具有較好的預(yù)防效果；中醫(yī)認(rèn)為該病屬于黃疸范疇，病因機(jī)制較為復(fù)雜，提倡個(gè)體化辨證用藥治療[20]，中藥材中許多成分均具有降酶和退黃功效，復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化淤膠囊等復(fù)方藥物已經(jīng)成為該病的重要治療藥物[21]。

2.1.2 瘙癢治療 針對(duì)該癥狀的藥物包括考來烯胺、利福平、納洛酮和類似物納曲酮、皮質(zhì)激素、葉酸拮抗劑和免疫抑制劑等，上述藥物對(duì)瘙癢癥狀均有良好的緩解作用，臨床效果在韋曉東等[22]報(bào)道中已經(jīng)得到了證實(shí)。

2.2 肝外膽汁淤積治療

肝外膽汁淤積治療包括藥物治療和手術(shù)治療，對(duì)癥治療藥物同肝內(nèi)膽汁淤積用藥。部分肝外膽汁淤積需要行手術(shù)治療，如肝葉切除、膽道重建和肝臟移植等，但上述手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)較大，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，內(nèi)鏡下治療方案逐漸得到推廣和應(yīng)用。內(nèi)鏡手術(shù)方式包括經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流術(shù)、內(nèi)鏡下膽管支架引流術(shù)、經(jīng)皮肝穿刺膽管內(nèi)支架置入術(shù)和內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)。內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)逐漸成為首選手術(shù)方案，報(bào)道指出其大大減少了并發(fā)癥和死亡率[23]。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

膽汁淤積性肝病屬黃疸病范疇，視熏蒸肝膽、濕熱內(nèi)蘊(yùn)中焦、肝失疏泄、膽汁外溢為主要機(jī)制。病位在肝膽、脾胃，常選活血化瘀、清熱利濕、涼血、化痰等方法，辨證論治是中醫(yī)的主要原則[24]。中醫(yī)聯(lián)合西醫(yī)治療藥物性膽汁淤積感煙具有顯著性效果，兩種方法相輔相成，促進(jìn)了肝功能改善、癥狀減輕和病程縮短，對(duì)該類疾病的治療具有重要的臨床意義。

綜上所述，膽管性膽汁淤積、肝細(xì)胞性膽汁淤積和混合性膽汁淤積是膽汁淤積性肝炎主要病因，掌握病因?qū)υ摬〉脑\斷和治療具有重要指導(dǎo)價(jià)值，臨床治療時(shí)需要對(duì)患者情況進(jìn)行綜合考慮，規(guī)范治療方案，以期取得最佳治療效果。

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（收稿日期：2013-12-25）endprint