鴉膽子油乳抗腫瘤機(jī)制及其臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

趙楠，韓鳳娟，王桂媛，李玉花

1.東北林業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 附屬第一醫(yī)院基地項(xiàng)目辦公室，黑龍江 哈爾濱 150040

鴉膽子［Brucea javanica（L.）Merr.］系苦木科植物，味苦，性寒，有小毒，19 世紀(jì)末被廣泛用于治療阿米巴痢疾。1973 年，Kupchan[1]首次報(bào)道從鴉膽子中分離出多種對(duì)動(dòng)物瘤株有效的成分鴉膽亭（brucantin），以后相繼從該科30 多種植物中分離出一系列抗癌活性成分。近年來(lái)因?yàn)槠淇拱┗钚?，鴉膽子屬及其化學(xué)成分越來(lái)越受到人們的關(guān)注。在鴉膽子中相繼分離出苦木素類(lèi)、生物堿類(lèi)、三萜類(lèi)化合物和黃酮類(lèi)[2-5]化合物，核心成分是具有多種生物活性的苦木素類(lèi)，其活性包括抗癌[4]、抗瘧疾[6]、抗巴貝斯蟲(chóng)病[7]、抗細(xì)菌[8-9]、抗病毒[10]及高血糖活性[11]等。

鴉膽子油乳是由從干燥的成熟果實(shí)中提取的脂肪油經(jīng)乳化作用制成的水包油型乳劑，其主要活性成分油酸及亞油酸具有很強(qiáng)的抗癌活性，與腫瘤細(xì)胞膜有特異的親和力[12]。近年來(lái)，鴉膽子油乳在臨床上作為腫瘤的聯(lián)合放、化療藥物，已廣泛應(yīng)用于肺癌[13-14]、食道癌、直腸癌、肝癌、前列腺癌[15]等的治療中，在腫瘤治療領(lǐng)域已顯示出廣泛的應(yīng)用前景。我們對(duì)近10 年來(lái)鴉膽子油乳的抗腫瘤機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 鴉膽子油乳的抗腫瘤機(jī)制

1.1 鴉膽子油乳抗腫瘤的分子基礎(chǔ)

鴉膽子油乳中85%的成分為三油酸甘油酯及飽和或不飽和脂肪酸（油酸、軟脂酸、硬脂酸、亞油酸等），其中油酸、亞油酸與腫瘤細(xì)胞膜有特異的親和力，具有很強(qiáng)的抗癌活性。三油酸甘油酯雖然不具有抗癌活性，但可以水解為油酸。細(xì)小的油乳顆粒能與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，長(zhǎng)時(shí)間黏附于腫瘤細(xì)胞周?chē)?，使鴉膽子油乳的抗腫瘤成分與腫瘤細(xì)胞得到充分接觸，增加抗腫瘤成分滲入細(xì)胞的機(jī)會(huì)[11]。由于這種靶向性作用，使鴉膽子油乳與腫瘤細(xì)胞緊密結(jié)合，破壞細(xì)胞膜和線粒體等膜性系統(tǒng)，使腫瘤細(xì)胞變性、壞死，抑制細(xì)胞的拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的DNA 合成。油酸、亞油酸亦能強(qiáng)烈抑制癌細(xì)胞對(duì)氧的攝取，降低體內(nèi)氧自由基活動(dòng)水平和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，阻止其有毒代謝產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞的損害。同時(shí)，脂肪酸具有的表面活性對(duì)癌細(xì)胞有毒性作用，當(dāng)脂肪酸含量很高時(shí)，可導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂[17]。

1.2 鴉膽子油乳對(duì)腫瘤細(xì)胞周期的影響

研究發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳是細(xì)胞周期非特異性抗癌藥，對(duì)G0、G1、S、G2、M 期腫瘤細(xì)胞有殺傷和抑制作用，能明顯抑制腫瘤細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，干擾肽腱的形成[18-19]。細(xì)胞周期調(diào)控異常是腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要原因，而腫瘤細(xì)胞增殖的顯著特點(diǎn)是細(xì)胞周期運(yùn)行失控造成無(wú)限增殖和分化受阻。近年來(lái)眾多研究表明，鴉膽子油乳通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞周期的分布，抑制腫瘤細(xì)胞DNA 的合成，以達(dá)到抗腫瘤作用。

鴉膽子可以將細(xì)胞周期阻滯在G0～G1 期來(lái)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[20-21]。劉悅等[22]發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳對(duì)人膀胱癌細(xì)胞系BIU-87有明顯的殺傷作用，并呈現(xiàn)劑量和時(shí)間的依賴(lài)性。根據(jù)不同濃度鴉膽子油乳對(duì)3HTdR 滲入抑制率的影響結(jié)果，發(fā)現(xiàn)鴉膽子油乳作用的細(xì)胞DNA 合成速度明顯減慢，降低了癌細(xì)胞旺盛的核酸合成代謝，且3H-TdR滲入抑制率隨藥物濃度的增加而升高，進(jìn)一步證實(shí)了鴉膽子油乳對(duì)BIU-87癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用主要是抑制其DNA 合成，且研究還發(fā)現(xiàn)鴉膽子油乳能阻止G0/G1 期細(xì)胞向S 期進(jìn)展，阻斷癌細(xì)胞的增殖進(jìn)程，也提示鴉膽子油乳可能是一種S 期特異性抗癌藥物。尹香菊等[21]的研究表明，鴉膽子油乳可以引起宮頸癌HeLa細(xì)胞周期分布的改變，隨著藥物濃度的增加，S和G2～M 期細(xì)胞數(shù)量明顯增加，G0～G1期細(xì)胞數(shù)量顯著減少，表明鴉膽子油乳阻滯S期細(xì)胞進(jìn)入G2～M期，降低腫瘤細(xì)胞分裂能力，抑制其增殖。孫波等[23]研究證明，鴉膽子油乳在體外能明顯抑制胃癌細(xì)胞SGG-7901 的增殖，流式細(xì)胞分析表明對(duì)SGG-7901 細(xì)胞無(wú)明顯的誘導(dǎo)凋亡作用。實(shí)驗(yàn)表明，鴉膽子油乳將胃癌細(xì)胞阻滯在DNA 合成階段即S 期，并且這種S 期阻滯作用與藥物作用的時(shí)間和濃度相關(guān)。李笑弓等[24]通過(guò)流式細(xì)胞分析鴉膽子油靜脈乳劑作用前后腎癌細(xì)胞的細(xì)胞周期變化，發(fā)現(xiàn)鴉膽子油乳可阻滯人腎顆粒細(xì)胞癌細(xì)胞系GRC-1 及裸鼠移植性人腎透明細(xì)胞癌RLC-310 細(xì)胞由G0/G1 期向S 期進(jìn)展，抑制DNA合成。

1.3 鴉膽子油乳對(duì)細(xì)胞凋亡的影響

細(xì)胞的凋亡異常與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)，而腫瘤治療的中心環(huán)節(jié)是干擾腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，從而使癌細(xì)胞增殖速率減慢或誘導(dǎo)其凋亡。由于腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物誘導(dǎo)的凋亡作用較正常細(xì)胞敏感，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是鴉膽子油乳作為化療藥物的作用機(jī)制之一。

已發(fā)現(xiàn)有30 多種基因?qū)?xì)胞凋亡起促進(jìn)或抑制作用，如腫瘤抑制基因p53、抗腫瘤凋亡Bcl-2家族基因等。p53 是細(xì)胞周期重要的負(fù)調(diào)控因子，在維持基因組穩(wěn)定、調(diào)控細(xì)胞凋亡中起重要作用[25-28]。野生型p53蛋白能抑制DNA 受損的細(xì)胞于G1期，從而抑制DNA 合成，誘導(dǎo)DNA 修復(fù)，修補(bǔ)不成功則誘導(dǎo)其凋亡[29]。

王芳[30]等發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳可誘導(dǎo)人早幼粒白血病細(xì)胞系HL-60 細(xì)胞凋亡，用1∶40、1∶20 的鴉膽子油乳處理HL-60 細(xì)胞6 h 后，細(xì)胞出現(xiàn)明顯的凋亡特征。馬力[31]等發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳體外對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC-7721 有顯著的抑制增生作用，能誘導(dǎo)凋亡、阻滯細(xì)胞周期于G0/G1 期，抑制p53和Bcl-2 的表達(dá)是其重要機(jī)制，其中p53途徑起主導(dǎo)作用。

1.4 鴉膽子油乳對(duì)細(xì)胞形態(tài)的影響

大量研究表明，鴉膽子油乳可以阻斷癌細(xì)胞的增殖，對(duì)癌細(xì)胞質(zhì)膜系統(tǒng)、線粒體及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器均具有破壞作用，并可見(jiàn)凋亡小體。

楊智博等經(jīng)電鏡觀察鴉膽子油乳劑對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)在小劑量藥物的作用下，大部分癌細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)核周間隙增寬，線粒體膨化，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、脫粒；隨著藥物劑量的增大，癌細(xì)胞內(nèi)線粒體呈現(xiàn)出強(qiáng)膨化狀態(tài)，部分嵴消失，核內(nèi)空泡化。劉悅等[22]經(jīng)電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，5 mL/L 的鴉膽子油乳作用人膀胱癌細(xì)胞系BIU-87 細(xì)胞48 h 后，細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)向核膜聚集并呈凝塊狀，核處于溶解狀態(tài)，細(xì)胞中線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被破壞。孫忠慧等[32]研究發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳作用后人卵巢癌CAOV3 細(xì)胞變圓，表面微絨毛和突起明顯減少，變短，呈棒球狀，偽足消失，胞漿濃縮，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大小不等的空泡，線粒體腫脹、空泡化，可見(jiàn)凋亡小體。

1.5 鴉膽子油乳對(duì)多藥耐藥的影響

耐藥是引起腫瘤化療失敗及腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因。耐藥又分為原藥耐藥（PDR）和多藥耐藥（MDR）。MDR 是指隨著化療的進(jìn)行，癌細(xì)胞不僅對(duì)化療藥物不敏感，而且對(duì)非同類(lèi)型的化療藥物也產(chǎn)生抗藥性。MDR主要與多藥耐藥相關(guān)蛋白如P糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥蛋白（mrp）、多藥耐藥基因（mdr）等的高表達(dá)有關(guān)，也與谷胱甘肽S 轉(zhuǎn)移酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和谷胱甘肽氧化酶有關(guān)[33]。

鴉膽子油乳對(duì)多藥耐藥有一定的逆轉(zhuǎn)作用，并能明顯抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性[34]。鴉膽子油乳可穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，被P-gp 識(shí)別并與其結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)其他化療藥物與P-gp 的結(jié)合位點(diǎn)，抑制藥物泵出，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥的目的[35]。陳丹[36]等發(fā)現(xiàn)，濃度為0.02 g/L 的鴉膽子油乳可顯著降低耐藥細(xì)胞的順鉑耐藥指數(shù)，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為5.49 倍。湯濤[34]等發(fā)現(xiàn)，濃度為0.025 g/L 的鴉膽子油乳對(duì)人口腔鱗癌耐藥細(xì)胞株MCF-7/ADM、人乳腺癌耐藥細(xì)胞株K562/A02和人白血病耐藥細(xì)胞株KB/VCR 有一定的耐藥逆轉(zhuǎn)作用，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)分別為3.6、8.2與13.7倍。

2 鴉膽子油乳防治腫瘤的臨床應(yīng)用

鴉膽子油乳作為從苦木科植物中提取的新型抗癌藥物，為細(xì)胞周期非特異性抗癌藥，對(duì)G0、G1、S、G2、M期腫瘤細(xì)胞有殺傷和抑制作用，能明顯抑制腫瘤細(xì)胞DNA 的合成，配合化療及放療均有增效減毒作用；而鴉膽子油乳的多藥耐藥逆轉(zhuǎn)作用，可以增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤的作用；另外，鴉膽子油乳除可以直接殺傷癌細(xì)胞外，還具有增強(qiáng)人免疫功能和骨髓造血功能的作用。

近年來(lái)鴉膽子油乳在臨床上作為腫瘤的聯(lián)合放、化療藥物，已廣泛用于肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌等的治療。李烜等[37]采用鴉膽子油乳聯(lián)合化療治療晚期肺癌，其臨床癥狀、生活質(zhì)量改善均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。董西林等[38]采用鴉膽子油乳注射液配合NP 方案化療治療非小細(xì)胞肺癌，治療組在臨床控制率、生活質(zhì)量及細(xì)胞免疫功能顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明鴉膽子油乳具有保護(hù)免疫功能、減輕化療的骨髓抑制作用的效力。李心忠等[39]發(fā)現(xiàn)，鴉膽子油乳肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合碘油栓塞治療原發(fā)性肝癌，與肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合碘油栓塞治療肝癌的有效率和疾病控制率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且可明顯地改善患者生活質(zhì)量，毒副反應(yīng)輕。王斌等[40]認(rèn)為，中藥復(fù)方肝積方聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療中晚期原發(fā)性肝癌，可以提高患者生活質(zhì)量，提高0.5和1年生存率。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，鴉膽子油乳由于其自身特有的分子基礎(chǔ)，可以通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞周期分布、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、破壞腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥等抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。鴉膽子油乳在防治腫瘤方面，具有提高機(jī)體免疫力和保護(hù)骨髓造血干細(xì)胞的特點(diǎn)，且毒副作用小，療效確切，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的抗腫瘤中藥，與常用的化療藥物相比，在提高晚期癌癥患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。但是，由于常用的鴉膽子油乳靜脈乳劑屬于多向動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的分散體系，溫度過(guò)高或過(guò)低均能引起乳析或破裂，說(shuō)明鴉膽子油在新劑型的開(kāi)發(fā)方面還有待于進(jìn)一步研究。

[1]Kupchan S M,Bear A,Kuo Hsing,et al.Bruceantin:a new potent antileukemic quassinoids from bruceaantidy senterica[J].J Org Chem,1973,38(3):178.

[2]Pan L,Chin Y W,Chai H B,et al.Bioactivity-guided isolation of cytotoxic constituents of Brucea javanica collected in Vietnam[J].Bioorg Med Chem,2009,17(6):2219-2224.

[3]Chen H,Bai J,Fang Z F,et al.Indole alkaloids and quassinoids from the stems of Brucea mollis[J].J Nat Prod,2011,74(11):2438-2445.

[4]Fiaschetti G,Grotzer M A,Shalaby T,et al.Quassinoids:from traditional drugs to new cancer therapeutics[J].Curr Med Chem,2011,18(3):316-328.

[5]Su Z W,Huang H J,Li J L,et al.Chemical composition and cytotoxic activities of petroleum ether fruit extract of fruits of Brucea javanica(Simaroubaceae) [J].Trop J Pharm Res,2013,12(5):735-742.

[6]Nakao R,Mizukami C,Subeki Y K,et al.Evaluation of efficacy of bruceine A,a natural quassinoid compound extracted from a medicinal plant,Brucea javanica,for canine babesiosis[J].J Vet Med Sci,2009,71(1):33-41.

[7]Anderson M M,O'Neill M J,Phillipson J D,et al.In vitro cytotoxicity of a series of quassinoids from Brucea javanica fruits against KB cells[J].Planta Med,1991,57(1):62-64.

[8]Rahman S,Fukamiya N,Okano M,et al.Anti-tuberculosis activity of quassinoids[J].Chem Pharm Bull,1997,45(9):1527-1529.

[9]Sawangjaroen N,Sawangjaroen K.The effects of extracts from anti-diarrheic Thai medicinal plants on the in vitro growth of the intestinal protozoa parasite:Blastocystis hominis[J].J Ethnopharmacol,2005,98(1-2):67-72.

[10]Chen Q J,Ouyang M A,Tan Q W,et al.Constituents from the seeds of Brucea javanica with inhibitory activity of Tobacco mosaic virus[J].J Asian Nat Prod Res,2009,11(6):539-547.

[11]NoorShahida A,Wong T W,Choo C Y.Hypoglycemic effect of quassinoids from Brucea javanica(L.) Merr(Simaroubaceae)seeds[J].J Ethnopharmacol,2009,124(3):586-591.

[12]林宏英,吳建梅,張文生.鴉膽子油的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2006,12(4):64-66.

[13]Tibaldi C,Ricci S,Russo F,et al.Increased dose-intensity of gemcitabine in advanced non small cell lung cancer(NSCLC):a multicenter phaseⅡstudy in elderly patients from the "polmone toscano group(POLTO)"[J].Lung Cancer,2005,48(1):121-127.

[14]Quoix E,Breton J L,Ducolone A,et al.First line chemotherapy with gemcitabine in advanced non-small cell lung cancer elderly patients a randomized phaseⅡstudy of 3-week versus 4-week schedule[J].Lung Cancer,2005,47(3):405-412.

[15]Yu Y L,Lu Y,Tang X,et al.Formulation,preparation and evaluation of an intravenous emulsion containing Brucea javanica oil and coix seed oil for anti-tumor application[J].Biol Pharm Bull,2008,31(4):673-680.

[16]譚建福,周軍,趙云.鴉膽子油的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué),2013,35(9):1467-1468.

[17]孫忠慧.幾種中藥材及制劑抗卵巢癌研究探要[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2002,20(2):199-200.

[18]肖培根.新編中藥志[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2002:506.

[19]徐穎扉,陳培豐,朱國(guó)猛,等.鴉膽子油乳在腫瘤防治中的意義[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志,2005,19(3):238-240.

[20]江遜,曾耀英,狄靜芳,等.鴉膽子油乳劑對(duì)小兒喉乳頭狀瘤細(xì)胞抑制作用的初步研究[J].暨南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版),2004,25(4):408-412.

[21]尹香菊,欒和芝,安春麗,等.鴉膽子油乳對(duì)宮頸癌HeLa 細(xì)胞的抑制作用及其作用機(jī)制[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志,2008,15(4):393-395.

[22]劉悅,王禾,符慶吉,等.鴉膽子油如對(duì)人膀胱癌細(xì)胞系的作用[J].臨床泌尿外科雜志,2001,16(2):86-88.

[23]孫波,吳云林,王升年,等.鴉膽子油乳抗人胃腺癌增殖作用的初步研究[J].上海醫(yī)學(xué),2001,24(8):481-483.

[24]李笑弓,南勛義,黨建功,等.鴉膽子油靜脈乳劑對(duì)人腎癌影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].臨床泌尿外科雜志,1998,13(2):82-87.

[25]Fridman J S,Lowe S W.Control of apotosis by p53[J].Oncogene,2003,22(56):9030-9040.

[26]Zhu Z,Zhu M H.Research advances on p53 gene network[J].Chin J Cancer,2003,22(5):547-551.

[27]張艷,何鳳田.P53基因在腫瘤基因治療中的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2003,11(10):1593-1596.

[28]Hickman E S,Moroni M C,Helin K.The role of p53 and pRB in apoptosis and cancer[J].Curr Opin Genet Dev,2002,12(1):60-66.

[29]Schuler M,Green D R.Mechanisms of p53-dependent apopto-sis[J].Biochem Soc Trans.2001,29(6):684-688.

[30]王芳,曹玉,劉紅巖,等.鴉膽子油乳誘導(dǎo)HL-60 細(xì)胞凋亡的研究[J].中國(guó)中藥雜志,2003,28(8):759-762.

[31]馬力,張?jiān)聦?鴉膽子油乳誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡及對(duì)相關(guān)基因表達(dá)的影響[J].世界華人消化雜志,2004,12(3):559-562.

[32]孫忠慧.鴉膽子油靜脈乳劑對(duì)卵巢癌細(xì)胞株CA0V3 作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,18(14):1591-1597.

[33]Volm M.Multidrug resistance and its reversal[J].Anticancer Res,1998,18(4):2905-2918.

[34]湯濤,蒙凌華,陳陵際,等.鴉膽子油乳具有多藥耐藥逆轉(zhuǎn)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制作用[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2001,17(5):534-539.

[35]韓鳳娟,蔡冬燕,吳效科,等.鴉膽子油乳抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2013,21(3):669-671.

[36]陳丹,陳萍,祝敏,等.鴉膽子油乳對(duì)人卵巢癌耐藥細(xì)胞A2780/DDP 的耐藥逆轉(zhuǎn)作用[J].中國(guó)中醫(yī)急癥,2009,18(4):588-599.

[37]李烜,吳華.鴉膽子油乳滴注射液聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J].臨床肺科雜志,2010,15(2):266-267.

[38]董西林,王雅娟,周晶,等.鴉膽子油乳注射液配合NP 方案化療治療非小細(xì)胞肺癌[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào),2009,30(2):244-246.

[39]李心忠,姜松嶺,王亞,等.鴉膽子油乳肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合碘油栓塞治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2010,23(2):146-148.

[40]王斌,田華琴,梁貴文,等.肝積方聯(lián)合鴉膽子油乳介入治療對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌患者生活質(zhì)量的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,29(3):257-260.