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    布地奈德對(duì)支氣管哮喘患兒外周血干擾素-γ、白細(xì)胞介素- 4和叉狀頭狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3的影響

    2014-04-09 02:01:07張亞瓊鄭蓓佳陶俊儒
    關(guān)鍵詞:布地奈德重度

    陳 琪,張亞瓊,葉 斌,鄭蓓佳,陶俊儒

    (臺(tái)州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科,浙江臺(tái)州 318000)

    ChinJAllergyClinImmunol,2014,8(3):200- 204

    哮喘是兒童期最常見的慢性疾病之一,2005年全球哮喘防治創(chuàng)議方案將兒童哮喘作為特別難于診斷的哮喘類型之一[1]。近年來,我國兒童哮喘患病率有明顯上升趨勢,嚴(yán)重影響兒童的身心健康,也給患兒家庭和整個(gè)社會(huì)帶來沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖皮質(zhì)激素是最有效的抗變態(tài)反應(yīng)炎性藥物,而布地奈德目前唯一可以霧化吸入的糖皮質(zhì)激素。布地奈德霧化吸入后能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)水平,抑制呼吸道炎性反應(yīng),明顯改善哮喘癥狀[2-3]。

    支氣管哮喘是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和T細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的慢性氣道炎性反應(yīng),輔助T細(xì)胞(T helper cell,Th)1Th2平衡的破壞在哮喘的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色[4]。近期研究提示,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)也可能參與了哮喘的發(fā)病;而叉狀頭狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3(transcription factor FoxP3,F(xiàn)oxP3)在Treg細(xì)胞的發(fā)育過程中發(fā)揮重要的作用。

    通過檢測受試患兒應(yīng)用布地奈德后干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、白細(xì)胞介素- 4(interleukin- 4,IL- 4)、Treg及FoxP3的表達(dá)變化,探討布地奈德對(duì)支氣管哮喘患兒外周血IFN-γ、IL- 4及FoxP3表達(dá)的影響。

    對(duì)象和方法

    對(duì)象

    2010年6月至2013年10月臺(tái)州市中心醫(yī)院兒科就診的支氣管哮喘患兒,診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》(2008年修訂)標(biāo)準(zhǔn)[5]。所有患兒在入選前1個(gè)月內(nèi)未口服或靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑,且無免疫性疾病病史。

    根據(jù)上述指南結(jié)合臨床特點(diǎn)將入選患兒分為輕、中、重度哮喘組。正常對(duì)照組來自臺(tái)州市中心醫(yī)院門診正常體檢兒童,無支氣管哮喘病史、家族過敏史,無近期感染性疾病史。

    上述研究得到臺(tái)州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

    觀察指標(biāo)

    檢測輕、中、重度哮喘組治療前后及正常對(duì)照組IFN-γ和IL- 4水平,以及表達(dá)FoxP3的CD4 Treg及亞型比例。并行哮喘控制問卷調(diào)查。

    激素治療

    給藥標(biāo)準(zhǔn):輕、中度哮喘組均給予布地奈德1 mg+復(fù)方異丙托溴銨2.5 ml霧化吸入,2次d。重度哮喘組選用霧化吸入布地奈德懸液1 mg次,每6~8小時(shí)給藥1次,總療程為1~2周。

    停藥標(biāo)準(zhǔn):臨床癥狀和體征消失,恢復(fù)至急性發(fā)作前水平,或癥狀明顯減輕,發(fā)作頻率減少,程度減輕。

    主要試劑及儀器

    CD4-FITC、CD25-APC單克隆抗體及同型對(duì)照,以及BD FACS Calibur配套試劑均購自美國BD公司;FoxP3-PC5標(biāo)記抗體購自eBioscience公司。檢測儀器為BD FACS Calibur流式細(xì)胞儀;血漿IFN-γ、IL- 4檢測采用ELISA檢測,所用試劑盒為美國BENDER公司原裝試劑盒,購自杭州聯(lián)科生物公司。

    標(biāo)本采集

    治療前血樣采取時(shí)間為患兒就診首日;治療后血樣采取時(shí)間為臨床癥狀緩解后,出院前進(jìn)行抽血復(fù)查。所有對(duì)象均于清晨空腹抽取靜脈血2~4 ml,乙二胺四乙酸鉀鹽(EDTA-K2)抗凝,并及時(shí)送檢。抽取肘靜脈血5 ml靜置1 h后,3 000 rmin離心10 min 分離血漿,-80℃低溫冰箱保存。

    檢測方法

    Treg和FoxP3檢測:吸取100~500 μl加2~5 ml不含固定劑的紅細(xì)胞裂解液,分離有核細(xì)胞,用磷酸鹽緩沖液制成細(xì)胞濃度為1×107ml的單細(xì)胞懸液備用。多色分析法進(jìn)行染色,染前按100 μl106細(xì)胞的比例加AB型血漿,4 ℃培養(yǎng)20 min,以阻斷可結(jié)晶片段(Fc)受體。分別取EDTA抗凝全血100 μl加入2個(gè)試管,各自分別加入10 μl CD4-FITCCD8-PEFoxP3-ECD,室溫下避光孵育20 min,加入紅細(xì)胞裂解液1 ml,室溫避光放置15~20 min,振蕩混勻,1 500 rmin離心5 min,棄上清,用2 ml PBS洗滌1次,加入400 μl PBS重新浮懸細(xì)胞,上流式細(xì)胞儀檢測。應(yīng)用BDFACSCalibur流式細(xì)胞儀配套的cellquest軟件獲取并分析10 000個(gè)細(xì)胞,同時(shí)設(shè)陰陽對(duì)照。

    IFN-γ和IL- 4檢測:采用酶聯(lián)免疫分析法進(jìn)行測定,具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作,設(shè)雙孔測定,酶標(biāo)儀在450 nm波長處進(jìn)行測定光密度值。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    結(jié)  果

    一般情況

    共納入哮喘患兒68例。其中,輕度哮喘組25例,男16例,女9例,平均年齡(6.3±4.1)歲;中度哮喘組28例,男13例,女15例,平均年齡(5.3±3.8)歲;重度哮喘組15例,男9例,女6例,平均年齡(5.8±4.5)歲。正常對(duì)照組25例,其中男12人,女13人,平均年齡(5.2±2.8)歲。4組對(duì)象性別構(gòu)成和年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    哮喘組與正常對(duì)照組比較

    治療前,輕、中、重度哮喘組外周血CD4+CD25+和CD4+CD25+FoxP3+表達(dá)水平顯著低于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且隨疾病加重表達(dá)下降;而IL- 4表達(dá)顯著高于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且隨疾病加重表達(dá)增加;IFN-γ水平顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。輕、中、重度哮喘組治療后上述指標(biāo)與正常對(duì)照組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

    哮喘組治療前后比較

    治療前輕、中、重度各哮喘組血CD4+CD25+和CD4+CD25+FoxP3+表達(dá)水平顯著低于治療后水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖1);而IL- 4表達(dá)顯著高于治療后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前,輕度哮喘組IFN-γ表達(dá)顯著低于治療后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而中、高度哮喘組與治療后相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    討  論

    Treg是維持機(jī)體免疫耐受的重要調(diào)控細(xì)胞。轉(zhuǎn)錄因子FoxP3位于X染色體p11.23-q13.3,含有11個(gè)編碼外顯子,2個(gè)非編碼外顯子和10個(gè)內(nèi)含子,在Treg細(xì)胞的發(fā)育過程中發(fā)揮重要的作用。Treg是Sakaguchi等[6]在1995年發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞亞群,該群細(xì)胞具有免疫抑制作用,在維持機(jī)體免疫自穩(wěn)、免疫耐受和防止自身免疫性疾病的發(fā)生方面具有重要作用。

    糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制主要是抑制淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞對(duì)多種細(xì)胞因子的合成,抑制炎性細(xì)胞趨化,提高呼吸道平滑肌β2受體反應(yīng)性,減少組胺形成[7]。布地奈德為具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素,能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性,抑制免疫反應(yīng)和降低抗體合成,從而使組胺等過敏活性介質(zhì)的釋放減少和活性降低,抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放而減輕平滑肌的收縮反應(yīng)。

    本研究還應(yīng)用了異丙托溴銨,該藥是一種對(duì)支氣管平滑肌有較高選擇性的強(qiáng)效抗膽堿藥,吸入后通過降低迷走神經(jīng)張力,使支氣管舒張、氣道分泌物減少,抑制肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì),從而獲得平喘效果[8]。

    本研究顯示,布地奈德通過對(duì)哮喘患兒中FoxP3的調(diào)節(jié),從而調(diào)節(jié) Th1/Th2免疫平衡,以達(dá)到平緩哮喘的作用。同時(shí),各哮喘組患兒血清IL- 4水平顯著高于對(duì)照組,與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān),布地奈德治療后顯著回落,說明IL- 4的升高可能是哮喘發(fā)生的病理機(jī)制之一。IFN-γ能夠抑制IL- 4對(duì)B細(xì)胞的走向調(diào)節(jié),從而制約IgE合成,起到預(yù)防和改善哮喘臨床癥狀的作用[9]。FoxP3作為Treg的特異性標(biāo)記在哮喘患兒外周血中表達(dá)減少,且與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),顯示Treg是免疫抑制細(xì)胞[10],哮喘患兒體內(nèi)的免疫信號(hào)過表達(dá),而通過布地奈德治療后能改善這個(gè)失衡現(xiàn)象。

    表1哮喘組與正常對(duì)照組觀察指標(biāo)比較

    組別治療時(shí)間CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例(%)CD4+CD25+FoxP3+干擾素?γ(ng∕L)白細(xì)胞介素?4(ng∕L)輕度哮喘組(25例)治療前108±15△#47±04△#219±28△#227±27△#治療后139±2256±08265±34181±29中度哮喘組(28例)治療前114±14△#39±08△#205±34△290±56△#治療后134±1749±08235±37193±28重度哮喘組(15例)治療前99±10△#35±07△#161±32△315±33△#治療后135±2052±09199±31196±19正常對(duì)照組(25例)—137±2054±06258±34178±16

    FoxP3:叉狀頭狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3;與對(duì)照組相比,△P<0.05;組內(nèi)治療前后比較,#P<0.05

    本研究表明,布地奈德對(duì)機(jī)體免疫微環(huán)境具有優(yōu)化作用,有效糾正Th1/Th2失衡,并通過調(diào)節(jié)FoxP3的表達(dá)發(fā)揮治療作用,是其平緩哮喘的可能機(jī)制之一。

    (本文圖1見封二)

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