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    合并人類巨細(xì)胞病毒活動(dòng)性感染系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的混合感染及其預(yù)后

    2014-04-09 02:01:10張奉春曾曉峰唐福林
    關(guān)鍵詞:曲霉菌活動(dòng)性病原體

    張 瑾,王 健,張奉春,趙 巖,曾曉峰,張 煊,唐福林,尤 欣

    (中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100730)

    ChinJAllergyClinImmunol,2014,8(3):174- 180

    人類巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)作為侵襲免疫受損人群的主要病原體之一[1],在移植及人類免疫缺陷病毒獲得性免疫缺陷綜合征領(lǐng)域已得到廣泛重視。HCMV感染可出現(xiàn)一系列嚴(yán)重的臨床癥狀,造成住院時(shí)間延長(zhǎng),醫(yī)療費(fèi)用增高,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。同時(shí),HCMV通過(guò)多種機(jī)制在體內(nèi)長(zhǎng)期潛伏并反復(fù)激活,對(duì)宿主產(chǎn)生短暫而強(qiáng)大的免疫抑制[3],導(dǎo)致其他機(jī)會(huì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加(如細(xì)菌、真菌、原蟲(chóng)等)[2,4-5],嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。

    近年來(lái),人們也開(kāi)始關(guān)注HCMV感染在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)中的作用[6],發(fā)現(xiàn)其與SLE的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。但是,HCMV感染對(duì)SLE患者其他不良影響(如混合感染、死亡等)的相關(guān)研究并不多。因此,本研究對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院2006至2012年合并HCMV活動(dòng)性感染的SLE患者的混合感染發(fā)生情況及預(yù)后進(jìn)行分析,以期了解合并HCMV活動(dòng)性感染的SLE患者的混合感染臨床特點(diǎn)及死亡危險(xiǎn)因素。

    對(duì)象和方法

    對(duì)象

    選擇2006年1月至2012年1月北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的合并HCMV活動(dòng)性感染的SLE病例。SLE診斷符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的分類標(biāo)準(zhǔn)[7]。HCMV活動(dòng)性感染診斷至少符合以下3項(xiàng)依據(jù)中的1項(xiàng):HCMV-pp65陽(yáng)性,HCMV-IgM陽(yáng)性,HCMV-DNA≥500 copiesml[8-9]。

    方法

    收集所有患者的臨床資料,包括性別、年齡、病程、既往史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用、抗病毒治療、結(jié)局等。其他各種感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[10],通過(guò)病史和體格檢查,并結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查[血、尿、糞便、痰液、肺泡灌洗液、傷口分泌物、腦脊液等細(xì)菌及真菌培養(yǎng),外周血弓形蟲(chóng)、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒(herpes simplex virus,HSV)-1、HSV-2、EB病毒(epstein-barr virus,EBV)IgM抗體,EBV-DNA定量,外周血肺炎支原體、肺炎衣原體IgM抗體,結(jié)核菌素試驗(yàn),痰找抗酸桿菌,肥達(dá)氏反應(yīng),卡氏肺孢子蟲(chóng)PCR檢測(cè)等],確立感染情況,記錄感染部位、病原菌等。

    HCMV-pp65檢測(cè)

    HCMV-pp65抗原檢測(cè)采用單克隆抗體間接免疫熒光法(HCMV Brite試劑盒,荷蘭IQ公司)。陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn):每張涂片大于10個(gè)熒光染色的多形核白細(xì)胞(polymorphonuclear leucocyte,PMN),相當(dāng)于HCMV-pp65抗原陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>5.3個(gè)105PMN。

    HCMV-IgM檢測(cè)

    外周血HCMV特異性IgM抗體檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ETI-CYTOK-M reverse PLUS試劑盒,P002035,意大利DiaSorin公司)。陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn):標(biāo)本A值cut-off孔A值>1.1。

    HCMV-DNA檢測(cè)

    HCMV-DNA定量檢測(cè)采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(HCMV核酸定量檢測(cè)試劑盒,中國(guó)中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司)。陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn):HCMV-DNA≥500 copiesml。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS17.0軟件。定量資料均為非正態(tài)分布數(shù)據(jù),采用中位數(shù)(全距)來(lái)描述,定性資料采用例數(shù)或率來(lái)描述。采用Logistic回歸對(duì)死亡危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素及多因素分析,模型參數(shù)檢驗(yàn)P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié)  果

    一般情況

    符合標(biāo)準(zhǔn)合并HCMV活動(dòng)性感染SLE患者105例,男6例,女99例,男女比例1∶16.5;發(fā)病年齡中位數(shù)(全距)為28(12~75)歲。

    混合感染

    發(fā)生率:全部105例患者中,合并其他病原體感染(即混合感染)56.2%(59/105),合并其他多種病原體混合感染18.1%(19/105),多個(gè)部位感染11.4%(12/105)。其中,合并其他病毒感染30.5%(32/105),合并細(xì)菌感染23.8%(25/105),合并真菌感染21.9%(23/105)。

    發(fā)生部位:59例混合感染患者發(fā)生65例次感染。其中,呼吸道(26例次)、皮膚黏膜(16例次)、口腔(7例次)為最常見(jiàn)的感染部位(表1)。呼吸道感染以細(xì)菌及真菌為主,皮膚黏膜感染以其他病毒為主(如帶狀皰疹、單純皰疹等),口腔感染以真菌為主。

    病原菌構(gòu)成情況:合并皰疹病毒科現(xiàn)癥感染比例最高(41.4%,36/87),主要包括EBV、HSV-1、HSV-2、水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)。細(xì)菌中革蘭陽(yáng)性菌(G+菌)和革蘭陰性菌(G-菌)比例相當(dāng)(13.8%,12/87);G+菌中以甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌為主(7/12),主要見(jiàn)于敗血癥;G-菌中常見(jiàn)菌株為鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌;真菌中曲霉菌屬比例最高(13.8%,12/87)。其他檢出病原菌包括卡氏肺孢子蟲(chóng)(3.4%,3/87)、肺炎支原體(1.1%,1/87)、肺炎衣原體(2.3%,2/87)(表2)。未見(jiàn)結(jié)核桿菌。

    死亡情況分析

    死亡率及死因:105例患者中死亡14例,總死亡率為13.3%。14例死亡患者原因包括混合感染12例(85.7%),其中合并曲霉菌感染7例(50.0%);SLE活動(dòng)所致的血栓性血小板減少性紫癜1例(7.1%);SLE腦病1例(7.1%)。

    死亡危險(xiǎn)因素:?jiǎn)我蛩豅ogistic回歸分析結(jié)果顯示,與存活患者比較,死亡患者年齡、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、低免疫球蛋白血癥、混合感染、合并曲霉菌感染、合并其他基礎(chǔ)疾病、未抗HCMV治療,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。對(duì)上述因素進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析,并結(jié)合單因素分析及逐步回歸結(jié)果確定,影響合并HCMV活動(dòng)性感染的SLE患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括低免疫球蛋白血癥、混合感染、未抗HCMV治療(表4)。

    表1 59例混合感染患者感染部位構(gòu)成比

    *以65例次感染為總數(shù)計(jì)算

    表2 59例混合感染患者病原菌構(gòu)成

    討  論

    HCMV是一種線狀雙鏈DNA病毒,人類對(duì)其普遍易感,也是SLE患者最易感的一種病毒[11]。HCMV對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的影響主要包括兩方面,即自身免疫和免疫抑制。HCMV通過(guò)分子模擬、表位擴(kuò)散、刺激多克隆B細(xì)胞活化等機(jī)制啟動(dòng)自身免疫應(yīng)答[12],誘導(dǎo)SLE發(fā)病,也可加重SLE病情。同時(shí),HCMV是皰疹病毒家族中表達(dá)改變?nèi)祟惞逃忻庖呒矮@得性免疫基因最多的一種病毒[3],發(fā)展了多種免疫逃避機(jī)制在人體內(nèi)長(zhǎng)期潛伏,這些機(jī)制也抑制人體對(duì)HCMV本身以及其他病原菌的免疫反應(yīng)[13]。因此,本研究發(fā)現(xiàn),105例合并HCMV活動(dòng)性感染的SLE患者中,其他病原體感染發(fā)生率高(56.2%),而文獻(xiàn)報(bào)道普通SLE住院患者的感染發(fā)生率為25%~40%[14]。

    呼吸道、皮膚黏膜及口腔是主要累及的感染部位。呼吸道感染最常見(jiàn),與普通SLE患者一致[15]??谇桓腥据^普通SLE患者多見(jiàn),主要與口腔真菌感染有關(guān)。多部位感染發(fā)生率達(dá)11.4%,而普通SLE患者多部位感染在既往報(bào)道中并不多見(jiàn)(3.8%)[14]。

    文獻(xiàn)報(bào)道,普通SLE伴發(fā)感染的病原菌以細(xì)菌最常見(jiàn),占49%~80%[15]。但在合并HCMV活動(dòng)性感染的SLE患者中,則以合并其他1種或1種以上病毒更常見(jiàn),占41.4%,主要包括EBV、HSV-1、HSV-2和VZV。這些病毒與HCMV同屬皰疹病毒家族,均不同程度參與SLE的發(fā)病機(jī)制[16];HCMV病毒復(fù)制也會(huì)增加其他病毒載量[17-18];兩者因素可能共同導(dǎo)致這些病毒易在SLE病程中相伴出現(xiàn)。Ramos-casals等[16]總結(jié),SLE患者合并急性病毒感染的病原體包括HCMV、細(xì)小病毒B19、EBV、HSV、VZV、甲型肝炎病毒、人類皰疹病毒-6、諾羅病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒,其中最常見(jiàn)的是HCMV、細(xì)小病毒B19、EBV、HSV,該研究認(rèn)為應(yīng)在發(fā)熱的SLE患者中常規(guī)檢測(cè)。本研究所見(jiàn)與國(guó)外學(xué)者的結(jié)果基本相符。值得提及的是,細(xì)小病毒B19主要見(jiàn)于免疫功能正常及模擬SLE的患者[16],但本研究由于條件受限無(wú)法檢測(cè),因此未被檢出。

    表3 死亡危險(xiǎn)因素單因素logistic回歸分析

    a血漿總球蛋白、IgG、IgM、IgA水平中1項(xiàng)或以上低于正常下限;b包括其他病毒、細(xì)菌、真菌、卡氏肺孢子蟲(chóng)等感染;c包括糖尿病、腫瘤;d其他免疫抑制劑包括霉酚酸酯、環(huán)孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、雷公藤

    表4 死亡危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析

    以往報(bào)道,普通SLE伴發(fā)感染的病原體以G-菌多見(jiàn),其次為G+菌及真菌。G-菌以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌最常見(jiàn),G+菌以金黃色葡萄球菌、鏈球菌最常見(jiàn),真菌以念珠菌屬最常見(jiàn)[15,19]。本研究患者伴發(fā)的細(xì)菌感染中G+菌與G-菌檢出比例相當(dāng),G+菌以金黃色葡萄球菌最常見(jiàn),主要見(jiàn)于敗血癥及由此引起的關(guān)節(jié)及軟組織感染,其他G+條件致病菌如屎腸球菌、糞腸球菌等均可見(jiàn);G-菌以鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌常見(jiàn),其他包括淺金黃色單胞菌、陰溝桿菌、傷寒沙門菌、洋蔥伯克霍爾德菌等。真菌中曲霉菌比例突出(13.8%),超過(guò)了念珠菌(9.2%)。移植領(lǐng)域一項(xiàng)研究[4]發(fā)現(xiàn),HCMV感染的肝移植受體中侵襲性真菌病發(fā)生率高(38%),HCMV是侵襲性真菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,本研究所見(jiàn)與其相似。曲霉菌與HCMV混合感染的SLE患者死亡率極高,本研究資料示9例中7例死亡,應(yīng)當(dāng)引起重視。合并HCMV活動(dòng)性感染的SLE患者中,G+菌感染比例升高,機(jī)會(huì)性細(xì)菌感染比例升高,曲霉菌感染比例升高,符合近年來(lái)免疫缺陷患者病原體變遷的特點(diǎn)。此外,其他多種病原體混合感染的發(fā)生率高(18.1%),也是本研究患者特點(diǎn)。其中,1例22歲合并HCMV活動(dòng)性感染的女性SLE患者,伴發(fā)嚴(yán)重的肺部感染,通過(guò)痰液及肺泡灌洗液培養(yǎng)檢出肺部病原菌多達(dá)7種(煙曲霉、構(gòu)巢曲霉、土曲霉、白色念珠菌、屎腸球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌)。

    SLE患者存在多種形式的免疫功能失調(diào),糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑會(huì)增加對(duì)感染的易感性,HCMV則進(jìn)一步影響機(jī)體的固有免疫和獲得性免疫。機(jī)制主要包括以下3點(diǎn):(1)HCMV直接感染骨髓造血干細(xì)胞,抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,誘導(dǎo)活化淋巴細(xì)胞凋亡,使淋巴細(xì)胞數(shù)量減少[20-21]。(2)HCMV抑制抗原呈遞細(xì)胞的數(shù)量及功能,干擾HCMV抗原有效呈遞[3]。(3)HCMV抑制CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞活性[3,6]。這些因素相互作用,導(dǎo)致機(jī)體抗感染免疫顯著受抑。因此,合并HCMV活動(dòng)性感染的SLE患者易感細(xì)菌、真菌(尤其是曲霉菌)、病毒等多種病原體,并使死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。

    105例合并HCMV活動(dòng)性感染的SLE患者中死亡14例,總體死亡率為13.3%,高于費(fèi)允云和張奉春[22]統(tǒng)計(jì)的近20年北京協(xié)和醫(yī)院SLE患者總體死亡率(7.6%)。主要死亡原因?yàn)榛旌细腥?12/14,85.7%),尤其是曲霉菌感染(7/14,50.0%)。本研究logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),低免疫球蛋白血癥、混合感染、未抗HCMV治療是合并HCMV活動(dòng)性感染的SLE患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Takizawa等[23]分析151例合并HCMV感染的風(fēng)濕病患者資料發(fā)現(xiàn),淋巴細(xì)胞減少也是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這在本研究結(jié)果中并未得出。然而,Tsai等[24]發(fā)現(xiàn),淋巴細(xì)胞減少只是HCMV激活的預(yù)測(cè)因素。本研究回歸分析顯示,低免疫球蛋白血癥使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加12.113倍,混合感染使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加20.288倍,未抗HCMV治療使死亡風(fēng)險(xiǎn)增加45.590倍。因此,積極控制各種感染、使用靜脈丙種球蛋白、抗HCMV治療,對(duì)改善預(yù)后是有利的。尤其是未抗HCMV治療增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的比值比最高,達(dá)45.590,支持HCMV活動(dòng)性感染對(duì)SLE不良臨床結(jié)局的影響。但是,由于樣本量較小,可能導(dǎo)致參數(shù)估計(jì)不穩(wěn)定,統(tǒng)計(jì)誤差較大,成為本研究的局限。

    在移植領(lǐng)域中,預(yù)防性抗HCMV治療可使其他多種病原菌的感染機(jī)率降低51%,移植受體的死亡率降低38%[2]。在人類免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征患者中,CD4+T細(xì)胞<100/mm3應(yīng)警惕HCMV視網(wǎng)膜炎并常規(guī)篩查眼底,以及時(shí)啟動(dòng)抗HCMV治療[25]。對(duì)于難治性或激素抵抗型的炎癥腸病,研究發(fā)現(xiàn)HCMV感染加劇其臨床結(jié)局,抗HCMV治療是有益的[3]。有學(xué)者認(rèn)為,SLE患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<783/mm3預(yù)示HCMV激活[24];也有學(xué)者認(rèn)為,HCMV-pp65陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥5.6/105PMN預(yù)示HCMV相關(guān)臨床癥狀的出現(xiàn),應(yīng)當(dāng)開(kāi)始搶先抗病毒治療[23]。如何制定合理的HCMV感染防治方案,以改善SLE預(yù)后,是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的問(wèn)題。

    綜上所述,合并HCMV活動(dòng)性感染的SLE患者易感染病毒、細(xì)菌、真菌(尤其是曲霉菌)等多種病原體,且死亡率高,混合感染、低免疫球蛋白血癥、未抗病毒治療是預(yù)后不良的主要危險(xiǎn)因素。

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