反復(fù)降調(diào)后雌激素水平仍高的原因分析及治療探討

王雅琴，徐望明，楊菁，謝青貞

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢 430060）

自1984年P(guān)orter等［1］首次報道促性腺激素釋放激動劑（GnRH－a）聯(lián)合促性腺激素（Gn）應(yīng)用于體外受精－胚胎移植（IVF－ET）獲得成功后，垂體降調(diào)節(jié)被廣泛應(yīng)用于IVF－ET超排卵的治療中。降調(diào)節(jié)的目的是通過使用GnRH－a抑制下丘腦－垂體－卵巢軸的激素分泌使患者體內(nèi)卵泡和激素水平處于相對靜止狀態(tài)，從而獲得子宮內(nèi)膜及卵泡發(fā)育更好的同步化。但是，在臨床上也發(fā)現(xiàn)少部分患者反復(fù)降調(diào)后雌二醇（E2）水平仍高，為探討降調(diào)不佳的可能原因及治療對策，現(xiàn)將我院2007年1月至2013年6月間收治的3例基礎(chǔ)E2值升高，反復(fù)降調(diào)后E2值仍高的患者臨床資料進行回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

一、臨床資料

例1 患者31歲，婚后2年不育，因男方嚴重少弱精子癥來我院要求IVF－ET治療。平素月經(jīng)周期25～37d，經(jīng)期4～6d，孕0產(chǎn)0。月經(jīng)周期D3查血卵泡刺激素（FSH）：3.86IU／L，黃體生成素（LH）：2.49IU／L，E2：655.1pmol／L，孕酮（P）：0.44nmol／L。B超提示右側(cè)卵巢內(nèi)1.3cm×1.0cm的強回聲，右側(cè)竇卵泡：直徑0.5cm×4，左側(cè)竇卵泡：直徑0.6cm×2，直徑0.5cm×3。給予口服避孕藥一月后復(fù)查血E2：673.4pmol／L即于D3給予GnRH－a（達菲林，博福－益普生，法國）3.75mg肌肉注射，30d后查血E2：603.9pmol／L，人絨毛膜促性腺激素（HCG）：0.0IU／L。復(fù)查B超提示右側(cè)卵巢內(nèi)1.3cm×1.1cm的強回聲光團。遂行腹腔鏡手術(shù)探查，術(shù)中見右側(cè)卵巢內(nèi)有一1.3cm×1.1cm的包塊，切面為實性，快速冰凍切片提示為低度惡性病變，遂行患側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后病理報告為卵巢顆粒細胞瘤?；颊咝g(shù)后3月來院復(fù)查血E2：208.6pmol／L。

例2 患者29歲，自然流產(chǎn)后3年未育。2012年2月曾在外院行卵泡監(jiān)測提示有優(yōu)勢卵泡并排卵，同年6月在外院行子宮輸卵管造影提示雙側(cè)輸卵管炎，遂來我院IVF－ET治療。既往無特殊疾病史，無特殊飲食習慣及服藥史。平素月經(jīng)周期26d，經(jīng)期5～7d，孕1產(chǎn)0流1，體重指數(shù)（BMI）：21.6。輔助檢查：男方精液密度及活力正常；女方月經(jīng)周期D2FSH：7.75U／L，LH：4.67U／L，E2：664.4pmol／L；B超示：左側(cè)竇卵泡：直徑0.8cm×1，直徑0.7cm×1，直徑0.5cm×3；右側(cè)卵巢內(nèi)可見1.0cm×0.9cm的低回聲（巧克力囊腫？），右側(cè)竇卵泡：直徑0.5cm×5。D21查血P：48.15nmol／L，給予GnRH－a（達必佳，輝凌，瑞士）3.75mg肌肉射注，50d后復(fù)查血E2：650pmol／L，F(xiàn)SH：3.73IU／L，LH：0.72IU／L，HCG：0.0IU／L，再次給予達必佳3.75mg肌肉注射，30d后復(fù)查血 E2：607.6pmol／L，B 超提示右側(cè)卵巢內(nèi)1.1cm×1.0cm的低回聲，腫瘤標志物陰性，行經(jīng)陰道右側(cè)卵巢囊腫穿刺術(shù)，術(shù)中抽出2ml巧克力樣粘稠液體。再次給予第3次GnRH－a（達菲林，博福－益普生，法國）3.75mg肌肉注射，并在注射第3次GnRH－a后的每隔一周復(fù)查血E2，連續(xù)4次E2值均波動在585.6～662.5pmol／L之間，遂停止降調(diào)。2月后自然周期動態(tài)監(jiān)測卵泡生長情況：D3血 E2：581.9pmol／L，睪酮（T）：1.84nmol／L，P：0.38nmol／L，泌乳素（PRL）：0.86nmol／L，查甲狀腺五項正常，尿17羥、17酮正常，雙腎及腎上腺彩超無異常。子宮附件B超示右側(cè)卵巢內(nèi)1.0cm×0.9cm的低回聲。D12B超提示右側(cè)卵泡1.4cm×1.5cm，D14B超示雙側(cè)卵巢無優(yōu)勢卵泡，D18查E2：629.5pmol／L，P：25.1nmol／L。次月給予微刺激方案，D3給予克羅米芬片100mg／d×5d，D8～D10給予人絕經(jīng)期尿促性腺激素（HMG，珠海麗珠醫(yī)藥）150IU／d×3d，D11復(fù)診根據(jù)超聲及性激素結(jié)果調(diào)整藥量，待兩個以上卵泡平均直徑＞18 mm后注射HCG 10，000IU，36h后取卵。共獲卵2個，IVF受精1個，D2ET 4B一個，ET后12d查血HCG示未孕。

例3 患者34歲，自然流產(chǎn)后4年未育。平素月經(jīng)周期20～60d，B超提示多囊卵巢。2010年因子宮輸卵管造影提示雙側(cè)輸卵管炎在外院行腹腔鏡下雙側(cè)輸卵管疏通術(shù)＋雙側(cè)卵巢打孔術(shù)＋子宮內(nèi)膜異位灶電凝術(shù)＋盆腔粘連分離術(shù)，術(shù)后曾予克羅米芬促排卵3個周期均未孕，擬診為“輸卵管炎、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥”在我院行IVFET治療。既往孕1產(chǎn)0流1。BMI：21.6。輔助檢查：D2血 FSH：8.52U／L，LH：12U／L，E2：637.4pmol／L，T：1.74nmol／L。B超示左側(cè)竇卵泡：直徑≤0.5cm×12。右側(cè)竇卵泡：直徑≤0.5cm×13。男方精液濃度及活力正常。D3給予口服避孕藥＋長方案降調(diào)（達菲林，0.1mg／支）15d后復(fù)查血 E2：422.4pmol／L，LH：0.86U／L，F(xiàn)SH：2.97U／L，P：1.68nmol／L；竇卵泡：直徑0.5cm×12／側(cè)，再次肌肉注射3.75mg達菲林，30d后復(fù)查血E2：391.9pmol／L，LH：0.18U／L。遂給予 u－FSH（麗申寶，珠海麗珠醫(yī)藥）150U＋HMG75U促排卵，根據(jù)卵泡大小和性激素結(jié)果調(diào)整用量，在2／3以上卵泡平均直徑達16mm后注射國產(chǎn)HCG（珠海麗珠醫(yī)藥）10，000U，36h后取卵。共獲卵12個，IVF受精8個，D3ET 8B×2個，冷凍8B×3個，ET后12d血HCG：606.4IU／L，ET后30dB超示宮內(nèi)孕囊，現(xiàn)孕7月（單胎）。

二、討論

1.基礎(chǔ)血清E2增高的可能機制：本文中3例患者的一個共同特征表現(xiàn)為基礎(chǔ)血清E2值明顯增高。卵巢是雌激素的合成主要器官，血清E2主要來源于卵巢顆粒細胞，被視為卵巢儲備功能的直接指標之一。研究發(fā)現(xiàn)當基礎(chǔ)FSH正常而E2升高時，往往提示卵巢儲備功能減退［2］。Smotrich等［3］研究顯示，當月經(jīng)周期D3E2＞292.8pmol／L時，無論年齡與FSH水平如何，在促排卵的過程中，會因卵巢反應(yīng)低或無反應(yīng)而使周期取消率上升，臨床妊娠率下降。由于E2直接反映卵泡發(fā)育狀況，故當患者卵泡發(fā)育與月經(jīng)周期不同步，在月經(jīng)周期的早期出現(xiàn)卵泡提前發(fā)育時，亦可出現(xiàn)血清E2值的升高［4］。此外，當前一周期黃體未退化或退化不全時也可在早卵泡期出現(xiàn)血清E2值的增高，但此時多伴P值的升高。應(yīng)當注意的是，婦女妊娠早期也可表現(xiàn)為血清E2水平升高、FSH及LH水平降低。

卵巢功能性腫瘤是一類具有內(nèi)分泌活性的特殊腫瘤［5］，其中，能分泌雌激素的卵巢顆粒細胞瘤的發(fā)生率約占卵巢功能性腫瘤的80%，臨床上可表現(xiàn)為異常子宮出血，附件包塊等［6］。本文例1患者GnRH－a降調(diào)后E2不降，超聲發(fā)現(xiàn)卵巢內(nèi)異?；芈?，手術(shù)后病理證實為卵巢顆粒細胞瘤，術(shù)后復(fù)查血清E2值恢復(fù)正常。除卵巢功能性腫瘤外，某些腺垂體以外的癌組織（如肺癌、胸腺癌等）也可分泌異源性促性腺激素，從而導(dǎo)致雌激素生成增多［7］。此外，雌激素還可來源于內(nèi)分泌腺體以外的組織（如肝臟、肌肉和脂肪）中的轉(zhuǎn)化［8］。當患者合并肝硬化、甲狀腺功能亢進及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病時，由于患者體內(nèi)貯脂細胞功能受損和性激素結(jié)合球蛋白合成減少從而可能導(dǎo)致雌激素滅活減弱和游離雌激素生成增多；對于過于肥胖的患者，由脂肪組織將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的生成增多也可導(dǎo)致雌激素水平相對升高。

2.反復(fù)降調(diào)后E2下降不佳的可能原因：GnRH－a降調(diào)節(jié)的機制是通過與垂體GnRH受體結(jié)合而抑制FSH、LH的分泌，從而抑制卵巢分泌雌、孕激素。傳統(tǒng)的降調(diào)標準一般將血清E2值控制在183pmol／L以下［9］，而本文中3例患者在反復(fù)降調(diào)節(jié)后E2值仍在366pmol／L以上，明顯未達降調(diào)標準。理論上反復(fù)GnRH－a降調(diào)，特別是全量長效GnRH－a降調(diào)后雌激素水平會明顯下降。但如果患者增高的雌激素來源于腺外轉(zhuǎn)化，則可能由于GnRH－a無法直接作用于病灶靶點而使降調(diào)效果受限。Maxwell等［10］亦報告，對卵巢性索間質(zhì)瘤用GnRH做內(nèi)分泌治療時效果不佳。

3.基礎(chǔ)E2升高患者反復(fù)降調(diào)不佳的治療策略：對反復(fù)降調(diào)后E2水平仍高的患者，應(yīng)積極尋找原因，排除患者是否存在雌激素腺外轉(zhuǎn)化增加及卵巢功能性腫瘤等疾病的可能。應(yīng)詳細對患者進行專項體格檢查，如患者的體型、體重、皮下脂肪分布特點及有無高雄激素體征等。例3為多囊卵巢綜合征患者，存在高LH血癥及高雄激素體征，分析患者反復(fù)降調(diào)后雌激素水平有一定程度下降是否得益于通過GnRH－a抑制LH分泌使雄激素生成減少從而部分抑制雌激素的生成有關(guān)。對反復(fù)降調(diào)不佳的患者應(yīng)注意子宮附件的超聲影像學(xué)變化，觀察有無提前發(fā)育的卵泡，卵巢內(nèi)有無異?；芈暤?。對超聲發(fā)現(xiàn)卵巢內(nèi)的異常包塊，應(yīng)檢查血腫瘤標志物，必要時考慮腹腔鏡手術(shù)探查排除卵巢腫瘤的可能。應(yīng)詳細詢問患者既往疾病史，行雙側(cè)腎臟、腎上腺及甲狀腺彩超，測定患者甲狀腺及腎上腺功能排除甲狀腺、腎上腺疾病等。對育齡婦女應(yīng)行血HCG排除妊娠可能。此外，還要仔細詢問患者平素飲食習慣及服藥史等，排除因外源性攝入過多雌激素藥物及含雌激素的保健品導(dǎo)致雌激素水平升高的可能。

理論上高水平的E2（366～732pmol／L）可通過負反饋機制抑制垂體FSH及LH分泌從而抑制排卵。但本觀察中例2和例3均為繼發(fā)不育，且例2患者連續(xù)動態(tài)監(jiān)測均顯示有卵泡的發(fā)育及P值的升高，臨床上也曾有報道卵巢顆粒細胞瘤合并妊娠的病例［11］，這是否提示機體在長期適應(yīng)相對高水平雌激素的特殊狀態(tài)下仍有可能進行自我調(diào)節(jié)發(fā)生排卵。對于在反復(fù)降調(diào)效果不佳同時又未能發(fā)現(xiàn)明確原因的情況下能否啟動Gn促排卵，既往研究［12］認為，卵泡期高水平的雌激素對IVF－ET中的胚胎著床和妊娠會帶來不利影響，但本文例3患者長方案改超長降調(diào)后因雌激素水平較前有一定程度下降，適時啟動Gn促排卵獲卵12個并成功妊娠，這是否提示對此類患者盡管降調(diào)未達標，但綜合評估并適時給予促排卵仍有可能成功獲卵并妊娠。對此類患者的治療目前尚需不斷摸索，仍需要進一步擴大臨床樣本、長期觀察并積累臨床經(jīng)驗。

［1］Porter DA.The effects of cycloheximide on in vitro response of Rana pipiens pituitaries to continuously superfused gonadotropin－releasing hormone［J］.Biol Reprod，1985，33：393－400.

［2］Frattarelli JL，Bergh PA，Drews MR，et al.Evaluation of basal estradiol levels in assisted reproductive technology cycles［J］.Fertil Steril，2000，74：518－524.

［3］Smotrich DB，Widra EA，Gindoff PR，et al.Prognostic value of day 3estradiol on in vitro fertilization outcome［J］.Fertil Steril，1995，64：1136－1140.

［4］Kimberly L，Case A，Cheung AP，et al.Advanced reproductive age and fertility：no.269，November 2011［J］.Int J Gynaecol Obstet，2012，117：95－102.

［5］曹澤毅 主編 .中華婦產(chǎn)科學(xué)［M］.第2版 .北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：2186.

［6］Lee IH，Choi CH，Hong DG，et al.Clinicopathologic characteristics of granulosa cell tumors of the ovary：a multicenter retrospective study［J］.J Gynecol Oncol，2011，22：188－195.

［7］Omoto Y，Kobayashi Y，Nishida K，et al.Expression function，and clinical implications of the estrogen receptorβin human lung cancers［J］.Cancer Res，2005，65：1459－1470.

［8］Jelenik T，Roden M.How Estrogens Prevent From Lipid－Induced Insulin Resistance［J］.Endocrinology，2013，154：989－992.

［9］李豫峰，王華麗，何巧花，等 .使用GnRH－a后完全降調(diào)與否與IVF結(jié)局的研究［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2008，16：120－123.

［10］Maxwell GL，Soisson AP，Miles P.Failure of gonadotropin releasing hormone therapy in patients with metastatic ovarian sex cord stromal tumors［J］.Oncology，1994，51：356－359.

［11］Agarwal R，Radhakrishnan G，Radhika AG，et al.Pregnancy concomitant with metastatic adult granulosa cell tumor［J］.Arch Gynecol Obstet，2011，284：743－747.

［12］Kolibianakis EM，Albano C，Kahn J，et al.Exposure to high levels of luteinizing hormone and estradiol in the early follicular phase of gonadotropin releasing hormone antagonist cycles is associated with a reduced chance of pregnancy［J］.Fertil Steril，2003，79：873－880.