來(lái)曲唑在促排卵中的有效性和安全性分析

徐曉航，張少娣，張翠蓮

（鄭州大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)研究所 450003）

促排卵是輔助生殖技術(shù)中非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，包括誘發(fā)排卵和控制性促排卵（COS）。目前常用的促排卵藥物有克羅米芬（CC）及促性腺激素（Gn）。20世紀(jì)90年代起，CC的外周抗雌激素作用引起了人們關(guān)注，如子宮內(nèi)膜薄、宮頸粘液質(zhì)量差、輸卵管蠕動(dòng)抑制等，以及使用CC后較高的卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）和多胎妊娠的發(fā)生率，推動(dòng)廣大學(xué)者積極尋找CC的替代藥物。2000年Mitwally和Casper［1－2］首次提出芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑（LE）具有促排卵的功效，并報(bào)道在無(wú)排卵的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者及CC抵抗患者中，LE具有和CC相似的促排卵作用。目前LE在臨床上廣泛應(yīng)用于乳腺癌等雌激素依賴性疾病的治療，但藥物說(shuō)明書(shū)中適應(yīng)癥并不包括促排卵，對(duì)于LE能否應(yīng)用于促排卵，進(jìn)而替代CC成為一線藥物，尚未達(dá)成共識(shí)。本文將對(duì)LE在誘導(dǎo)排卵、體外受精／卵胞漿內(nèi)單精子注射－胚胎移植（IVF／ICSI－ET）及生育力保存中促排卵作用的安全性及有效性進(jìn)行分析。

一、LE的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用

1.LE的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥代動(dòng)力學(xué)：LE為人工合成的三苯三唑類衍生物，化學(xué)名為1－［雙（4－氰基苯基）甲基］－1，2，4－三氮唑，分子式：C17H11N5，分子量：285.31，是具有高度特異性的第3代非甾體類芳香化酶抑制劑。口服LE后，藥物很快在胃腸道吸收，1h可達(dá)最高血藥濃度，廣泛分布于全身各組織；其半衰期較短（45h左右），10d左右可完全代謝，生物利用度高，幾乎所有代謝產(chǎn)物通過(guò)腎臟排出。

2.LE的藥理作用與促排卵機(jī)制：芳香化酶是雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化過(guò)程中的限速酶，LE通過(guò)與內(nèi)源性底物競(jìng)爭(zhēng)芳香化酶位點(diǎn)，可逆性阻斷雄烯二酮和睪酮向雌酮及雌二醇（E2）轉(zhuǎn)化，從而降低雌激素水平，廣泛作用于卵巢、周?chē)M織及腦中，從中樞及外周發(fā)揮作用。

一方面，外周血及局部組織中雌激素水平下降，解除了E2對(duì)下丘腦－垂體性腺軸的負(fù)反饋，促進(jìn)Gn釋放，出現(xiàn)卵泡刺激素（FSH）釋放高峰，刺激卵泡募集、發(fā)育。由于LE半衰期較短，卵泡生長(zhǎng)發(fā)育后E2水平恢復(fù)，抑制FSH過(guò)量釋放，卵泡生長(zhǎng)、優(yōu)勢(shì)卵泡選擇及小卵泡閉鎖得以正常進(jìn)行，保證了單卵泡生長(zhǎng)和排卵［3］。另一方面，卵巢內(nèi)雄激素短暫蓄積，促進(jìn)卵泡顆粒細(xì)胞表面FSH受體表達(dá)，提高卵泡對(duì)FSH敏感性。有研究報(bào)道，靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，雄激素通過(guò)增加早卵泡期FSH受體表達(dá)，促進(jìn)卵泡發(fā)育及雌激素合成［4］。此外，卵泡中蓄積的雄激素刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子及多種內(nèi)分泌、旁分泌因子分泌，協(xié)同促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)［5－6］。

二、LE在促排卵中的應(yīng)用

LE最早應(yīng)用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，在一線治療、新輔助治療及后續(xù)強(qiáng)化治療中，臨床療效顯著。后研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者芳香化酶細(xì)胞色素P450mRNA往往異常高表達(dá)，治療過(guò)程中LE在縮小病灶體積、改善內(nèi)膜容受性方面的價(jià)值已得到證實(shí)［7－9］。此外，LE在子宮腺肌癥［10］、子宮平滑肌瘤［11］、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤［12］，以及藥物流產(chǎn)［13］中的應(yīng)用亦有報(bào)道。自 Mitwally和 Casper［1－2］首次提出LE具有促排卵效用后，其促排卵作用逐漸受到廣大學(xué)者的關(guān)注，并展開(kāi)了大量研究。

1.LE在誘導(dǎo)排卵中的應(yīng)用：LE具有促進(jìn)單卵泡發(fā)育，對(duì)子宮內(nèi)膜容受性影響小，降低外源性Gn用量的特點(diǎn)，在以PCOS為代表的排卵障礙患者中積累了豐富的研究。

CC是PCOS促排卵治療中的一線藥物，通過(guò)占據(jù)雌激素受體，阻礙下丘腦對(duì)雌激素的識(shí)別，解除雌激素的負(fù)反饋?zhàn)饔?，誘發(fā)卵泡發(fā)育。有研究通過(guò)薈萃分析報(bào)道，無(wú)論是首次接受治療還是既往存在CC抵抗的PCOS患者，與單獨(dú)使用CC相比，單獨(dú)使用LE后排卵率顯著提高（P＜0.0001）［14－15］，盡管獲卵數(shù)及雌激素水平下降，但妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率等無(wú)顯著性差異。有臨床對(duì)照研究亦提出相似結(jié)論［16］。對(duì)需行宮腔內(nèi)人工授精（IUI）且存在CC抵抗的PCOS患者，LE也是適合的誘導(dǎo)排卵藥物，尤其是基礎(chǔ)雌激素＞60pg／ml（220.2pmol／L）時(shí)［17］。Abu Hashim等［18］研究發(fā)現(xiàn)對(duì)不明原因性不育者月經(jīng)周期第3天（D3）予以LE（5mg）或CC（100mg）聯(lián)合Gn促排卵，每IUI周期妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率及累積妊娠率相似。對(duì)于輕、中度子宮內(nèi)膜異位癥患者，采用CC或LE誘導(dǎo)排卵后行IUI，有相似的臨床結(jié)局［19］。對(duì)于CC抵抗的PCOS患者，LE（5 mg／d）組誘發(fā)排卵與人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG，75U／d）組相比，排卵率、妊娠率、流產(chǎn)率相似，多胎妊娠、OHSS發(fā)生率顯著降低［20］。

LE半衰期短，避免了CC對(duì)雌激素受體的長(zhǎng)期損耗，在改善子宮內(nèi)膜厚度、宮頸粘液狀況、單卵泡發(fā)育方面更有優(yōu)勢(shì)，并能降低Gn用量，從而降低治療費(fèi)用及OHSS、多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，因此LE應(yīng)該具有和CC或Gn相同甚至更好的誘導(dǎo)排卵效果，尤其是對(duì)存在CC抵抗的患者。但目前鮮有LE作為一線促排卵藥物的高質(zhì)量臨床研究報(bào)道，尚缺乏LE改善PCOS患者臨床結(jié)局的直接證據(jù)，因此LE作為一線促排卵藥物使用的確定性尚需大樣本高質(zhì)量的研究進(jìn)行驗(yàn)證［21］，并積極展開(kāi)圍繞臨床結(jié)局的相關(guān)研究。

2.LE在卵巢低反應(yīng)（POR）患者IVF／ICSI周期及黃體期促排卵中的應(yīng)用：POR患者常出現(xiàn)對(duì)促排卵藥物反應(yīng)不良導(dǎo)致獲卵數(shù)少，如何提高POR患者的促排卵效果一直困擾著生殖領(lǐng)域臨床醫(yī)生。近年來(lái)，隨著微刺激方案引入IVF／ICSI周期，LE開(kāi)始得到應(yīng)用。有研究報(bào)道，應(yīng)用LE后，患者的胚胎種植率、臨床妊娠率均有提高，Gn使用量降低［22］，提示芳香化酶抑制劑如LE對(duì)改善POR患者的臨床妊娠結(jié)局是有益的［23］。

LE在POR患者卵泡期的應(yīng)用：最大限度減少卵巢低反應(yīng)、降低治療成本是POR患者臨床方案選擇的目標(biāo)。和改良超長(zhǎng)方案和小劑量長(zhǎng)方案相比，LE（2.5～5.0mg／d×5d）聯(lián)合 HMG（75U／d）方案在成本效益比及周期可重復(fù)性方面具有優(yōu)勢(shì)［24］。LE／促性腺激素釋放激素拮抗劑方案（GnRH－ant）與低劑量促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH－a）方案相比，LE／拮抗劑組Gn用量、刺激天數(shù)顯著下降，臨床妊娠率和取消率兩組相似［25］。相較于短方案，LE方案可以降低Gn用量，但妊娠率并無(wú)提高［26］。微刺激方案中，LE聯(lián)合Gn和CC聯(lián)合Gn相比，人絨毛膜促性腺激素（HCG）日E2水平顯著降低，獲卵數(shù)升高，而受精率、生化妊娠率、取消率相似［27］。盡管潛在的混雜因素?zé)o法完全避免，進(jìn)一步的試驗(yàn)研究仍表明聯(lián)合使用LE可以作為有效的促排卵方案應(yīng)用于POR患者［28］。并有研究發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)LE的使用時(shí)間能夠減少Gn劑量，降低每周期花費(fèi)［29］。但應(yīng)注意LE并未改善周期活產(chǎn)率，且避免雌激素受體長(zhǎng)期損耗所帶來(lái)的各種優(yōu)勢(shì)亦缺乏足夠的證據(jù)支持。

LE在黃體期促排卵中的應(yīng)用：最近，有學(xué)者提出一種全新的LE促排卵方案：黃體期促排卵。不同于傳統(tǒng)方案，該方案在自然周期排卵后，啟動(dòng)卵巢刺激，一方面，黃體期促排卵不會(huì)出現(xiàn)自發(fā)的黃體生成素（LH）峰，避免LH峰提前出現(xiàn)，影響卵泡發(fā)育；另一方面，可減少OHSS發(fā)生。Kuang等［30］對(duì)242例IVF／ICSI助孕的婦女進(jìn)行了黃體期促排，若排卵日后1～3d仍有＜8mm的小卵泡，每日予LE（2.5mg）聯(lián)合 HMG（225U），至主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)18mm時(shí)予以GnRH－a誘導(dǎo)排卵，取卵后擇期行凍融胚胎移植（FET）。結(jié)果顯示，平均每位納入者獲優(yōu)質(zhì)胚胎4.8枚，且未出現(xiàn)早發(fā)LH峰及中重度OHSS病例。FET周期中，妊娠率、持續(xù)妊娠率、種植率分別為55.46%、48.91%及40.37%。提示應(yīng)用LE行黃體期卵巢刺激在IVF／ICSI周期中是可行的，并且具有較好的妊娠結(jié)局。

3.LE在癌癥患者生育力保存中的應(yīng)用：隨著卵子及胚胎冷凍技術(shù)的日益完善，部分癌癥患者能夠在進(jìn)行化療前，以卵子或胚胎的形式將生育力保留。LE現(xiàn)已應(yīng)用于雌激素依賴性腫瘤（如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等）患者以保存生育能力為目的的卵巢刺激周期中［31］。有研究表明LE能夠顯著降低雌激素暴露水平及GnRH－a的扳機(jī)劑量，且不增加腫瘤再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［32－33］。Turan 等［34］回顧性分析了以生育力保存為目的的卵巢刺激周期數(shù)與臨床結(jié)局的關(guān)系，認(rèn)為連續(xù)進(jìn)行2次卵巢刺激周期以增加獲卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)是安全可行的。

鑒于癌癥患者的特殊性，有學(xué)者提出隨時(shí)啟動(dòng)的促排卵方案用于緊急生育力保存，即無(wú)論處于月經(jīng)周期的任何階段，隨時(shí)開(kāi)始卵巢刺激。研究發(fā)現(xiàn)，使用LE聯(lián)合重組FSH隨時(shí)啟動(dòng)周期并不影響受精率及可利用胚胎數(shù)［35］。因而隨時(shí)啟動(dòng)的卵巢刺激方案能夠使更多的癌癥患者有機(jī)會(huì)進(jìn)行生育力保存，并且不影響后續(xù)治療的進(jìn)程。

目前LE在IVF／ICSI周期中的應(yīng)用價(jià)值值得肯定，但使用方案尚未形成共識(shí)，使用劑量、持續(xù)時(shí)間及配伍尚存在較大差異。LE的使用急需規(guī)范化的指南進(jìn)行指導(dǎo)，使用劑量及持續(xù)時(shí)間有待確切性的證據(jù)，在腫瘤患者生育力保存中的應(yīng)用更需要長(zhǎng)期隨訪的大樣本研究進(jìn)一步探討驗(yàn)證。

三、LE促排卵的安全性評(píng)估

芳香化酶抑制劑LE作為一種新興的促排卵藥物，有關(guān)其安全性的研究還較欠缺。使用LE促排卵后的副反應(yīng)以惡心、骨痛、潮熱、頭疼和體重增加為主。Biljan等［36］2005年的一項(xiàng)報(bào)告指出經(jīng)LE促排卵后出生的新生兒先天性心臟病及運(yùn)動(dòng)異常的發(fā)病率高于自然受孕的正常人群的后代。雖然該結(jié)論很快因患者年齡偏大，雜志權(quán)威性不足遭到抨擊，但是有關(guān)LE安全性尤其致畸作用的擔(dān)憂一直未能消除。

2006年一項(xiàng)多中心研究認(rèn)為服用CC或LE后，新生兒主要和次要先天畸形的發(fā)生率無(wú)明顯差別，LE應(yīng)用后先天性心臟病的發(fā)病率與一般群體相似［37］。而既往研究表明使用CC后發(fā)生先天缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加［38］，相較而言，LE似乎有降低先天性心臟病發(fā)生的趨勢(shì)［37］。Casper等［39］認(rèn)為經(jīng)LE促排后的新生兒，無(wú)論是總體先天異常發(fā)生率還是特定先天性疾?。ㄈ缦忍煨孕呐K病、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病等）的發(fā)病率均無(wú)增加的風(fēng)險(xiǎn)。

LE用于促排卵的時(shí)間尚短，缺乏胎兒遠(yuǎn)期安全性的資料，近來(lái)，有兩項(xiàng)多中心大樣本的臨床研究正在進(jìn)行，均由美國(guó)國(guó)家兒童健康和人類發(fā)展研究所（NICHD）發(fā)起，一項(xiàng)是針對(duì)Ⅱ型PCOS患者（卵巢多囊樣改變及稀發(fā)排卵或無(wú)排卵）使用CC或LE促排的雙盲隨機(jī)分組試驗(yàn)［40］，目前已納入750對(duì)不育夫婦，建立完善的數(shù)據(jù)庫(kù)，樣本基線特征匹配良好，并且發(fā)現(xiàn)肥胖、不育及代謝指標(biāo)異常的密切關(guān)系［41］；另一項(xiàng)研究則是比較CC和LE對(duì)IUI及多胎妊娠的影響，旨在為CC及LE與妊娠結(jié)局的關(guān)系提供確切可信的證據(jù)［42］。期待這兩項(xiàng)研究能為L(zhǎng)E促排卵作用及其應(yīng)用安全性提供更有效的證據(jù)。

綜上所述，LE在促排卵方面至少和CC、Gn一樣有效且可能有更大的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)具有價(jià)格低廉、減少多胎妊娠率的優(yōu)點(diǎn)。然而，將LE作為一線促排卵藥物，其對(duì)卵子及胚胎質(zhì)量、胚胎種植、臨床結(jié)局的影響、是否存在致畸作用等尚缺乏大樣本的臨床研究，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但作為一種新興的促排卵藥物，LE的有效性及安全性還是得到了初步認(rèn)可，值得進(jìn)行更深入地探討和研究。

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