相轉(zhuǎn)移催化劑在氰氟草酯合成中的應(yīng)用

左衛(wèi)雄 任英浩

1 昆山美淼環(huán)?？萍加邢薰?（江蘇昆山 215311）

2 唐山旭陽化工有限公司 （河北唐山 063600）

相轉(zhuǎn)移催化劑在氰氟草酯合成中的應(yīng)用

左衛(wèi)雄1任英浩2

1 昆山美淼環(huán)?？萍加邢薰?（江蘇昆山 215311）

2 唐山旭陽化工有限公司 （河北唐山 063600）

以(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸與3,4-二氟苯腈為原料，通過使用相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基硫酸氫銨，以二甲基甲酰胺（DMF）為溶劑，反應(yīng)溫度為80℃，制得了(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸鉀，再與溴丁烷反應(yīng)酯化合成氰氟草酯。反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到94%，產(chǎn)品化學(xué)純度為96%，光學(xué)純度為98%。

氰氟草酯 相轉(zhuǎn)移催化 四丁基硫酸氫銨 合成

0 前言

雜草一直是困擾農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、阻礙農(nóng)作物產(chǎn)量提高的一個(gè)重要因素，隨著農(nóng)業(yè)集約化的發(fā)展，除草劑的需求將會(huì)逐漸增大，研制開發(fā)高效、安全、經(jīng)濟(jì)的除草劑對(duì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)有非常大的意義。隨著環(huán)境與生態(tài)的制約及科技的進(jìn)步，未來世界農(nóng)藥必將向低毒、低殘留、高生物活性和高選擇性發(fā)展，而除草劑也將繼續(xù)朝著高效、易降解等的方向發(fā)展，使用性能優(yōu)良的品種替代對(duì)環(huán)境有破壞性的品種是長(zhǎng)久的努力方向[1]。

氰氟草酯，英文通用名：Cyhalofopbutyl，商品名為千金（Clincher），主要用于防除重要的禾本科雜草，不僅對(duì)千金子、各種稗草高效，還可防除馬唐、雙穗雀稗、狗尾草、牛筋草、看麥娘等，尤其對(duì)水稻田中危害嚴(yán)重的千金子防治效果極佳，目前其它藥劑仍無法與它相比。氰氟草酯對(duì)水稻具有優(yōu)良的選擇性，其選擇性基于不同的代謝速度，在水稻體內(nèi)，氰氟草酯可被迅速降解為對(duì)乙酰輔酶A羧化酶無活性的二酸態(tài)，因而對(duì)水稻具有高度的安全性。因其在土壤中和典型的稻田水中降解迅速，故對(duì)后茬作物安全。

氰氟草酯的化學(xué)名稱為（R）－2－［4－（4－氰基－2－氟苯氧基）苯氧基］丙酸丁酯，英文名稱：Butyl(R)-2-[4-(4-cyano-2-fluorophenoxy)phenoxy]propionate，結(jié)構(gòu)式見圖1。分子式：C20H20FNO4，分子量：357.4。是由美國(guó)陶氏農(nóng)業(yè)科學(xué)公司開發(fā)的新穎乙酰輔酶A羧化酶抑制劑，用于稻田芽后除草。屬低毒除草劑，對(duì)皮膚無刺激作用，對(duì)眼睛有輕微刺激，無致癌、致畸、致突變作用。氰氟草酯是一種在極低劑量時(shí)即對(duì)雜草呈很高活性和選擇性的除草劑，尤其對(duì)稗草、千金子、小康草等有卓越的效果，對(duì)稻類作物非常安全，具有低毒、低殘留等特點(diǎn)。由于氰氟草酯在微酸性及中性條件下可溫和水解[2]，且用量很低，屬于高效、環(huán)保、安全的手性、含氟農(nóng)藥[3-4]。氰氟草酯等手性除草劑符合農(nóng)藥發(fā)展的新趨勢(shì)，發(fā)展前景良好，不僅圍繞氰氟草酯的使用已經(jīng)開發(fā)出了多種劑型，甚至針對(duì)氰氟草酯本身的存儲(chǔ)、運(yùn)輸、使用也有研究[5]。

根據(jù)已有的報(bào)道，當(dāng)前氰氟草酯的主要合成路線如下：羅亮明等以(S)-乳酸甲酯為原料，與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)制備(S)-對(duì)甲苯磺酰乳酸甲酯，再與對(duì)苯二酚反應(yīng)制備(R)-2－(4－羥基苯氧基)丙酸乙酯，然后與3,4－二氟苯腈反應(yīng)經(jīng)水解、酯化合成氰氟草酯，總收率達(dá)49%[6-7]。反應(yīng)式如式（1）所示。

另有報(bào)道，對(duì)苯二酚與3,4－二氟苯腈反應(yīng)得到3－氟－4－(4－羥基苯氧基)苯腈，然后和(S)－對(duì)甲苯磺酰乳酸酯反應(yīng)生成氰氟草酯[8]。該反應(yīng)式如式（2）所示。

另外也有專利報(bào)道，(R)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸和3,4－二氟苯腈以乙腈作為溶劑反應(yīng)，然后酯化制得氰氟草酯[9]，但反應(yīng)條件仍較為苛刻。

作為一種手性藥物，氰氟草酯的生產(chǎn)過程不僅需要高收率，而且需要具有很高的對(duì)映體選擇性。在已有報(bào)道的基礎(chǔ)上，隨著3,4－二氟苯腈生產(chǎn)技術(shù)的不斷發(fā)展[10]，我們認(rèn)為以3,4－二氟苯腈（A）為原料，與(R)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸（B）反應(yīng)然后再酯化合成氰氟草酯是一條原料來源豐富、經(jīng)濟(jì)性好的路線。反應(yīng)式如式（3）所示。

但該路線有一個(gè)關(guān)鍵問題需要解決，即A和B縮合反應(yīng)的產(chǎn)率和選擇性之間的平衡。A和B在極性溶劑、堿性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，低溫下反應(yīng)難以進(jìn)行完全，轉(zhuǎn)化率不高；而在較高的溫度下，又會(huì)發(fā)生消旋反應(yīng)，降低產(chǎn)品的光學(xué)純度。解決這一矛盾的最佳途徑就是通過添加催化劑，在保證高產(chǎn)率的條件下降低反應(yīng)溫度，以提高產(chǎn)品的光學(xué)純度。

研究發(fā)現(xiàn)，陽離子型相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基硫酸氫銨是一種非常合適的催化劑，通過大量實(shí)驗(yàn)找到合適的反應(yīng)條件，制得了化學(xué)純度和光學(xué)純度都很高的產(chǎn)品。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料

(R)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸、3,4－二氟苯腈、無水碳酸鉀、二甲基甲酰胺（DMF）、四丁基硫酸氫銨、溴丁烷、乙酸乙酯，均為工業(yè)品。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

稱取(R)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸0.5465g、3,4－二氟苯腈0.4173g、無水碳酸鉀0.9744g、DMF4.0 mL、四丁基硫酸氫銨0.0509g于封管中，攪拌并密閉封管，80℃下加熱7h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至50℃，加入1.233g溴丁烷，密閉，80℃加熱6h，減壓除去溶劑和過量的溴丁烷，用3×20mL乙酸乙酯提取，收集有機(jī)相，蒸除溶劑即得產(chǎn)品，產(chǎn)率達(dá)94.2%，純度為96%（HPLC）。

以甲醇作為空白溶劑，測(cè)定合成的氰氟草酯產(chǎn)品的旋光性，產(chǎn)品的光學(xué)純度為98%。

2 結(jié)果與討論

反應(yīng)條件對(duì)氰氟草酯合成的影響見表1。在沒有催化劑的條件下，(R)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸、3,4－二氟苯腈在K2CO3/DMF體系中80℃下縮合，再用3倍量的溴丁烷成酯之后，僅能達(dá)到72%的產(chǎn)率。而在添加相轉(zhuǎn)移催化劑后，無論是四丁基硫酸氫銨、四丁基溴化銨還是三乙基芐基氯（TEBA）都可以明顯地提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，由于3,4－二氟苯腈價(jià)格昂貴，只有高產(chǎn)率地獲得產(chǎn)物才能使反應(yīng)方法具有實(shí)用性，結(jié)果表明相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)具有明顯的促進(jìn)作用。對(duì)三種不同催化劑得到的產(chǎn)物進(jìn)行了旋光檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)使用四丁基硫酸氫銨催化得到的產(chǎn)物具有最好的光學(xué)純度（e.e）。究其原因，硫酸氫根具有最弱的親核性，在堿性條件下對(duì)底物和產(chǎn)物的消旋作用不明顯。因此，四丁基硫酸氫銨是縮合反應(yīng)最為合適的催化劑。

高沸點(diǎn)的極性非質(zhì)子溶劑有利于縮合反應(yīng)的進(jìn)行，我們?cè)囼?yàn)了幾種常用的溶劑，發(fā)現(xiàn)乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺都可以使反應(yīng)進(jìn)行，但以二甲基甲酰胺為溶劑時(shí)產(chǎn)率最高，達(dá)到94%，而使用二甲基乙酰胺也有84%的產(chǎn)率，乙腈由于對(duì)碳酸鉀的溶解性不夠好，造成反應(yīng)物結(jié)塊，不能很好地混合均勻，因此反應(yīng)不完全，產(chǎn)率不夠高。而使用氯苯、甲苯等低極性的溶劑反應(yīng)幾乎不能進(jìn)行。

溫度對(duì)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化也有顯著的影響?？s合反應(yīng)在低溫時(shí)幾乎不能進(jìn)行，隨著溫度的升高，其反應(yīng)收率不斷提高，70℃以下反應(yīng)不能進(jìn)行到底，因而收率較低。但反應(yīng)超過100℃時(shí)會(huì)發(fā)生消旋，產(chǎn)物的光學(xué)純度下降。為保證產(chǎn)物的光學(xué)純度，應(yīng)在保證反應(yīng)速度的前提下選用盡可能低的反應(yīng)溫度。實(shí)驗(yàn)表明，在80℃下反應(yīng)能夠完全進(jìn)行且產(chǎn)率最高，光學(xué)純度也可以達(dá)到98%。

此外，對(duì)溴丁烷的使用量進(jìn)行了研究。在成酯反應(yīng)中，由于羧酸鉀的活性較低，需要加入過量的溴丁烷使成酯反應(yīng)進(jìn)行完全。實(shí)驗(yàn)表明，加入3倍量的溴丁烷較為合適，可以使縮合生成的鉀鹽完全轉(zhuǎn)化為丁酯，用量少于2倍量時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率明顯下降。過量的溴丁烷可通過蒸餾進(jìn)行回收再利用。

3 結(jié)論

以(R)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸為原料，與3,4－二氟苯腈反應(yīng)再酯化合成氰氟草酯，合成以四丁基硫酸氫銨為催化劑，采用一鍋法反應(yīng)工藝，避免了中間產(chǎn)物的分離、酸化、再酯化的過程，可以有效地減少?gòu)U水的產(chǎn)生。氰氟草酯總收率達(dá)94.2%，該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、收率高、易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。

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Application of Phase Transfer Catalyst in the Synthesis of Cyhalofop Butyl

Zuo Weixiong Ren Yinghao

(R)-2-(4-hydroxyphenoxy)propionic acid reacted with 3, 4-difluorobenzonitrile at 80 ℃ in dimethylformamide (DMF) to prepare (R) -2-[4-(4-cyano-2-fluorophenoxy) phenoxy] propionate potassium, which was esterified with butyl bromide to afford cyhalofop butyl. The phase transfer catalyst tetrabutylammonium bisulfate catalyzed the reaction efficiently. The total yield was 94.2%, with 95% chemical purity and 98% optical purity.

Cyhalofop butyl;Phase transfer catalysis; Tetrabutylammonium bisulfate; Synthesis

TQ 013.1

2014年5月

左衛(wèi)雄 男1977年生 碩士研究生 工程師 現(xiàn)任昆山美淼環(huán)?？萍加邢薰究偨?jīng)理