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    載藥淀粉微球的制備及應(yīng)用研究進(jìn)展

    2014-04-08 07:56:34李艷杰王穎尹卓林馬烽
    食品研究與開(kāi)發(fā) 2014年12期
    關(guān)鍵詞:載藥微球鼻腔

    李艷杰,王穎,尹卓林,馬烽,*

    (1.山東輕工業(yè)學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院,山東濟(jì)南250353;2.山東曹縣斯遞爾化工科技有限公司,山東曹縣274400)

    淀粉微球是天然淀粉的一種人造衍生物,是一種新型的變性淀粉。它具有生物相容性、可生物降解性、無(wú)毒性、外形規(guī)整、粒度均勻,適度的膨脹性,相當(dāng)?shù)目兹莘e和比表面,良好的機(jī)械強(qiáng)度,貯存穩(wěn)定,原料來(lái)源廣泛、價(jià)格低廉以及優(yōu)異的吸附性能等優(yōu)點(diǎn)[1]。載藥淀粉微球是淀粉微球在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用,載藥淀粉微球具有可生物降解性,緩釋性,無(wú)抗原性,一定的藥物靶向,而且在一定的介質(zhì)中載藥淀粉微球具有較高的膨脹度。因此,研究者在原淀粉微球的基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝方面的改進(jìn),比如:控制粒徑、比表面積、微孔結(jié)構(gòu)、添加適當(dāng)?shù)乃幬镙o助劑等方式,來(lái)達(dá)到增強(qiáng)微球的載藥能力和緩釋性能,提高藥物的治療效果[2]。載藥淀粉微球主要用于鼻腔給藥,動(dòng)脈栓塞和口服靶向給藥等醫(yī)藥及保健食品方面,提高藥物的治療效果。

    1 載藥淀粉微球的制備方法

    載藥淀粉微球的主要制備方法有物理法、化學(xué)法、反相懸浮法。

    1.1 物理法制備淀粉微球

    物理法制備淀粉微球是采用球磨技術(shù),以水或乙醇為介質(zhì),在機(jī)械力的作用下使淀粉破碎成球[3]。采用吸附法載藥,這種方法制備的淀粉微球粒徑較大,不均勻,成本高,易破裂,有些顆粒外表雖然沒(méi)有變化,但是內(nèi)部已經(jīng)發(fā)生破裂。

    1.2 化學(xué)法制備淀粉微球

    化學(xué)法一般采用共沉法合成磁性載藥淀粉微球。把含有Fe2+和Fe3+的混合溶液在堿性條件下生成沉淀物,然后用淀粉進(jìn)行包埋,即可得到磁性淀粉微球。這樣的載藥淀粉微球除了普通淀粉微球具備的無(wú)毒、無(wú)抗原性、可生物降解性能外,還可以使載藥淀粉微球在外界磁場(chǎng)的引導(dǎo)下定向作用于靶組織。邱禮平等[4]用化學(xué)法制備了包埋乙酰水楊酸磁性淀粉微球,并研究了磁動(dòng)力學(xué)。結(jié)果表明,載藥磁性載藥磁性淀粉微球在外界磁場(chǎng)的作用力下順著磁力沿磁極方向移動(dòng),達(dá)到了靶向給藥的目的。楊小玲等[5]制備了磁性淀粉微球,并進(jìn)行了表征。研究發(fā)現(xiàn)磁性淀粉微球結(jié)構(gòu)堅(jiān)硬,微球分散性能好,抗水溶性強(qiáng),有利于靶向給藥的應(yīng)用。

    1.3 反相乳液懸浮法制備淀粉微球

    反相懸浮法是近年來(lái)常用的合成載藥淀粉微球的方法,按照反應(yīng)機(jī)理的不同一般分為兩種:一種是將水相(一般先將水相和藥物混合均勻)和油相混合形成均勻的油包水(W/O)乳液,然后加入交聯(lián)劑,使淀粉分子交聯(lián)成球[6];另一方法是先在淀粉分子上通過(guò)接枝反應(yīng)引入不飽和鍵,然后通過(guò)引發(fā)劑引發(fā)自由基聚和反應(yīng)。相比之下,第一種成球方法反應(yīng)周期短,目前主要應(yīng)用第一種方法合成載藥淀粉微球。

    李仲謹(jǐn)?shù)萚7]以N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑合成載藥淀粉微球,量取一定體積糊化好的淀粉水溶液,加入適量交聯(lián)劑完全溶解后逐滴加入到油相中,選擇合適的攪拌速度把水相和油相混合均勻,然后加入引發(fā)劑反應(yīng)一定時(shí)間,洗滌后即可得到淀粉微球。Fatemeh Atyabi等[8]分別采用表氯醇、戊二醛、甲醛為交聯(lián)劑合成載藥淀粉微球,通過(guò)對(duì)不同交聯(lián)劑所合成的載藥淀粉微球的外貌、粒徑、膨脹度、釋藥速率對(duì)比,發(fā)現(xiàn)用戊二醛或甲醛合成的淀粉微球外形規(guī)整,釋藥速率緩慢,而且使用這幾種交聯(lián)劑合成的載藥淀粉微球都具有受α-淀粉酶影響較大的性質(zhì)。

    2 載藥淀粉微球的性質(zhì)

    淀粉微球作為高分子微球具有提高藥物的半衰期,增強(qiáng)緩釋的作用,可以保護(hù)蛋白質(zhì)類(lèi)藥物免受蛋白酶降解而失去活性,可以通過(guò)控制載藥微球的直徑,達(dá)到靶向給藥的目的,減少藥物對(duì)正常細(xì)胞的殺傷作用等[9]。

    2.1 生物降解性

    載藥淀粉微球是以淀粉為原料合成的高分子微球,因此容易被α-淀粉酶分解。Ghania Hamdi[10]研究了用表氯醇為交聯(lián)劑合成的淀粉微球被α-淀粉酶降解的影響因素。發(fā)現(xiàn)載藥淀粉微球的降解是表面腐蝕的過(guò)程,降解速率受表面控制。此外發(fā)現(xiàn),在一定范圍內(nèi),淀粉微球的降解程度隨淀粉溶液濃度的增大而減小,隨著交聯(lián)劑用量的增加而降低。

    2.2 緩釋性

    緩釋性是通過(guò)淀粉微球載藥達(dá)到延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)釋放、吸收以及代謝時(shí)間,增強(qiáng)藥物的治療效果。載藥淀粉微球可以避免酶、蛋白質(zhì)、多肽、基因、疫苗類(lèi)藥物在胃液中分解,提高藥物的治療效果。載藥淀粉微球的釋放過(guò)程一般是:浮在淀粉微球表面的藥物首先釋放到外界環(huán)境中,然后通過(guò)微球的降解使球內(nèi)的藥物逐漸釋放到外界環(huán)境中。Handan Selek等[11]以甲醛為交聯(lián)劑制備了包埋硫酸特步他林的淀粉微球。對(duì)載藥物體外釋放機(jī)理進(jìn)行推測(cè):載藥淀粉微球與水接觸時(shí)具有很高的膨脹性能,能夠在微球表面形成一層凝膠系統(tǒng),此時(shí)藥物的釋放受微球表面孔結(jié)構(gòu)、微球降解速率、藥物的疏水性的影響。實(shí)驗(yàn)表明,微球在前15 min藥物的釋放量達(dá)到50%~56%,在以后的4 h內(nèi)藥物的釋放量不到10%,達(dá)到了緩釋的目的。

    2.3 靶向性

    近年來(lái),隨著微球、微膠囊、納米粒子、脂質(zhì)體、乳劑等新型藥物載體的出現(xiàn),靶向給藥研究途徑也在不斷拓寬??刂戚d藥淀粉微球的粒徑是目前載藥淀粉微球達(dá)到靶向性給藥的重要途徑。由于肝癌是近年來(lái)發(fā)病率及死亡率較高的疾病,肝靶向給藥成為人們研究的重點(diǎn)。JunjiFuruse等[12]初步研究了對(duì)患有肝癌的病人進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞靶向給藥,研究表明載藥淀粉微球具有副作用小,相比于直接給藥對(duì)癌細(xì)胞殺傷率高的明顯優(yōu)勢(shì)。

    3 載藥淀粉微球在不同給藥部位的應(yīng)用

    載藥淀粉微球的原料是淀粉,因此具有良好的生物相容性、可降解性、緩釋性、靶向性以及無(wú)抗原性。所以載藥淀粉微球可以應(yīng)用于口服腸胃給藥、鼻腔給藥、動(dòng)脈栓塞、放射性治療等方面。在制備的過(guò)程中,通過(guò)控制攪拌速度等工藝條件使微球的粒徑達(dá)到微米級(jí)或納米級(jí)。此時(shí)微球的性質(zhì)發(fā)生了很大的變化,主要表現(xiàn)在:比表面積急劇增大、吸附能力增強(qiáng)、穩(wěn)定性調(diào)高這些特性也為載藥淀粉微球在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)[13]。

    3.1 口服腸胃給藥方面的應(yīng)用

    生物大分子藥物(如酶、蛋白質(zhì)、多肽、基因、疫苗等藥品)如果不經(jīng)處理直接用于口服給藥,會(huì)被胃腸道中蛋白酶分解,降低藥物的療效,淀粉微球的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,不易被分解,因此可以作為以上藥物的載體。

    Raghavendra C M等[14]把載有抗生素氨比西林的淀粉微球做成片劑藥物。通過(guò)模擬人體環(huán)境,配置人工腸胃液進(jìn)行體外緩釋研究,定時(shí)取樣測(cè)定測(cè)定外界環(huán)境中藥物含量。通過(guò)紅外、差熱分析(DSC)表明氨比西林在淀粉微球里呈現(xiàn)分子型分散。載有氨比西林的淀粉微球,通過(guò)輔助材料壓成片狀,延長(zhǎng)了藥物釋放的時(shí)間,達(dá)到24 h實(shí)現(xiàn)了緩釋的目的。Thombre N A等[15]研究了使用反相懸浮法制備包埋羅非考普的淀粉微球,并探討了的體外緩釋性研究。研究表明,載有羅非考普的淀粉微球具有較高的溶脹性、生物可降解性、生物穩(wěn)定性,而且淀粉微球的保護(hù)著羅非考普不被胃腸環(huán)境所破壞,延長(zhǎng)了藥物的釋放時(shí)間,起到了預(yù)期的緩釋作用。

    3.2 鼻腔給藥方面的應(yīng)用

    對(duì)于不適于通過(guò)口服或注射途徑給藥的藥物,鼻腔給藥是一種有效地途徑。因?yàn)楸乔唤o藥生物利用率高,對(duì)身體無(wú)損害,給藥方便,此外鼻腔與腦部有著密切的生理聯(lián)系,使鼻腔給藥成為治療腦部疾病的一種有效的途徑[16]。但是鼻腔給藥也存在一些問(wèn)題,主要表現(xiàn)在大分子藥物吸收率低和對(duì)鼻粘膜纖毛的毒性。因此研究鼻腔給藥以及減少藥物對(duì)鼻粘膜纖毛的損害成為目前研究的重點(diǎn)。

    毛世瑞等[17]以褪黑素為藥物模型,以兔子為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,通過(guò)載有褪黑素的淀粉微球進(jìn)行鼻腔給藥的研究。發(fā)現(xiàn)褪黑素在淀粉微球中的包埋率為11%,粒徑的分布為30 μm~60 μm恰好適用于鼻腔給藥。利用伽瑪顯像技術(shù)使用99mTc標(biāo)記淀粉微球,發(fā)現(xiàn)鼻腔給藥2 h后,鼻腔組織中的褪黑素淀粉存在率大于80%,而在體外模擬環(huán)境中只有30%的褪黑素存在。從褪黑素淀粉微球的動(dòng)力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)藥物的吸附速率很高,最大的吸附時(shí)間是7.8 min,而且絕對(duì)生物利用率達(dá)到84.7%,表明褪黑素淀粉微球?qū)ν屎谒鼐哂芯忈屝?。Lillum A N等[18]以胰島素為藥物模型,研究了淀粉微球在同時(shí)載有胰島素和吸附促進(jìn)劑的條件下,對(duì)羊進(jìn)行鼻腔給藥后,觀察了胰島素的吸附情況。研究表明將胰島素和吸附促進(jìn)劑同時(shí)包覆于淀粉微球中對(duì)胰島素的吸附率是單獨(dú)胰島素給藥吸附效率的1.5倍~5倍。

    3.3 動(dòng)脈栓塞方面的應(yīng)用

    動(dòng)脈栓塞目前在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域主要應(yīng)用于腫瘤的治療,是把藥物通過(guò)插入被栓塞動(dòng)脈的導(dǎo)管輸送到靶組織,或者靶器官,來(lái)阻斷對(duì)靶區(qū)的血液和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)[19]。以淀粉微球?yàn)檩d體用包埋或吸附法制備成的載藥微球,具有原料低廉、無(wú)毒、無(wú)抗原性的優(yōu)點(diǎn)。而且載藥淀粉微球的栓塞時(shí)間較短。目前國(guó)外已經(jīng)有市售淀粉微球,比如由瑞典出售的商品名為Spherex的空白淀粉微球,可以直接用于動(dòng)脈栓塞或吸附所需藥物后進(jìn)行栓塞。

    Zenichi Morise等[20]研究了用淀粉微球、伊立替康、絲裂霉素-C(稱(chēng)為DSM-CPT治療法)對(duì)癌細(xì)胞擴(kuò)散到肝部位的患者進(jìn)行肝動(dòng)脈化療栓塞。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中主要研究了5位癌癥患者(4位患有直腸癌,1位患有胃腸癌),對(duì)以上幾位患者注射1到6次上述藥物后發(fā)現(xiàn),其中4位(直腸癌患者)有部分緩解,另一位(胃腸癌患者)病情有所發(fā)展。其中兩位(直腸癌患者)繼續(xù)接受了以上治療方案(其余3位放棄治療),兩個(gè)月后發(fā)現(xiàn)癌胚抗原和CA19-9水平分別是治療前體內(nèi)水平的16.1%和19.3%。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明DSM-CPT治療法對(duì)于治療干部擴(kuò)散癌細(xì)胞有著潛在的廣闊前景。Pohlen U等[21]研究了脂質(zhì)體包埋5-氟尿嘧啶,使用淀粉微球進(jìn)行肝動(dòng)脈灌注,治療患有VX-2肝癌的并發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的兔子。研究發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶靜脈注射與脂質(zhì)體包埋5-氟尿嘧啶靜脈注射,達(dá)到最大腫瘤濃度的時(shí)間分別是15 min和30 min,而用淀粉微球肝動(dòng)脈栓塞脂質(zhì)體包埋5-氟尿嘧啶時(shí)達(dá)到最大腫瘤濃度的時(shí)間是2 h。由以上比較可見(jiàn),淀粉微球動(dòng)脈栓塞治療腫瘤有著明顯的優(yōu)勢(shì)。

    3.4 放射性治療方面的應(yīng)用

    放射性治療、手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療是治療惡性腫瘤的三大手段[22]。放射性治療是一種局部治療手段,最大限度地把放射線(xiàn)的劑量集中到靶向區(qū),殺死腫瘤細(xì)胞。但是放射性治療對(duì)患者的身體以及其他器官有很大的副作用,甚至伴隨著并發(fā)癥。使用淀粉微球負(fù)載化療藥物,在動(dòng)脈內(nèi)直接給藥,于靶向部位形成微栓塞,提高病灶區(qū)藥物的濃度,而其他部位藥物濃度較低,所受藥物的毒副作用很小。因此淀粉微球在放射性治療肝癌方面有著潛在的廣闊前景。

    Takahiro Yamasaki等[23]研究了使用淀粉微球載負(fù)化療藥物順鉑,使用通過(guò)導(dǎo)管進(jìn)行灌注化療法治療肝癌的相關(guān)研究。治療方案分為三組:第一組使用碘油和順鉑組合,第二組使用淀粉微球和順鉑組合,第三組使用碘油、順鉑和淀粉微球組合。結(jié)果表明,這三組實(shí)驗(yàn)的治療效率依次為40%、53.4%、80%,中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間依次為177、287、377d。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出使用淀粉微球作為化療栓塞劑有利于提高肝癌的治療效率,并且延長(zhǎng)中期無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn),同時(shí)使用碘化油和淀粉微球的實(shí)驗(yàn)組,比只使用碘化油或淀粉的實(shí)驗(yàn)組的治療效果具有明顯的優(yōu)越性。

    4 結(jié)束語(yǔ)

    載藥淀粉微球作為一種新型的藥物傳輸載體,在實(shí)現(xiàn)緩釋及靶向給藥方面有著巨大潛力。而且在藥物應(yīng)用方面有諸多優(yōu)點(diǎn),例如:生物降解性、生物相容性、無(wú)毒、無(wú)抗原性等[24]。但也存在一些問(wèn)題,比如微球制備周期長(zhǎng)、有機(jī)溶劑殘留、成本較高、工業(yè)化困難等。載藥淀粉微球雖然在實(shí)驗(yàn)研究方面取得較大進(jìn)展,但是在臨床應(yīng)用方面的報(bào)道寥寥無(wú)幾。這主要是因?yàn)樗幬镌隗w內(nèi)降解的環(huán)境相當(dāng)復(fù)雜,目前還無(wú)法實(shí)現(xiàn)理想的體外模擬環(huán)境。今后非常有必要進(jìn)一步擴(kuò)大試驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用,實(shí)現(xiàn)淀粉微球的“智能化”,研究控制淀粉微球的制備方法,設(shè)計(jì)合成適于載各種藥物的微粒載體,提高淀粉微球?qū)λ幬锏目蒯屇芰?,建立明確、簡(jiǎn)單、實(shí)用的作用機(jī)理模型和生物安全性評(píng)價(jià)體系,實(shí)現(xiàn)淀粉微球藥物載體降解、藥物釋放可控性以及產(chǎn)業(yè)化。

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