非肌層浸潤性膀胱癌26例治療分析

王月生

（銅陵市市立醫(yī)院泌尿外科，安徽 銅陵 244000）

膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，其中70%～80%為非肌層浸潤性膀胱癌 （non muscle-invasive bladder ancer,NMIBC）［1］。 目前多采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）或膀胱部分切除術(shù)治療。根據(jù)分級、分期不同，非肌層浸潤性膀胱癌1年復(fù)發(fā)率為15%～61%［2］；10%～67%的患者會在 TUR-BT 術(shù)后 12 個月內(nèi)復(fù)發(fā)，在復(fù)發(fā)者中16%～25%的腫瘤出現(xiàn)疾病進(jìn)展，惡性程度增加或向浸潤性腫瘤發(fā)展［3-5］。2010年2月至2013年9月，銅陵市市立醫(yī)院對26例非肌層浸潤性膀胱癌進(jìn)行治療，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

26例非肌層浸潤性膀胱癌患者，男23例，女 3例，年齡 42～92 歲，平均（65.0±15.1）歲；平均住院時間（18.7±7.4）d；單個膀胱腫瘤 16 例，2 個以上腫瘤9例，未發(fā)現(xiàn)明顯腫瘤占位（黏膜異常活檢發(fā)現(xiàn)）1例；腫瘤直徑0.7～3.0 cm。腫瘤在膀胱內(nèi)分布情況:左側(cè)壁6例，右側(cè)壁8例，后壁4例，膀胱頸2例，三角區(qū) 1例，其他多個膀胱壁多發(fā)占位共5例。常規(guī)行B超、CT以及靜脈腎盂造影（IVP）檢查，必要時加做盆腔MRI，了解膀胱腫瘤大小、形態(tài)、位置及膀胱壁有無受侵，以及患者腎功能、上尿路有無腎積水與占位性病變等，術(shù)前均行膀胱鏡下腫瘤組織活檢并經(jīng)病理證實(shí)，臨床分期均為非肌層浸潤性（Tis，Ta，T1）。 移行細(xì)胞癌 22例， 其中Ⅰ級 12例，Ⅱ級 4例，Ⅲ級 5例，Ⅰ—Ⅱ級 1例；原位癌 1例；移行細(xì)胞乳頭狀瘤伴局部癌變2例；乳頭狀瘤1例。

1.2 治療方法及隨訪

26例中22例行TURBT術(shù)。采用西德Storz公司生產(chǎn)的F26號電切鏡、索尼公司生產(chǎn)的電視監(jiān)視系統(tǒng)。采用腰硬聯(lián)合麻醉或連續(xù)硬膜外麻醉或全身麻醉，取膀胱截石位，行TURBT術(shù)，電切輸出功率110 W，電凝功率50～60 W。灌洗液為5%葡萄糖液。經(jīng)鏡鞘排空膀胱內(nèi)尿液后注入5%葡萄糖液150 mL左右充盈，插入電切鏡，先鏡檢膀胱內(nèi)腫瘤分布情況后，再選擇適宜的電切方法。一般多采用順行、逆行、側(cè)向等切除法，由遠(yuǎn)及近，依次施行瘤體及瘤蒂切除［6］。從腫瘤基底部開始切割時，電切要緩慢，最好是點(diǎn)切，避免膀胱穿孔及進(jìn)而可能導(dǎo)致的膀胱外腫瘤種植轉(zhuǎn)移；腫瘤體積較大，看不到腫瘤基底時，可從腫瘤表面開始電切，切到腫瘤底部時，需采用點(diǎn)狀電切，切勿持續(xù)電切，并保持膀胱半充盈狀態(tài)，防止膀胱穿孔發(fā)生；對于單發(fā)、小的腫瘤，從腫瘤基底切割，盡量一次切除腫瘤，避免多次、反復(fù)切割，從而降低腫瘤種植的機(jī)會；切除范圍包括腫瘤周圍2 cm左右正常黏膜組織，要求電切深達(dá)膀胱肌層。對于多發(fā)腫瘤，原則上由小到大、由易到難逐個切除，防止出血，以免影響后面腫瘤的切除及致腫瘤遺漏，達(dá)不到預(yù)期手術(shù)效果，切除腫瘤后常規(guī)放置三腔Foley尿管沖洗引流，術(shù)后1周左右拔除尿管。術(shù)后常規(guī)行化療藥物膀胱灌注治療（MMC或THP或EPI等），第1次膀胱灌注一般在術(shù)后2 h內(nèi)，但至少保證24 h內(nèi)膀胱灌注1次，以后每周1次共8次，然后每月1次共10次，總灌注療程為1年。本組1例高齡高危患者由于病情危重未行膀胱灌注治療。4例膀胱部分切除術(shù)患者，術(shù)后2周開始行周期性藥物灌注治療，灌注療程同TURBT術(shù)。術(shù)后前2年每3個月隨訪1次，以膀胱鏡檢查為主，第3年開始每6個月隨訪1次。

2 結(jié)果

患者平均手術(shù)時間為（68.3±38.4）min，均少量出血（10～15 mL），術(shù)中未發(fā)生大出血、膀胱穿孔等并發(fā)癥。術(shù)后隨訪的26例患者，25例均定期行膀胱藥物灌注化療，1例行病側(cè)輸尿管口電切的患者術(shù)后未發(fā)生同側(cè)輸尿管梗阻及腎積水。隨訪時間5～43個月，隨訪的26例中，有4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率15.4%；4例復(fù)發(fā)患者中，2例再次行TURBT術(shù)，2例行膀胱部分切除術(shù)；2例死于多臟器功能衰竭，1例死于合并有胃癌。

3 討論

膀胱癌是泌尿外科最常見的惡性腫瘤，在西方國家占男性惡性腫瘤的第4位，女性的第10位［7］。隨著人們飲食生活以及工作環(huán)境的變化，膀胱癌的發(fā)生率逐步提高，年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢，由于膀胱腫瘤需要終生隨訪和復(fù)發(fā)需要反復(fù)治療等原因，給患者及家屬造成嚴(yán)重的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時也是治療費(fèi)用最高的惡性腫瘤［8］。70%～80%的膀胱癌為非肌層浸潤性膀胱癌，50%～70%的非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但其預(yù)后一般較好，復(fù)發(fā)后也多為局限性病變，10%～20%會發(fā)展為浸潤膀胱癌；孤立性腫瘤復(fù)發(fā)率約為30%，高分級腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)90%，約30%的復(fù)發(fā)病例伴有惡性程度增高或浸潤能力增強(qiáng)［9］。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除輔以術(shù)后膀胱內(nèi)灌注治療是治療的主要手段［10］。

膀胱腫瘤術(shù)后高復(fù)發(fā)率與其多灶性、隱匿性和尿中致癌物質(zhì)長期刺激有關(guān)。非肌層浸潤性膀胱癌多在TURBT術(shù)后3個月至2年內(nèi)復(fù)發(fā)。與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)的因素包括腫瘤數(shù)目、大小、復(fù)發(fā)頻率及腫瘤分級，而腫瘤的病理分級和分期決定病情進(jìn)展。膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā),尤其是術(shù)后早期3個月內(nèi)復(fù)發(fā)，多與術(shù)中腫瘤細(xì)胞脫落、種植有關(guān)，本組4例復(fù)發(fā)的腫瘤中，2例分別在術(shù)后75、120 d左右復(fù)發(fā)。引起腫瘤復(fù)發(fā)機(jī)制與手術(shù)電切過程中腫瘤細(xì)胞種植有關(guān)；另外除了腫瘤本身的生物學(xué)特性引起的腫瘤復(fù)發(fā)外，其他原因還有電切手術(shù)中腫瘤切除不全有關(guān)。有研究［11］發(fā)現(xiàn)行第二次TURBT的20%～78%患者中有殘余癌的存在。

TURBT術(shù)主要是切除病灶，同時對腫瘤進(jìn)行病理分級、分期，因此，TURBT是膀胱腫瘤的重要診斷方法，同時又是非肌層浸潤性膀胱癌的主要治療手段；而膀胱腫瘤部分切除術(shù)主要適宜對于腫瘤級別高、有浸潤傾向的患者，尤其對靠近輸尿管口的腫瘤優(yōu)勢更加明顯。本組26例膀胱腫瘤中，有22例行TURBT術(shù)。而再次TURBT的目的是切除殘余腫瘤組織，明確病理分期，指導(dǎo)進(jìn)一步治療。在我國，由于受醫(yī)療條件與患者經(jīng)濟(jì)制約，應(yīng)參照患者病情實(shí)際，嚴(yán)格控制二次TURBT術(shù)的指征。在實(shí)際臨床工作中，并非所有非肌層浸潤性膀胱癌患者均需要二次TURBT術(shù)，并且膀胱癌具有多中心性特點(diǎn)，術(shù)后復(fù)發(fā)不一定就是原位復(fù)發(fā)；再次TURBT術(shù)的實(shí)際臨床意義有待進(jìn)一步研究及論證；二次手術(shù)也會增加患者痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。建議再次TURBT術(shù)主要針對多發(fā)腫瘤、術(shù)中出血影響視野等，有可能造成腫瘤切除不全、有殘留；還有就是高級別腫瘤、標(biāo)本內(nèi)未發(fā)現(xiàn)肌層組織以及T1期腫瘤等。首次TURBT時盡量將腫瘤切除干凈，避免再次TURBT術(shù)；近些年來對腫瘤分子機(jī)制研究不斷加深，有條件的醫(yī)院可通過核基質(zhì)蛋白聯(lián)合尿脫落細(xì)胞提高膀胱癌診斷準(zhǔn)確率［12］，降低腫瘤殘留發(fā)生率；對于非肌層浸潤性膀胱癌出現(xiàn)進(jìn)展、多次復(fù)發(fā)、Tis和T1G3經(jīng)TURBT及膀胱灌注治療無效等，則建議行根治性膀胱切除術(shù)；在臨床工作中，應(yīng)結(jié)合我國現(xiàn)有國情，掌握合適的手術(shù)指征，本組中的22例TURBT術(shù)患者，均未再次行TURBT術(shù)。理論上講TURBT術(shù)可以完全切除非肌層浸潤性膀胱癌，達(dá)到臨床治愈，但在臨床治療中仍有很高的復(fù)發(fā)率，有些病例的腫瘤生物學(xué)特性會發(fā)生改變，甚至出現(xiàn)腫瘤惡性度增加，單一TURBT術(shù)不能解決術(shù)后所有腫瘤高復(fù)發(fā)和進(jìn)展的問題，本組有1例復(fù)發(fā)患者，病理分級由初發(fā)時的移行細(xì)胞癌Ⅰ級，到再次復(fù)發(fā)時的移行細(xì)胞癌Ⅲ級。術(shù)后膀胱灌注治療可以降低由于腫瘤細(xì)胞播散而引起的復(fù)發(fā)。大量臨床研究［3－5］也證實(shí)，膀胱灌注化療可降低非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率。

防止腫瘤發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移是降低膀胱癌復(fù)發(fā)率和病死率的關(guān)鍵。TURBT術(shù)和術(shù)后早期膀胱灌注化療對治療非肌層浸潤性膀胱癌和預(yù)防其復(fù)發(fā)起到了至關(guān)重要的作用。手術(shù)后早期是膀胱腫瘤高復(fù)發(fā)的關(guān)鍵時期，及時給予膀胱內(nèi)灌注高濃度化療藥物，可以清除膀胱內(nèi)可能殘留、種植的腫瘤細(xì)胞，有效降低腫瘤的復(fù)發(fā)率。本組26例中25例術(shù)后予以膀胱灌注化療，基于膀胱腫瘤術(shù)后具有高復(fù)發(fā)及病情進(jìn)展的生物學(xué)特性，本組所有病例均進(jìn)行了隨訪，以便盡早發(fā)現(xiàn)是否局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，及時采取補(bǔ)救治療，提高患者生存率及生活質(zhì)量；本組26例中，在隨訪期內(nèi)有4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率15.4%，并對應(yīng)予以再次手術(shù)治療，術(shù)后效果滿意。

雖然現(xiàn)代的泌尿外科學(xué)已向微創(chuàng)時代發(fā)展，非肌層浸潤性膀胱癌的治療也已形成以微創(chuàng)手術(shù)治療為主，灌注治療為輔的新模式，但TURBT術(shù)或膀胱部分切除術(shù)輔以術(shù)后灌注化療目前仍是非肌層浸潤性膀胱癌的一種有效治療方法，其安全性高，并發(fā)癥少，療效確切，且沒有增加腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險。相信隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技的高速發(fā)展，非肌層浸潤性膀胱癌的治療有著更大的發(fā)展空間。

［1］Kaufman D S,Shipley W U,Feldman A S.Bladder cancer［J］.Lancet,2009,374（9685）:239－249.

［2］Witjes J A,Douglass J.The role of hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy in bladder cancer［J］.Nat Clin Pract Urol,2007,4（10）:542－549.

［3］Williams S K,Hoenig D M,Ghavamian R,et al.Intravesical therapy for bladder cancer［J］.Expert Opin Pharmacother,2010,11（6）:947－958.

［4］Babjuk M,Oosterlinck W,Sylvester R A,et al.EAU guidelines on non－muscle－invasive urothelial carcinoma of the bladder［J］.Eur Urol,2008,54（2）:303－314.

［5］萬磊，蔡志明.非肌層浸潤性膀胱癌的灌注治療進(jìn)展［J］.罕少疾病雜志，2009，16（4）:48－52.

［6］陳剛，易克銀，郭樹剛.經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療表淺膀胱癌［J］.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2009，26（1）:26－27.

［7］Jemal A,Siegel R,Xu J Q,et al.Cancer statistics,2010［J］.CA Cancer J Clin,2010,60（5）:277－300.

［8］Botteman M F,Pashos C L,Redaelli A,et al.The health economics of blader cancer:a comprehensive review of the published literature［J］.Pharmacoeconom,2003,21（18）:1315－1330.

［9］Logan C,Brown M,Hayne D.Intravesical therapies for bladder cancer－indications and limitations［J］.BJU Int,2012,110（S 4）:12－21.

［10］Kaufman D S,Shipley W U,Feldman A S.Bladder cancer［J］.Lancet,2009,374（9685）:239－249.

［11］Schwaibold H E,Sivalingam S,May F,et al.The value of a second tran－surethral resection for T1 bladder cancer［J］.BJU Int,2006,97（6）:1199－1201.

［12］楊青，李俊，梁朝朝.核基質(zhì)蛋白22聯(lián)合尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查對膀胱癌診斷的價值［J］.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，47（2）:220－222.