甘氨酸多晶型的研究進(jìn)展

陳佳星,劉文舉,2,郭亞軍,衛(wèi)宏遠(yuǎn),2

(1.河南工業(yè)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,河南 鄭州 450001；2.天津大學(xué)化工學(xué)院,天津 300072)

多晶型是指同一種物質(zhì)具有多種不同的晶型結(jié)構(gòu)，這些晶型在外觀(guān)、熔點(diǎn)、密度、硬度、溶解度、溶出速率以及生物有效性等方面存在顯著差異。藥物多晶型的存在不僅會(huì)影響產(chǎn)品的純度，還會(huì)增大其副作用。對(duì)藥物多晶型的研究，有助于新藥化合物生物活性的確定和選擇，提高藥物穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的均一性，提高生物利用度。

甘氨酸是一種結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的氨基酸，作為重要的精細(xì)化工原料，在食品、醫(yī)藥、飼料等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。甘氨酸作為典型的多晶型藥物,被廣泛作為多晶型化合物模型研究。目前，研究發(fā)現(xiàn)甘氨酸有5種晶型：α-、β-、γ-、ε-和δ-型。其中α-、β-、γ-晶型存在于常溫常壓下,對(duì)其研究較多；而ε-和δ-晶型存在于高溫高壓下,相關(guān)研究較少。在自然條件下，α-甘氨酸為動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定晶型，γ-甘氨酸最穩(wěn)定，β-甘氨酸遇水便很快轉(zhuǎn)變成其它兩種晶型。我國(guó)是甘氨酸的生產(chǎn)大國(guó)，但所生產(chǎn)的都是亞穩(wěn)態(tài)的α-晶型產(chǎn)品且摻雜有γ-晶型，產(chǎn)品性質(zhì)不穩(wěn)定，易結(jié)塊，使用非常不便。因此，對(duì)甘氨酸多晶型的研究非常必要。

1　各種晶型甘氨酸的制備方法

不同的實(shí)驗(yàn)條件可以得到不同晶型的甘氨酸，Kunihisa[1]研究發(fā)現(xiàn)，γ-甘氨酸可在酸性或堿性溶液中相對(duì)容易地結(jié)晶出來(lái)，并且在重水溶液中更容易結(jié)晶。γ-甘氨酸要用緩慢冷卻的方法結(jié)晶，而非通過(guò)蒸發(fā)溶劑的方法。Weissuch等[2]研究發(fā)現(xiàn)，向甘氨酸溶液中加入一定量的醋酸、硫酸或氨水也能結(jié)晶出γ-甘氨酸。Litaka[3]報(bào)道γ-甘氨酸能夠從經(jīng)過(guò)醋酸酸化或經(jīng)過(guò)氨水堿化的甘氨酸水溶液中得到。Yu等[4]通過(guò)噴霧干燥實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)甘氨酸溶液pH值為6.2時(shí)得到α-晶型，當(dāng)pH值為4.0或8.0時(shí)得到純?chǔ)?晶型。Towler等[5]用過(guò)飽和度為0.2和0.66的甘氨酸在20 ℃下進(jìn)行結(jié)晶實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)pH值在3.8～8.9之間時(shí)得到α-晶型，在這個(gè)范圍之外得到的是γ-晶型。

呂孟凱等[6]向甘氨酸水溶液中加入一定配比(甘氨酸和草酸的物質(zhì)的量比5∶1)的草酸，冷卻結(jié)晶可以得到γ-甘氨酸單晶體。Kimura等[7]指出，向甘氨酸水溶液中加入醋酸也可制備γ-甘氨酸單晶體。宋彥梅[8]指出，通過(guò)上述方法不能得到純的γ-甘氨酸單晶體，添加草酸后得到的是鑲嵌有草酸分子的混晶，而添加醋酸得到的仍是α-晶型。也有報(bào)道通過(guò)向甘氨酸水溶液中加入一定量的氯化鈉或硝酸鈉，然后通過(guò)緩慢蒸發(fā)溶劑法可以得到外形完整的γ-甘氨酸單晶體。

Zaccaro等[9]發(fā)現(xiàn)使用納秒脈沖激光照射甘氨酸水溶液可得到γ-甘氨酸。Lee等[10]成功利用在A(yíng)u上的單層分子膜控制生成指定的甘氨酸晶型。其基本方法為通過(guò)外延生長(zhǎng)控制晶型，采用基底結(jié)構(gòu)獲得期望的晶體結(jié)構(gòu)。通過(guò)使用不同偏振激光誘導(dǎo)分子結(jié)晶，發(fā)現(xiàn)短暫的偏振激光照射可控制一些有機(jī)化合物分子的結(jié)構(gòu)形態(tài)，進(jìn)而控制晶型[11]。Yuyama等[12]通過(guò)連續(xù)激光可選擇性制備了α-和γ-晶型的甘氨酸。

Bhat等[13-14]研究發(fā)現(xiàn)，常溫下向甘氨酸水溶液中加入少量鈉鹽經(jīng)緩慢蒸發(fā)后可得到純凈的γ-甘氨酸單晶體。He等[15]沒(méi)有使用添加劑，只通過(guò)非常緩慢的蒸發(fā)最終也得到了γ-甘氨酸晶體。Chew等[16]指出，通常在飽和的甘氨酸水溶液中通過(guò)冷卻結(jié)晶方法只能得到α-甘氨酸晶體。Liu等[17]指出亞穩(wěn)態(tài)的β-甘氨酸可以迅速地從穩(wěn)定的α-和γ-甘氨酸的氣相中得到，具體方法是迅速加熱使α-或γ-甘氨酸升華，然后使其冷卻得到亞穩(wěn)態(tài)的β-晶型。Sekar等[18]報(bào)道α-甘氨酸可以在氯化鉀的存在下通過(guò)溶劑蒸發(fā)法從飽和甘氨酸溶液中得到，并通過(guò)X-射線(xiàn)粉末衍射對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了表征。也有報(bào)道甘氨酸和溴化鉀[19]或硝酸鋰[20]或氯化鎂[21]的水溶液的混合物在室溫下通過(guò)緩慢蒸發(fā)法成功地制備出了透明的γ-甘氨酸單晶體。Srinivasan等[22]以去離子水為溶劑采用緩慢蒸發(fā)法制取了α-和γ-甘氨酸單晶體。

2　不同晶型甘氨酸的熱穩(wěn)定性

由于甘氨酸在保存過(guò)程中存在結(jié)塊問(wèn)題，原因可能與晶型有關(guān)。因此，各晶型的相對(duì)穩(wěn)定性研究至關(guān)重要。韋麗紅等[23]指出，甘氨酸的α-晶型是熱力學(xué)亞穩(wěn)晶型，γ-晶型是熱力學(xué)穩(wěn)定晶型；α-與β-晶型是互變體系，低溫下γ-晶型是熱力學(xué)穩(wěn)定晶型，α-晶型是熱力學(xué)亞穩(wěn)晶型，低溫干燥條件下兩者不會(huì)發(fā)生相互轉(zhuǎn)變，而濕熱條件下α-晶型會(huì)轉(zhuǎn)變成穩(wěn)態(tài)的γ-晶型。當(dāng)溫度高于165 ℃時(shí)，穩(wěn)態(tài)改變，α-晶型變成熱力學(xué)穩(wěn)定晶型，而γ-晶型變成熱力學(xué)亞穩(wěn)晶型。

Sakai等[24]曾假設(shè)甘氨酸產(chǎn)品的結(jié)塊是由于晶型轉(zhuǎn)變?cè)斐傻?。有文獻(xiàn)[5，24-25]指出，低溫下，γ-晶型是熱力學(xué)穩(wěn)定晶型，產(chǎn)品可以長(zhǎng)期保存而不易結(jié)塊，α-晶型是熱力學(xué)亞穩(wěn)晶型，在濕熱的條件下會(huì)向β-晶型轉(zhuǎn)變，引起產(chǎn)品的結(jié)塊，影響產(chǎn)品的使用性能。但宋彥梅[26]通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，甘氨酸產(chǎn)品的結(jié)塊可能并不是由于晶型轉(zhuǎn)變；并進(jìn)一步分析得出：造成結(jié)塊可能是晶形、粒度或其它方面的原因，這一機(jī)理還有待探究。

3　結(jié)晶條件對(duì)晶型的影響

結(jié)晶過(guò)程中多種因素會(huì)對(duì)晶型產(chǎn)生影響，如結(jié)晶液狀況、pH值、添加劑和結(jié)晶方式等。Allen等[27]通過(guò)深入研究甘氨酸在層狀相、微乳液和乳狀液中的結(jié)晶發(fā)現(xiàn)，γ-晶型和β-晶型的結(jié)晶與所加入的表面活性劑的結(jié)構(gòu)和功能、溶液的過(guò)飽和度及結(jié)晶體系的體積密切相關(guān)。文獻(xiàn)[28-29]報(bào)道氫鍵對(duì)甘氨酸多晶型的結(jié)構(gòu)和形狀都有重要的影響，其中含有—C=O基團(tuán)的分子與甘氨酸中NH2基團(tuán)中的氫原子形成的氫鍵(—C=O…HN)由于—C=O電子共軛效應(yīng)的影響，會(huì)改變多晶型體的形狀甚至是晶型[30-32]。

Yu等[4]和Towler等[5]研究發(fā)現(xiàn)，溶液的pH值能定向影響甘氨酸的晶型。王明[33]研究了溶液pH值對(duì)甘氨酸結(jié)晶的影響，發(fā)現(xiàn)隨著pH值的降低或升高，α-晶型的生長(zhǎng)受到越來(lái)越大的阻礙，而γ-晶型仍能繼續(xù)生長(zhǎng)，因而所得γ-晶型越來(lái)越多，直到得到純的γ-晶型。

Hrkovac等[34]研究了不同量的添加劑(氯化鈉和草酸)和抗溶劑(乙醇)對(duì)甘氨酸晶型的影響，并測(cè)得了溶解度曲線(xiàn)，結(jié)果表明，添加劑的用量和類(lèi)型影響溶解度曲線(xiàn)的介穩(wěn)區(qū)寬度以及晶體粒度特性。Allen等[27]研究發(fā)現(xiàn)，向甘氨酸水溶液中加入外消旋的六氟代纈氨酸有利于γ-甘氨酸的形成。王明[33]通過(guò)對(duì)甘氨酸溶液中雜質(zhì)離子對(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)離子晶型結(jié)晶發(fā)揮了主要作用，而Mg2+、Ca2+對(duì)晶型結(jié)晶的抑制作用不明顯，Na+、K+可強(qiáng)烈抑制α-晶型的產(chǎn)生，從而可選擇性地形成γ-晶型。

Sander等[35]報(bào)道噴霧干燥方法能夠影響甘氨酸的晶型，所得產(chǎn)品為混合型的α-和β-甘氨酸并含有少量的γ-甘氨酸，通過(guò)降低干燥空氣的溫度和增大溶液流量能夠增加產(chǎn)物中β-甘氨酸含量。

Yang等[36]研究了添加劑NaCl對(duì)甘氨酸晶型的影響，發(fā)現(xiàn)多晶型體的初始晶核強(qiáng)烈地依賴(lài)于NaCl的濃度和初始甘氨酸的濃度。在沒(méi)有添加劑或低濃度的NaCl水溶液中，α-晶型自發(fā)成核，而在高濃度的NaCl和低濃度的甘氨酸溶液中，γ-晶型優(yōu)先成核。Han等[37]報(bào)道無(wú)機(jī)堿(如NaOH和KOH)和酸(如H2SO4)可以顯著地加快亞穩(wěn)態(tài)α-甘氨酸的生長(zhǎng)。

4　各晶型間相互轉(zhuǎn)化

甘氨酸的各種晶型之間在一定的條件下可以相互轉(zhuǎn)化。Litaka[3]發(fā)現(xiàn)，常溫下，當(dāng)有重氫存在時(shí)，α-晶型會(huì)自發(fā)地向γ-晶型轉(zhuǎn)變；γ-晶型在160～170 ℃之間時(shí)會(huì)不可逆地轉(zhuǎn)變?yōu)棣?晶型。但Boldyreva等[25]卻發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有重氫存在時(shí)α-晶型也能自發(fā)向γ-晶型轉(zhuǎn)變。而Dawson等[38]發(fā)現(xiàn)晶型轉(zhuǎn)變溫度為177 ℃。Perlovich等[39]發(fā)現(xiàn)，晶型轉(zhuǎn)變溫度在165～201 ℃之間，并且指出在加熱條件下γ-晶型向α-晶型的轉(zhuǎn)變是不可逆的并且是對(duì)映互變體系。

但Sakai等[24]發(fā)現(xiàn)，干燥的α-晶型置于313 K和相對(duì)濕度為70%的條件下30 d后，會(huì)有5%的α-晶型轉(zhuǎn)變?yōu)棣?晶型；而相同條件下，潮濕的α-晶型10 d后就全部轉(zhuǎn)變?yōu)棣?晶型。他們認(rèn)為：α-和γ-晶型在α-晶型表面的微量水中溶解度的不同是晶型轉(zhuǎn)變的原因，這種轉(zhuǎn)變發(fā)生在溶液中。Dawson等[38]發(fā)現(xiàn)，把α-甘氨酸置于2～8 ℃的飽和溶液中，2 d內(nèi)會(huì)完全轉(zhuǎn)變?yōu)棣?晶型，15 d后γ-晶型也不會(huì)向α-晶型轉(zhuǎn)變。

王明[33]研究發(fā)現(xiàn)，高溫及氨氣有利于晶型轉(zhuǎn)變，甘氨酸的結(jié)塊程度與其晶型轉(zhuǎn)變程度呈正比關(guān)系。Srinivasan等[22]使用去離子水為溶劑采用緩慢蒸發(fā)法制取α-和γ-甘氨酸單晶體，發(fā)現(xiàn)加入KNO3后α-甘氨酸能夠轉(zhuǎn)變?yōu)棣?甘氨酸。

5　結(jié)晶新工藝及新晶型研究

宋彥梅[26]報(bào)道了制取甘氨酸的新工藝：甘氨酸冷卻-溶析耦合結(jié)晶新工藝。該方法所得產(chǎn)品為單一的α-晶型，且抗聚結(jié)性能好，產(chǎn)品長(zhǎng)期存放不結(jié)塊。

陳浩等[40]報(bào)道了用甲醇循環(huán)生產(chǎn)甘氨酸的新工藝，該方法可利用母液循環(huán)生產(chǎn)3次，產(chǎn)率較高，并且比水相法生產(chǎn)周期短，且節(jié)約烏洛托品約3/4,成本有較大的降低。Dawson等[38]在高溫高壓下發(fā)現(xiàn)了兩種新的晶型ε-甘氨酸和δ-甘氨酸。

6　結(jié)語(yǔ)

目前，對(duì)甘氨酸多晶型的研究主要集中在添加劑、溶液酸堿性以及甘氨酸溶液飽和度上。雖然新的研究方法不斷提出，比如偏振光、連續(xù)激光以及噴霧干燥等，但大都局限在實(shí)驗(yàn)室研究階段，很少能夠應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)上。今后應(yīng)研究近年來(lái)比較受關(guān)注的膜結(jié)晶技術(shù)等。甘氨酸多晶型的研究雖有一定的成果，但其研究空間還很大，還有待于進(jìn)一步探索，以期能發(fā)現(xiàn)更好的方法來(lái)制取甘氨酸的各種晶型。

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生態(tài)主義是20世紀(jì)末在歐美最先興起的文學(xué)批評(píng)潮流，這種新興的文學(xué)流派隨著生態(tài)環(huán)境的日益惡化而越來(lái)越受到重視。但是對(duì)于敘事小說(shuō)的生態(tài)研究卻一直被人們忽視，生態(tài)批評(píng)家穆非曾說(shuō)過(guò)：“在加強(qiáng)生態(tài)文學(xué)批評(píng)理論體系建設(shè)的同時(shí)……敘事作品應(yīng)該成為未來(lái)十年生態(tài)文學(xué)的研究重點(diǎn)”[1]?！缎堋肥敲绹?guó)文學(xué)史上里程碑式的作家威廉·?？思{在1942年發(fā)表的中篇小說(shuō)?！缎堋肥枪J(rèn)的美國(guó)最優(yōu)秀的狩獵小說(shuō)之一，也被譽(yù)為“最能代表人與自然關(guān)系”的敘事小說(shuō)之一。本文將從生態(tài)主義的角度分析?？思{小說(shuō)《熊》所體現(xiàn)的自然觀(guān)以及?？思{對(duì)人與自然關(guān)系的深刻思考。

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