中藥藥對(duì)化學(xué)成分和藥效的研究

孫 簫

0 引言

隨著中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到疾病發(fā)生過(guò)程的復(fù)雜性，研究者從單味藥運(yùn)用的探索上升到對(duì)藥方規(guī)律的研究，隨之，中藥配伍應(yīng)用早已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了"七情和合"的范圍。如今，聯(lián)用色譜和化學(xué)計(jì)量學(xué)方法為中藥復(fù)雜體系的分離與分辨提供了強(qiáng)有力的工具，筆者對(duì)近年來(lái)藥對(duì)在不同配伍條件下化學(xué)成分對(duì)比研究近況進(jìn)行綜述，為藥對(duì)在臨床發(fā)揮更大療效提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 藥對(duì)的基本概念

藥對(duì)也叫對(duì)子藥、對(duì)藥、姐妹藥，配伍相對(duì)固定的兩味藥物的組合在臨床上比較常用，是方劑的最小配伍單位。藥對(duì)不是兩味藥物的隨機(jī)拼湊，也不只是兩種藥效的疊加，而是醫(yī)家傳承積累用藥經(jīng)驗(yàn)的升華。配伍是中藥的特色，研究中藥配伍對(duì)于揭示中藥復(fù)方防病、治病的作用機(jī)制有重要意義。藥對(duì)是中藥配伍方法的精髓，亦是藥物組成方劑的核心，不但具有復(fù)方特性，而且伴有單味中藥成分相對(duì)簡(jiǎn)單、便于展開(kāi)現(xiàn)代科學(xué)研究等特點(diǎn)[1]。

2 中藥藥對(duì)對(duì)藥物作用的影響

2.1 藥對(duì)對(duì)單一有效成分提取的影響 “丹參-三七”藥對(duì)是中醫(yī)方劑的常用配伍形式，是治療冠心病、心絞痛的傳統(tǒng)配方，根據(jù)主治病癥的不同，丹參、三七經(jīng)常以不同比例的配伍形式出現(xiàn)在單劑中。丹參的主要作用成分是丹參素，是治療心血管方面疾病的主要有效成分，其作用包括抑制血栓形成、保護(hù)神經(jīng)、保護(hù)心肌、防治肝纖維化及抗腫瘤、抗炎和增強(qiáng)免疫等。張榮等[2]應(yīng)用化學(xué)分析方法研究丹參素含量在“丹參-三七”藥對(duì)常用配伍比例(3∶1、2∶1、1∶1)中的變化，為該藥對(duì)配伍在后期的臨床應(yīng)用提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)依據(jù)。結(jié)果顯示，3種不同配伍比例中，在丹參含量不變的前提下，通過(guò)調(diào)整三七配伍的用量，水煎液中丹參素的含量基本沒(méi)有發(fā)生變化，表明三七中的化學(xué)成分對(duì)丹參素的溶出率并無(wú)顯著影響。

劉逢芹等[3]選取水和70%的乙醇作為提取溶劑，對(duì)不同比例配比(0∶1、1∶1、1∶2、2∶1、1∶0)的“黃芩-柴胡”藥對(duì)，參考臨床常用的給藥途徑進(jìn)行提取，并應(yīng)用RP-HPLC法考察對(duì)藥對(duì)中的主要藥效成分-黃芩苷含量的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用水和70%乙醇進(jìn)行不同比例配比提取，對(duì)”黃芩-柴胡”藥對(duì)中的主要藥效成分黃芩苷的提取無(wú)顯著影響。結(jié)果表明，“藥對(duì)”不同比例配伍對(duì)提取液中主要藥效成分黃芩苷的含量變化影響較小，但HPLC圖中黃芩苷峰前的一個(gè)吸收峰明顯增大，顯示采用混合提取能提高藥對(duì)中其他組分的提出。

藥對(duì)對(duì)單一有效成分提取的含量不受配比比例的影響，同時(shí)對(duì)相關(guān)成分的影響也不大。同時(shí)在某些藥對(duì)中可觀察到相關(guān)含量的溶出明顯增大，提示研究者，不能僅僅以單一成分的含量變化來(lái)側(cè)面考察其對(duì)藥對(duì)的合理之處，或者由于中藥成分的復(fù)雜性，還有待于我們?nèi)ダ^續(xù)尋找更有指導(dǎo)意義的化學(xué)成分。

2.2 藥對(duì)主要有效成分含量的影響 藥對(duì)共煎液中化學(xué)成分含量產(chǎn)生的相互作用(如助溶，增溶，形成絡(luò)合物、沉淀等)直接影響結(jié)果的增減，其中活性成分的溶出發(fā)生變化，圖譜反映出新特征等，這些變化都源于藥對(duì)配伍的比例變化。時(shí)維等[4]以非藥對(duì)中藥黃芩甘草為對(duì)照，研究藥對(duì)半夏生姜的合煎、分煎的紫外圖譜，對(duì)其整體信息進(jìn)行分析比較總結(jié)。結(jié)果顯示，非藥對(duì)的主峰沒(méi)有發(fā)生改變，而合煎藥對(duì)主峰發(fā)生改變；合煎與分煎在藥對(duì)組和非藥對(duì)組對(duì)次要組分的影響也相似。

趙曉娟等[5]通過(guò)對(duì)黃芩與黃連分煎后兩藥配伍時(shí)的比較分析，以觀察其主要藥效成分-黃芩苷、小檗堿的含量變化規(guī)律。將黃芩與黃連藥材用水分別煎煮提取，分煎液按不同比例配伍，在100 ℃下加熱1 h，離心，取上清液，用甲醇稀釋過(guò)濾。在優(yōu)化的RP-HPLC條件下進(jìn)行分析，比較色譜指紋圖譜，考察黃芩苷、小檗堿的相對(duì)峰面積變化與配伍比例的關(guān)系。試驗(yàn)結(jié)果表明，黃芩和黃連分煎液配伍后色譜峰具有加和性，且有新的色譜峰產(chǎn)生。主要成分黃芩苷、鹽酸小檗堿的相對(duì)峰面積產(chǎn)生明顯變化，當(dāng)黃芩與黃連分煎液配伍比例為1∶2和1∶3時(shí)，黃芩苷、鹽酸小檗堿的含量最高。

孟祥樂(lè)等[6]采用HPLC法同時(shí)檢測(cè)連翹、梔子的單味藥提取液及連翹-梔子藥對(duì)提取液中連翹苷和梔子苷的含量，考察藥對(duì)連翹與梔子配伍前后主要化學(xué)成分的變化情況。試驗(yàn)結(jié)果表明，各成分提取量在單藥煎液與藥對(duì)煎液中變化不明顯；藥對(duì)提取液中，梔子苷和連翹苷含量與單味藥提取液比較，梔子苷在96.89%～98.24%之間，連翹苷在96.34%～102.67%之間(n=3)，該研究為評(píng)價(jià)煎煮液中連翹苷和梔子苷質(zhì)量提供了依據(jù)，同時(shí)也為進(jìn)一步體內(nèi)試驗(yàn)提供了數(shù)據(jù)參考。

張文娟等[7]研究了經(jīng)典藥對(duì)遠(yuǎn)志-石菖蒲配伍對(duì)單味藥材遠(yuǎn)志皂苷元和α-細(xì)辛醚等指標(biāo)成分的影響。試驗(yàn)中采用HPLC法分別測(cè)定遠(yuǎn)志、石菖蒲及“遠(yuǎn)志-石菖蒲”藥對(duì)中的遠(yuǎn)志皂苷元與α-細(xì)辛醚的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)志、石菖蒲配伍后，藥對(duì)中遠(yuǎn)志皂苷元的含量顯著降低，而α-細(xì)辛醚的含量變化不顯著。試驗(yàn)中還通過(guò)分析研究遠(yuǎn)志-石菖蒲配伍前后藥理及藥效的變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志中除遠(yuǎn)志皂苷類(lèi)屬于有效藥效成分外，其中含有的寡糖酯類(lèi)也有相同的藥理作用；而石菖蒲中含有的細(xì)辛醚及很多揮發(fā)油類(lèi)和脂溶性成分均存在相同或相似的藥理效果，由此可以看出中藥成分復(fù)雜，化學(xué)成分變化和協(xié)同起效在藥對(duì)配伍前后過(guò)程中關(guān)系密切。

以上試驗(yàn)結(jié)果表明，藥對(duì)配伍過(guò)程中，藥物主要化學(xué)成分的增減變化與藥對(duì)效果有密切的關(guān)系，應(yīng)用HPLC法可以明顯看出各種中藥藥對(duì)配比過(guò)程中，相關(guān)化學(xué)成分的含量發(fā)生了變化，從一個(gè)角度證實(shí)了藥對(duì)對(duì)藥物使用的影響。同時(shí)，考慮到其余主要成分之間可能具有相互作用，也應(yīng)該注意其他化學(xué)成分的變化規(guī)律。

2.3 藥對(duì)成分不同比例配伍時(shí)的配伍規(guī)律 中藥方劑配伍中，常見(jiàn)含酸性成分與含堿性成分的中藥一同使用，如連樸飲中的黃連與厚樸。黃連的主要有效成分為小檗堿類(lèi)生物堿，厚樸的主要有效成分為和厚樸酚、厚樸酚等酸性成分，二者合用組成酸堿藥對(duì)。酸堿藥對(duì)是方劑配伍的一種特殊情況，由于酸堿成分可發(fā)生反應(yīng)，所以不同配伍劑量在煎煮過(guò)程中對(duì)成分的溶出可能會(huì)存在影響。王術(shù)玲等[8]研究了黃連、厚樸不同配伍劑量下小檗堿等生物堿的溶出情況，以期找到最佳配伍劑量，以獲得最大的有效成分煎出率。試驗(yàn)結(jié)果表明，隨著黃連配伍劑量的增大，小檗堿和總生物堿的煎出率進(jìn)一步升高；當(dāng)黃連配伍劑量等于厚樸劑量時(shí)，鹽酸小檗堿及總生物堿的相對(duì)煎出率(相對(duì)于黃連單煎時(shí))分別為74%和76%，繼續(xù)增大黃連配伍劑量，生物堿的煎出率升高趨勢(shì)減緩。研究結(jié)果顯示，厚樸中存在的厚樸酚等酸性成分對(duì)生物堿的溶出有影響，并且厚樸配伍劑量越大，影響越為明顯。以上實(shí)驗(yàn)表明，具有酸堿性的藥對(duì)配伍對(duì)相關(guān)有效成分的煎出及以后的生物利用會(huì)產(chǎn)生巨大的影響，從這一角度出發(fā)，研究者可以利用藥對(duì)其他理化性質(zhì)的變化為藥對(duì)配伍作用規(guī)律的研究提供重要參考。

2.4 以藥對(duì)配伍后對(duì)動(dòng)物生理生化指標(biāo)的影響來(lái)研究配伍效果 元胡止痛散配伍增效的機(jī)制是在研究白芷總香豆素和揮發(fā)油的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)兩者皆可有效提高大鼠體內(nèi)延胡索乙素的血藥濃度這一現(xiàn)象中發(fā)現(xiàn)的[9]；而肉桂-當(dāng)歸配伍和只采用當(dāng)歸相比，前者可明顯提高當(dāng)歸中阿魏酸的生物利用度。研究表明，丹皮的主要成分-丹皮酚對(duì)局部的微循環(huán)有較明顯的促進(jìn)作用[10]，因此，丹皮可以顯著提高丹參中丹參素的吸收效果，有效提高生物可利用度，并能延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用療效時(shí)間；黃芪對(duì)川芎具有協(xié)同配合作用，配方合理[11]，這個(gè)結(jié)果也體現(xiàn)在當(dāng)黃芪-川芎配伍時(shí)，川芎中的主要有效成分-蒿本內(nèi)酯的藥物濃度顯著增加，同時(shí)，藥效成分在體內(nèi)的滯留時(shí)間延長(zhǎng)；甘草可有效促進(jìn)芍藥的口服吸收，并且試驗(yàn)結(jié)果提示，兩種藥效成分在等量使用時(shí)藥理效果最佳，這就從藥動(dòng)學(xué)角度解釋了臨床上常采用1∶1 劑量配比的芍藥甘草湯的原因[12]；丹參和冰片可以有效增加三七中人參皂苷Rg1和Rb1的腸道粘膜表觀滲透系數(shù)，從生物藥劑學(xué)角度對(duì)丹參和三七藥對(duì)組方的合理性做出了科學(xué)的闡釋[13]。

王歡等[14]將當(dāng)歸-川芎不同配比(0∶1、1∶2、1∶1.5、1∶1、1.5∶1、2∶1、1∶0)的溶液分別經(jīng)水提、醇提、先水提后醇提，考察藥液受血小板聚集和凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間3個(gè)因素的影響，采用家兔頸動(dòng)脈取血比濁法測(cè)定當(dāng)歸-川芎藥對(duì)由于配比組方的劑量不同而產(chǎn)生功效的差異性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)歸-川芎藥對(duì)各組的抗血小板聚集和抗凝血作用效果有顯著性差異；隨著當(dāng)歸在藥對(duì)中比例的遞增，對(duì)凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間的影響變強(qiáng)；3種提取方式里，醇提液對(duì)凝血酶原時(shí)間影響較強(qiáng)，而對(duì)凝血酶時(shí)間影響較弱。

梁進(jìn)權(quán)等[15]將大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型對(duì)照組和4個(gè)不同劑量比的水蛭-虻蟲(chóng)配伍組(水蛭與虻蟲(chóng)分別為3∶4、4∶3、3∶1、6∶1，總劑量均為1 200 mg/kg)，連續(xù)給藥7 d，于第6天給藥1 h后，除空白對(duì)照組外，其余組以皮下注射鹽酸腎上腺素及冰水浴復(fù)制大鼠血瘀證模型。次晨給藥后2 h采血，測(cè)定血液流變學(xué)指標(biāo)。結(jié)果顯示，不同配比的水蛭-虻蟲(chóng)藥對(duì)均能明顯改善大鼠血瘀模型的血液流變學(xué)異常，其中配伍2組(4∶3)、配伍3組(3∶1)對(duì)血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞聚集指數(shù)的作用較強(qiáng)；配伍3組(3∶1)對(duì)血漿黏度、卡松黏度的作用較強(qiáng)；配伍3組(3∶1)、配伍4組(6∶1)對(duì)全血黏度和全血還原黏度作用較強(qiáng)；配伍4組(6∶1)對(duì)紅細(xì)胞變形指數(shù)作用較強(qiáng)，在總劑量相同的條件下，水蛭劑量相對(duì)較大的配伍組(3∶1、6∶1)對(duì)血液流變學(xué)指標(biāo)的作用較為明顯。

生理指標(biāo)作為藥物研究的重要參考，在藥對(duì)的研究過(guò)程中也發(fā)揮出其重要的作用。通過(guò)生理生化指標(biāo)能夠更加直接地觀察到相關(guān)配伍的作用效果，但是僅從單一的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)明藥對(duì)作用規(guī)律還不夠完善，最好能從多方位的角度和不同類(lèi)型的數(shù)據(jù)來(lái)研究藥對(duì)的配伍規(guī)律。

2.5 藥對(duì)作用與模型動(dòng)物的治療對(duì)比 金銀花和連翹藥對(duì)是臨床上經(jīng)常使用的有效藥對(duì)，常用比例為3∶1～1∶2。張曉光等[16]研究金銀花、連翹單味用以及銀翹藥對(duì)合用不同配比水煎劑的解熱、抗炎作用，結(jié)果證明，銀翹藥對(duì)1∶1配比的抗炎、解熱作用最佳，而臨床上常用方劑銀翹散中金銀花-連翹的配比也是如此。金銀花、連翹單味用水煎劑雖有一定的抗炎作用,但與模型組治療比較無(wú)明顯差異，銀翹藥對(duì)1∶1抗炎作用最強(qiáng)；而除連翹單用水煎劑外，金銀花和銀翹藥對(duì)不同配比的水煎劑對(duì)酵母菌致熱大鼠均具有明顯的解熱作用，退熱作用持續(xù)至用藥后2 h，試驗(yàn)結(jié)果也顯示，以銀翹藥對(duì)1∶1的解熱作用效果最明顯。

張朋等[17]采用無(wú)水乙醇法復(fù)制小鼠胃潰瘍模型，以潰瘍指數(shù)為指標(biāo)，觀察乳香沒(méi)藥藥對(duì)不同配比對(duì)無(wú)水乙醇致小鼠胃潰瘍的保護(hù)作用，以評(píng)價(jià)乳香沒(méi)藥不同配比抗胃潰瘍的作用效果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，乳香組、乳香沒(méi)藥組(3∶1)、乳香沒(méi)藥組(2∶2)、乳香沒(méi)藥組(1∶3)和西咪替丁片組的無(wú)水乙醇致胃潰瘍模型的潰瘍指數(shù)均顯著降低，潰瘍抑制率增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中乳香沒(méi)藥組(2∶2)作用最強(qiáng)。沒(méi)藥組潰瘍指數(shù)有降低趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

動(dòng)物模型可以作為藥對(duì)藥效作用結(jié)果的直觀解釋?zhuān)瞧鋬H從宏觀角度來(lái)說(shuō)明藥對(duì)配伍的效果，卻不能準(zhǔn)確地解釋產(chǎn)生這一效果的關(guān)鍵因素，也不能夠明確地證明相關(guān)有效成分的作用。

3 討論

近年來(lái)，由于中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程的加快，單味中藥及復(fù)方的研究成為世界性課題，而發(fā)人深思的難題-中藥復(fù)方內(nèi)涵實(shí)質(zhì)的研究也隨之產(chǎn)生。由于單味中藥均含有特定的化學(xué)成分，這些成分尤其是其中的活性成分是中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，配伍使用時(shí)，不同中藥的眾多成分間構(gòu)成了復(fù)雜的相互作用體系?？梢哉J(rèn)為，這些相互作用是復(fù)方整體效應(yīng)重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，但要對(duì)其解釋極其困難。通過(guò)對(duì)藥對(duì)的研究，可以在相對(duì)有限的化學(xué)物質(zhì)研究的層次上探討其相互作用的原理，通過(guò)理化性質(zhì)及藥理效應(yīng)的研究為解析大復(fù)方打下基礎(chǔ)。本文引用了關(guān)于中藥藥對(duì)相關(guān)配伍規(guī)律的研究，但是由于中藥成分的復(fù)雜性，一些研究結(jié)果還不足以明確表明藥對(duì)之間的作用機(jī)制，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)需要我們深入探討。

化學(xué)組分的物質(zhì)基礎(chǔ)對(duì)中藥有深遠(yuǎn)的影響，任何化學(xué)配伍效應(yīng)都應(yīng)有一定的立體化學(xué)表達(dá)，因此，研究藥對(duì)配伍前后化學(xué)成分的變化是探討其配伍規(guī)律的一個(gè)重要方法。在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，對(duì)于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、代謝過(guò)程、作用機(jī)制、臨床配伍、藥對(duì)量效關(guān)系、化學(xué)成分、劑量配比等進(jìn)行的現(xiàn)代研究對(duì)于深入認(rèn)識(shí)兩藥配伍發(fā)揮著重要作用[18]。因此，中藥配伍后增效解毒機(jī)制研究的重點(diǎn)應(yīng)該是藥對(duì)化學(xué)成分和體內(nèi)的藥理藥效作用及變化，同時(shí)兼顧中藥配伍體外的化學(xué)成分變化和藥物配伍后在體內(nèi)復(fù)雜的吸收、分布、代謝和消除。目前，藥對(duì)研究[19]在理論、臨床和實(shí)驗(yàn)研究各個(gè)方面都取得了較大進(jìn)展，有了較為豐富的內(nèi)容，但多數(shù)研究還不夠深入，與臨床研究結(jié)合也不夠緊密。隨著科技的進(jìn)步，一些新技術(shù)新手段的應(yīng)用，也許對(duì)藥對(duì)性質(zhì)的研究會(huì)有新的突破。這樣才能更加全面深入地認(rèn)識(shí)藥對(duì)，并更好地指導(dǎo)藥對(duì)的臨床應(yīng)用。

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