中醫(yī)藥對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療致骨質(zhì)疏松的機(jī)理探討＊

梁榮華 黃旭暉 王昌俊 廣州中醫(yī)藥大學(xué)2012級(jí)碩士研究生（廣州510405）

▲廣東省人民醫(yī)院中醫(yī)科，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東省老年醫(yī)學(xué)研究所中醫(yī)科（廣州510080）

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)亞洲乳腺癌的發(fā)病率逐年上升。乳腺癌是激素依賴性腫瘤，雌激素和孕激素通過(guò)腫瘤細(xì)胞的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）系統(tǒng)，通過(guò)由ER介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄促使癌細(xì)胞增殖，并通過(guò)影響垂體和其他內(nèi)分泌器官分泌多肽激素或其他因子而間接影響乳腺癌生長(zhǎng)［1］。內(nèi)分泌治療是目前國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌治療的有效手段，是乳腺癌綜合治療的重要手段之一。

1 乳腺癌的內(nèi)分泌治療現(xiàn)狀內(nèi)分泌治療就是利用藥物減少或抑制雌激素的分泌，改變激素依賴性腫瘤生長(zhǎng)所需要的內(nèi)分泌微環(huán)境，阻斷其生長(zhǎng)發(fā)育的途徑，使腫瘤細(xì)胞的增殖停滯在G0/G1期［1］，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。雌、孕激素受體（ER、PR）表達(dá)陽(yáng)性則對(duì)內(nèi)分泌治療敏感。中國(guó)乳腺癌患者中約70%為激素受體陽(yáng)性，所以內(nèi)分泌治療是降低乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)首先考慮且最為重要的治療手段［2］。

乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物主要有以下三類：①選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：通過(guò)與ER結(jié)合，阻斷雌激素對(duì)受體的作用，代表藥如他莫昔芬（TAM）；②芳香化酶抑制劑（AI）：通過(guò)抑制芳香化酶的活性，從而阻斷卵巢以外組織分泌的雄烯二酮及睪酮向雌激素轉(zhuǎn)化，降低其水平而起治療作用，常用藥物如阿那曲唑；③卵巢功能抑制劑：通過(guò)阻止垂體產(chǎn)生黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），使卵巢分泌雌激素減少，常用藥物如諾雷德。

2 骨質(zhì)疏松是乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要風(fēng)險(xiǎn)骨質(zhì)疏松癥﹙osteoporosis，OP﹚常以骨痛、肌無(wú)力、身高縮短，甚至脊柱變形、骨折為臨床表現(xiàn)，以疼痛癥狀為主，最常見(jiàn)的疼痛部位在腰背部，尤其是突然活動(dòng)用力、久坐、久行、久立時(shí)疼痛較明顯。該病是由多種原因引起的以骨量減少、骨密度降低、骨顯微結(jié)構(gòu)退行性改變、骨脆性增加，以及易發(fā)生骨折的一種全身性骨病。骨質(zhì)疏松可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥以絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、老年性骨質(zhì)疏松、特發(fā)性骨質(zhì)疏松較常見(jiàn)。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松主要是由藥物和疾病引起，乳腺癌內(nèi)分泌治療致骨質(zhì)疏松就是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的一種。

AI相對(duì)于TAM能為乳腺癌患者帶來(lái)更多無(wú)病生存獲益［3，4］，但多項(xiàng)研究表明，使用此類藥物進(jìn)行內(nèi)分泌治療，體內(nèi)雌激素下降速度和程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了健康的絕經(jīng)后婦女，對(duì)骨質(zhì)丟失的影響很大。大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)ATAC 10年隨訪結(jié)果顯示：?jiǎn)嗡幇⒛乔蚪M比單藥他莫昔芬組骨折發(fā)生率明顯增高［5］。其隨訪2年后的一個(gè)亞組分析顯示：阿那曲唑1mg治療12個(gè)月時(shí)，反映骨吸收的NTX增加了16%，反映骨形成的BSP增加了22.5%，提示阿那曲唑會(huì)促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換、引發(fā)骨重建失衡，進(jìn)而導(dǎo)致骨丟失［6］。而在Big198的研究中，應(yīng)用來(lái)曲唑治療，中位隨訪30個(gè)月后，來(lái)曲唑骨折發(fā)生率為8.6%，TAM為5.8%［3］。AI類藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)癥狀（包括關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)障礙）及肌肉痛，造成骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率升高［7］。骨質(zhì)疏松所致骨折大多發(fā)生在脊柱、髖部和腕部，而髖關(guān)節(jié)骨折后1年內(nèi)其死亡率可達(dá)20%［8］。

3 內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)理和治療策略3.1 內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)理 骨是雌激素發(fā)揮作用的重要靶器官之一。首先，雌激素可影響鈣調(diào)節(jié)激素，能拮抗甲狀旁腺素的骨吸收作用，使骨組織對(duì)甲狀旁腺素的敏感性降低，減少骨吸收；同時(shí)能刺激降鈣素的合成和分泌，促進(jìn)骨形成。雌激素還能促進(jìn)1，25－二羥基維生素D3合成，增加腸道對(duì)鈣的吸收。其次，雌激素能直接刺激成骨細(xì)胞、抑制破骨細(xì)胞。雌激素缺乏時(shí)，骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡被打破，當(dāng)骨吸收大于骨形成時(shí)造成骨丟失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等疾?。?］。

吸收骨基質(zhì)的破骨細(xì)胞和合成骨基質(zhì)的成骨細(xì)胞在骨代謝過(guò)程中起著重要的作用，兩種細(xì)胞相互作用的部位稱作基本多細(xì)胞單位（Basic multicellular unit，BMU）。在每一個(gè)BMU中，當(dāng)破骨細(xì)胞的吸收作用居優(yōu)勢(shì)地位時(shí)骨質(zhì)消失，而當(dāng)成骨細(xì)胞的合成作用居優(yōu)勢(shì)地位時(shí)骨質(zhì)形成。在骨代謝過(guò)程中，每天都有相當(dāng)數(shù)量的骨組織合成，又有一定量的骨組織被吸收，兩者保持著動(dòng)態(tài)的平衡。凡使骨吸收增加和（或）骨形成減少的因素都會(huì)導(dǎo)致骨丟失和骨質(zhì)量下降，脆性增加，直至發(fā)生骨折。

內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松發(fā)生的關(guān)鍵是雌激素下降所致的骨質(zhì)代謝失衡。乳腺癌內(nèi)分泌治療，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平下降，正是因?yàn)榇萍に氐娜狈?，打破了骨形成與骨吸收相互的動(dòng)態(tài)平衡，使骨質(zhì)吸收多而形成少，導(dǎo)致骨小梁結(jié)構(gòu)疏松化和骨量丟失加速，從而引發(fā)內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松。可見(jiàn)，乳腺癌患者骨丟失而引起的骨相關(guān)事件已經(jīng)成為影響乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的突出問(wèn)題。

3.2 內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松的治療策略對(duì)于芳香化酶抑制劑相關(guān)骨丟失（Aromatase inhibitor－associated bone loss，AIBL）的治療，現(xiàn)階段主要治療措施有：輕度骨丟失（即骨量減少）以加強(qiáng)體育鍛煉和改善生活方式，補(bǔ)充鈣劑及維生素D為主；重度骨丟失且出現(xiàn)骨質(zhì)疏松建議以雙磷酸鹽治療為主。事實(shí)上，雙磷酸鹽治療雖然可以使患者骨密度維持一定水平，但并不改善骨關(guān)節(jié)的疼痛癥狀，同時(shí)還存在心腎毒性、胃腸道反應(yīng)及電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)，影響該類藥的長(zhǎng)期應(yīng)用［10，11］。

4 中醫(yī)藥對(duì)內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松的治療現(xiàn)狀4.1 中醫(yī)對(duì)骨質(zhì)疏松病因病機(jī)的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)學(xué)中有關(guān)“骨痿”、“骨痹”、“骨枯”、“骨極”的描述，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)骨質(zhì)疏松癥的典型癥狀和體征（如腰背酸痛、骨折等）極其相似。因激素達(dá)絕經(jīng)后水平患者通常首選口服第三代AI（阿那曲唑、來(lái)曲唑、伊西美坦），而選擇AI治療的患者，大部分都處在更年期（前后，婦女卵巢功能逐漸減退直至完全消失的一個(gè)過(guò)渡時(shí)期）?！端貑?wèn)·上古天真論》記載：“七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也。”患者絕經(jīng)后，腎氣漸衰，天癸將竭。我國(guó)歷代醫(yī)家對(duì)骨質(zhì)疏松的認(rèn)識(shí)，多從脾腎和骨的關(guān)系出發(fā)，認(rèn)為脾腎虛損是骨質(zhì)疏松癥的主要原因。腎為先天之本，藏精主骨生髓。髓藏于骨腔內(nèi)滋養(yǎng)骨骼，骨的生長(zhǎng)發(fā)育依賴腎中精氣的滋養(yǎng)與推動(dòng)。如《素問(wèn)·五臟生成篇》云：“腎之合骨也”《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云：“腎生骨髓，腎精充足，則骨髓生化有源”。脾為后天之本，氣血生化之源。脾主運(yùn)化水谷精微，上輸于肺，下歸于腎。腎精和脾精互相補(bǔ)充，互相依存，先天之精依賴于后天脾胃運(yùn)化的水谷精微充養(yǎng)，如服用藥物導(dǎo)致脾胃虛弱，運(yùn)化失職，使先天之精無(wú)以充養(yǎng)，勢(shì)必精虧髓空，而百骸痿廢，骨骼失養(yǎng)。

4.2 骨質(zhì)疏松的中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展 現(xiàn)代許多中醫(yī)學(xué)者對(duì)骨質(zhì)疏松的病因病機(jī)、治法方藥、臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面的探討，從以往單一配伍的方式，到越來(lái)越多地開(kāi)展中藥單方、復(fù)方、植物性雌激素等有效提取物研究。

4.2.1 中藥單藥：淫羊藿（淫羊藿水提液）、仙茅（仙茅醇提物）、蛇床子（蛇床子素）等具有降低破骨細(xì)胞的活性，抑制骨吸收作用［12－14］。骨碎補(bǔ)（骨碎補(bǔ)總黃酮）可以調(diào)節(jié)骨代謝，提升骨密度，進(jìn)而促進(jìn)骨形成［15］。杜仲葉提取物有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞代謝的作用［16］。

4.2.2 中藥復(fù)方：?jiǎn)挝吨兴幍淖饔弥饕ㄟ^(guò)長(zhǎng)期的臨床觀察和對(duì)整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以及藥物對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的影響進(jìn)行藥效研究，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)在不同環(huán)節(jié)各種中藥的預(yù)防和治療作用。中藥復(fù)方因經(jīng)過(guò)辨證論治，故在骨質(zhì)疏松治療方面較篩選中藥中有效成分或單一有效中藥優(yōu)勢(shì)明顯。鄭乃旭等［17］以獨(dú)活寄生湯為基礎(chǔ)，根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合中醫(yī)辨證分型，在此方的基礎(chǔ)上加減藥物治療骨質(zhì)疏松癥，取得了較好的療效。魏戌等［18］用淫羊藿、骨碎補(bǔ)、枸杞子、丹參等補(bǔ)肝脾腎、活血通絡(luò)中藥，治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥取得良好效果。吳俊哲等［19］在臨床治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)常在“二仙湯”的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，取得顯著療效。蘇志偉等［20］在骨質(zhì)疏松癥治療中多運(yùn)用補(bǔ)腎法，在扶正的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，取得滿意療效。

4.2.3 植物性雌激素（PE）：PE可分為異黃酮類、香豆類、木質(zhì)素類、霉菌類，是一類具有雌激素或抗雌激素特性的來(lái)源與植物的復(fù)合物。Lime、趙丕文［21，22］等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)由于與雌二醇（oestradiol）結(jié)構(gòu)相似，植物雌激素能與雌激素受體（ER）結(jié)合發(fā)揮微弱雌激素作用，也可與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ER，表現(xiàn)出雌激素拮抗效應(yīng)，這主要取決于劑量及機(jī)體的當(dāng)體雌激素狀態(tài)，所以PE對(duì)激素相關(guān)性疾病具有保護(hù)作用。

4.3 補(bǔ)腎健脾法是內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松的重要治療方法 乳腺癌術(shù)后患者脾胃氣血虛弱，無(wú)以榮養(yǎng)經(jīng)脈，加以內(nèi)服抗雌激素藥物后，腎中陰陽(yáng)失和，精氣不足，骨髓生化無(wú)源，以至骨髓空虛，骨失髓養(yǎng)，令骨弱廢用。在乳腺癌內(nèi)分泌治療患者中，絕大部分病人存在不同程度的脾腎虧虛癥狀。故補(bǔ)腎健脾法是診治內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松的重要手段。研究表明，補(bǔ)腎健脾法能直接作用于骨髓微環(huán)境，明顯升高血鈣及堿性磷酸酶水平［23］，增加骨礦含量［24］，抑制IL－6、IL－1β等骨吸收促進(jìn)因子的作用［25，26］，抑制破骨細(xì)胞活性并能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡［27］，同時(shí)增加血清IGF－1含量，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化和骨形成的功能達(dá)到治療骨質(zhì)疏松癥的目的［28］。

治療乳腺癌內(nèi)分泌治療引發(fā)的相關(guān)性骨質(zhì)疏松不同于尋常骨質(zhì)疏松癥，在改善骨質(zhì)疏松癥的同時(shí)應(yīng)考慮乳腺癌本身因素的影響，因而其治療難度更大。越來(lái)越多的臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明，補(bǔ)腎中藥不但不影響乳腺癌內(nèi)分泌治療的效果，而且能提高乳腺癌內(nèi)分泌治療患者的骨密度，緩解肌肉疼痛及骨關(guān)節(jié)等癥狀，提高患者的生存質(zhì)量［29，30］。應(yīng)用補(bǔ)腎健脾類方藥有明顯的抑制腫瘤的作用［31］。李鐵等［32］觀察知柏地黃丸對(duì)他莫昔芬治療乳腺癌患者所產(chǎn)生腰膝酸軟、疲乏、潮熱汗出、失眠及情緒異常等毒副作用有良好的治療效果；方中重用熟地滋陰補(bǔ)腎，山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎，山藥補(bǔ)益脾陰，亦能固腎，澤瀉利濕而泄腎濁，茯苓淡滲脾濕，并助山藥之健運(yùn)，丹皮清泄虛熱為佐藥。肝脾腎三陰并補(bǔ)，以補(bǔ)腎陰為主。諸藥合用，滋補(bǔ)肝腎，清熱安神，澀汗填髓。張小玲［33］在逍遙散加味緩解乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)臨床觀察中，以逍遙散為主方加味，骨關(guān)節(jié)痛加五靈脂、牛膝等；腰酸乏力加杜仲、狗脊、太子參、生黃芪等；骨質(zhì)疏松加女貞子、旱蓮草、菟絲子、補(bǔ)骨脂，取得良好效果。

補(bǔ)腎健脾類方藥常用仙茅、仙靈脾、骨碎補(bǔ)、杜仲、續(xù)斷類藥益腎壯骨，茯苓、白術(shù)、黨參類藥健脾，并可隨癥加減。臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾類方藥聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松西藥不但抗骨質(zhì)疏松效果優(yōu)于單用抗骨質(zhì)疏松西藥，而且還可以顯著改善骨關(guān)節(jié)及肌肉疼痛、疲勞等癥狀，提高患者的生存質(zhì)量［34］。

綜上所述，治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)性骨質(zhì)疏松有別于絕經(jīng)后原發(fā)性骨質(zhì)疏松。雌激素缺乏使破骨細(xì)胞功能增強(qiáng)，骨丟失加速，這是絕經(jīng)后OP的主要病因，因而治療上以補(bǔ)充雌激素為主。但乳腺癌是激素依賴性腫瘤，臨床上建議患者保持低水平的雌激素（E2＜20pg/mL）狀態(tài)才有利于抑制腫瘤生長(zhǎng)。既往研究顯示，中醫(yī)藥能改善乳腺癌內(nèi)分泌治療的相關(guān)副反應(yīng)，并有顯著抗骨質(zhì)疏松的作用。故進(jìn)行關(guān)于改善乳腺癌內(nèi)分泌治療性骨質(zhì)疏松、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的研究，揭示中醫(yī)藥防治乳腺癌內(nèi)分泌治療引發(fā)的相關(guān)性骨質(zhì)疏松的機(jī)制，能使乳腺癌內(nèi)分泌治療的患者減輕痛苦，進(jìn)一步提高內(nèi)分泌治療的依從性。

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