核苷類藥物聯(lián)合中成藥治療乙型肝炎肝硬化研究進(jìn)展

李福英，陳 然，黎芬芬，彭佩純，文 彬，鄧 鑫

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)瑞康醫(yī)院，南寧530001)

目前西醫(yī)臨床對乙型肝炎(乙肝)肝硬化多采用保肝、抗病毒、抗纖維化等措施治療，核苷類藥物為其常用藥物，其在抗病毒治療中的安全性和有效性已獲得認(rèn)同，但乙肝病毒(HBV)基因突變耐藥、療程較長、費用高等問題限制了其臨床應(yīng)用。中藥以其費用低、不良反應(yīng)小的特點逐漸用于乙肝肝硬化的治療?，F(xiàn)就核苷類藥物與中藥聯(lián)合應(yīng)用治療乙肝肝硬化的現(xiàn)狀作一綜述。

1 核苷類藥物及中藥治療乙肝肝硬化的作用特點

1.1 核苷類藥物 核苷類藥物主要通過抑制HBV復(fù)制延緩和逆轉(zhuǎn)肝纖維化發(fā)展，降低肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥發(fā)生率。其缺點為長期應(yīng)用可導(dǎo)致HBV耐藥。第一代藥物有拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋等，其靶向性差、藥物用量大且不良反應(yīng)多;第二代藥物主要有阿德福韋酯和替諾福韋酯，其靶向性高，用量小，肝外濃度低、臟器不良反應(yīng)較小［1］，目前應(yīng)用較多。

1.2 中藥 中醫(yī)認(rèn)為，乙肝肝硬化基本致病機(jī)理為濕熱、氣滯、血瘀、水停，其治療以行氣活血、疏肝健脾、清熱利濕、補(bǔ)益肝腎、溫陽健脾為主要原則。常以元胡、丹參、赤芍、莪術(shù)、當(dāng)歸、青皮等藥物調(diào)氣和血，赤芍、當(dāng)歸、桃仁、鱉甲、黃芪、蒲公英、大黃等軟堅散結(jié)、養(yǎng)血涼血、活血破血，治療早期肝硬化、肝纖維化有一定作用。有學(xué)者采用等疏肝健脾法之四逆散合四君子湯、活血化癖法如桃紅四物湯加減，或用當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療乙肝肝硬化臨床療效較好［2，3］。

2 核苷類藥物聯(lián)合中藥在乙肝肝硬化治療中的應(yīng)用

2.1 拉米夫定聯(lián)合中藥 拉米夫定可抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，其非活性前體口服后在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸化形式發(fā)揮抗病毒作用［4］?？鄥A能促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù)，減輕炎癥反應(yīng)，減少肝細(xì)胞凋亡，降低轉(zhuǎn)氨酶水平［5］。研究表明，拉米夫定聯(lián)合苦參堿可消退黃疸、降低ALT水平、減輕肝脾腫大、改善肝纖維化指標(biāo)。另有研究顯示，拉米夫定聯(lián)合強(qiáng)肝膠囊(茵陳、白芍、黃芪、黃精、山楂、甘草、板藍(lán)根、丹參、黨參、生地、六神曲、當(dāng)歸、郁金、澤瀉、山藥、秦艽組成，可活血化瘀，滋陰平肝，健脾益腎)能明顯抑制活動性肝硬化的炎癥及壞死。強(qiáng)肝飲(主要成分菟絲子、仙靈脾、楮實子、當(dāng)歸、黨參、茵陳、白花蛇舌草、夏枯草、陳皮、生麥芽等)益氣養(yǎng)血、補(bǔ)腎強(qiáng)肝、化濕解毒，單藥治療活動性肝硬化，可使HBV DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)氨酶降低，黃疸消退，血清白蛋白水平升高，改善和穩(wěn)定肝功能［6］。拉米夫定停藥后病情易反復(fù)，聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)肝飲可減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高用藥安全性［7］。岳宗柱等［8］研究發(fā)現(xiàn)，拉米夫定聯(lián)合大黃蟄蟲丸在改善肝硬化癥狀、促進(jìn)黃疸消退、縮小使腫大的脾臟、降低ALT水平等方面有明顯效果。周振華等［9］認(rèn)為益氣健脾、清熱利濕、活血散結(jié)的消脹方聯(lián)合拉米夫定有良好的臨床效果。

2.2 恩替卡韋聯(lián)合中藥 新一代核苷類藥物恩替卡韋具有強(qiáng)效抗HBV的作用，可抑制HBV聚合酶啟動、逆轉(zhuǎn)錄和DNA正鏈的合成［10］。恩替卡韋為脫氧鳥嘌呤核苷類似物，通過抑制HBV復(fù)制從而改善肝功能，且耐藥性小，適合長期臨床用藥。張文才等［11］報道，益氣活血之健脾軟肝膠囊(主要成分茵陳蒿、丹參、紅花、鱉甲、三七、當(dāng)歸、莪術(shù)、生曬參、黃精、延胡索、甲珠、薏苡仁、黃芪等)配合恩替卡韋可有效改善肝臟蛋白代謝，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。

2.3 替比夫定聯(lián)合中藥 替比夫定是左旋核苷類似物，作為慢性乙肝治療的一線藥物廣泛應(yīng)用于臨床，但其對失代償期乙肝肝硬化的療效尚不明確。劉淑珍［12］采用復(fù)方鱉甲軟肝片(主要成分鱉甲、赤芍、三七、當(dāng)歸、黨參、黃芪、冬蟲夏草，可改善肝細(xì)胞受損、阻斷肝纖維化)聯(lián)合替比夫定聯(lián)合治療乙肝肝硬化，治療后患者血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)改善明顯，癥狀持續(xù)改善。

2.4 阿德福韋酯聯(lián)合中藥 阿德福韋酯可明顯抑制HBV復(fù)制，是主要的核苷酸類抗病毒藥之一。但用藥后部分患者ALT水平仍不穩(wěn)定，可能與其肝內(nèi)濃度相對較高、對肝臟有直接毒性有關(guān)。扶正化瘀膠囊(主要成分冬蟲夏草菌絲、桃仁、丹參、七葉膽等)具有良好的保護(hù)肝細(xì)胞和抗肝纖維化等作用，聯(lián)合阿德福韋酯有降低門脈壓力、抗肝纖維化、保護(hù)肝細(xì)胞的作用，且無明顯不良反應(yīng)［13］。研究表明，肝郁脾虛、瘀血阻絡(luò)是活動性肝硬化的關(guān)鍵病機(jī)［14］，阿德福韋酯聯(lián)合疏肝理氣、健脾補(bǔ)虛、活血化瘀的軟肝湯治療后，肝功能得到改善，肝纖維化指標(biāo)及HBV DNA表達(dá)明顯下降。肝三味顆粒(主要成分水飛薊、田基黃、垂盆草)可清熱解毒、利濕退黃、消腫散結(jié)，與阿德福韋酯膠囊聯(lián)合用于HBV復(fù)制活躍期患者，可使患者肝功能恢復(fù)，病情緩解［15］。朱伯揚等［16］發(fā)現(xiàn)主要成分為趕黃草的肝蘇膠囊具有改善肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)、防止肝細(xì)胞變性壞死、促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)再生的作用，聯(lián)合阿德福韋酯治療活動性肝硬化可協(xié)同改善肝功能，延緩肝纖維化，預(yù)后較好。郝明霞等［17］發(fā)現(xiàn)，肝康顆粒(主要成分黃芪、柴胡、川芎、丹參、赤芍、鱉甲、牡蠣、郁金、漢防己、靈芝)可益氣化瘀、軟堅散結(jié)，聯(lián)合阿德福韋酯治療HBV DNA陽性的乙肝肝硬化，可改善臨床癥狀，抑制HBV DNA復(fù)制，減輕肝纖維化。早期肝硬化的治療主要以疏肝健脾為主，加味逍遙散是疏肝健脾養(yǎng)血的經(jīng)典方，楊建輝等［18］以其聯(lián)合阿德福韋酯治療早期肝硬化也獲得一定的效果。三甲軟肝膠囊(主要成分炙鱉甲、炙龜甲、炮山甲、三七、黃芪、雞內(nèi)金、牽牛子)可活血化瘀、軟堅散結(jié)，同時兼顧祛邪扶正、益氣健脾、舒肝理氣，聯(lián)合阿德福韋酯可在最大程度減輕不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上抑制 HBV復(fù)制，延緩病情［19，20］。

此外，替諾福韋酯是一種核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿德福韋酯相似，但抗病毒效果優(yōu)于阿德福韋酯，且腎毒性相對較小，可用于初治患者或一線藥物治療失敗的患者［21］。但該藥生物利用度低，用藥量比較大，價格昂貴，尚未得到廣泛應(yīng)用，其與中藥的聯(lián)合治療尚有待研究。

［1］顏學(xué)兵，石銀月，武桂萍，等.從抗HBV核苷(酸)類似物的基本結(jié)構(gòu)及分類探討聯(lián)合應(yīng)用的合理性［J］.中華實驗和臨床感染病雜志，2011，8，5(3):62-65.

［2］周小軍，林子玲，孔梅，等.疏肝健脾法治療肝硬化腹水的臨床療效觀察［J］.中國中醫(yī)急癥，2010，19(11):1851-1852.

［3］程莉.活血化癖健脾逐水法治療肝硬化腹水［J］.光明中醫(yī)，2009，24(7):1268-1269.

［4］杜以真，王磊，劉峰，等.拉米夫定治療乙型肝炎失代償期肝硬化長期療效觀察［J］.肝臟，2006，11(5):318-320.

［5］焦建中，聶青和，趙夏夏，等.苦參堿與拉米夫定聯(lián)合治療活動性肝硬化的臨床療效觀察［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2005，14(1):95-97.

［6］王華，趙延龍，徐克成，等.強(qiáng)肝膠囊聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床病理觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26(11):978-980 .

［7］李雙全.拉米夫定聯(lián)合中藥強(qiáng)肝飲治療活動性肝硬化90例［J］.臨床醫(yī)藥實踐雜志，2005，14(10):779-781.

［8］岳宗柱，朱玉森，敬長春.大黃蟄蟲丸與拉米夫定聯(lián)合治療慢性乙型肝炎活動性肝硬化的臨床療效觀察［J］.中國醫(yī)藥，2006，1(8):465-466.

［9］周振華，李曼，黃凌鷹，等.消脹方聯(lián)合拉米夫定治療84例乙型肝炎肝硬化代償期的臨床療效觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31(9):1220-1223.

［10］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，感染病學(xué)學(xué)會.慢性乙型肝炎防治指［J］.實用肝臟病雜志，2006，9(1):8-18.

［11］張文才，陳悅，王幼平，等.恩替卡韋聯(lián)合健脾軟肝膠囊治療乙型肝炎肝硬化53例［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2012，22(1):49-50.

［12］劉淑珍.替比夫定聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片對乙型肝炎肝硬化的療效觀察［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10(35):466-467.

［13］Liu P，Hu YY，Liu C，et al.Multicentre clinical study on Fu zheng hua yu capsule against liver fibrosis due to chronic hepatitisB［J］.World J Gastroenterol，2005，11(19):2892-2899.

［14］楊潔.阿德福韋酯聯(lián)合軟肝湯治療活動性肝硬化臨床觀察［J］.山東醫(yī)藥，2009，49(16):42-44.

［15］劉繁榮.肝三味顆粒聯(lián)合阿德福韋酯膠囊治療乙型肝炎肝硬化53 例臨床觀察［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2009，12(19):13-14.

［16］朱伯揚，唐廣明.肝蘇膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療活動性肝硬化臨床觀察［J］.臨床合理用藥，2009，2(11):17-18.

［17］郝明霞，王新梅，寇小妮.肝康顆粒聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化50 例［J］.福建中醫(yī)藥，2010，41(3):25-26.

［18］楊建輝，謝新科.阿德福韋酯聯(lián)合加味逍遙膠囊治療乙肝肝硬化代償期的臨床觀察［J］.現(xiàn)代中醫(yī)藥，2011，31(3):15-16.

［19］李勇華，趙燕瓊，王光富.治療慢性乙型病毒性肝炎的中西醫(yī)結(jié)合思路［J］.中醫(yī)雜志，2009，50(6):556-558.

［20］呂明磊，劉琴，王慧娟，等.三甲軟肝膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化療效觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2013，23(1):19-21.

［21］吳雅雅，蘇紅.核苷類似物治療慢性乙型肝炎肝硬化研究進(jìn)展［J］.臨床醫(yī)學(xué)工程，2012，9(3):480-482.