鼻息肉患者鼻腔黏膜TSLP表達(dá)對(duì)術(shù)后鼻黏膜修復(fù)的影響

孟慶翔，梁 勇，張 威，李 鵬，梁彥笑，謝景華

(1南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院，廣州510515;2廣州市第一人民醫(yī)院)

鼻息肉是發(fā)生在鼻腔黏膜的、以組織細(xì)胞間高度水腫為特征的炎癥反應(yīng)性疾病，是耳鼻喉常見病。鼻內(nèi)鏡下鼻腔鼻竇手術(shù)+圍手術(shù)期的綜合治療是目前國內(nèi)外鼻息肉臨床治療的基本策略，但其臨床療效并不滿意，仍有20%～30%的患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)［1，2］。研究證實(shí)，多種炎癥細(xì)胞及因子參與了鼻息肉的病理生理過程。胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)屬于IL-7細(xì)胞因子，主要由上皮細(xì)胞表達(dá)，是作為機(jī)體屏障的上皮細(xì)胞應(yīng)對(duì)外界各種刺激下產(chǎn)生的一種保護(hù)性的細(xì)胞因子，具有促進(jìn)B細(xì)胞分化、發(fā)育和T細(xì)胞增殖的作用［3］。最新研究發(fā)現(xiàn)，TSLP不僅在TH2型免疫反應(yīng)的啟動(dòng)中發(fā)揮重要作用，負(fù)責(zé)調(diào)控TH2免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和維持，還對(duì)呼吸道黏膜的修復(fù)有重要影響［4］。2012年1～12月，我們觀察了115例鼻息肉患者TSLP表達(dá)水平對(duì)術(shù)后黏膜修復(fù)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 115例鼻息肉患者，男63例，女52例，年齡21～65歲，平均35.5歲。所有患者均經(jīng)病理檢查確診為鼻息肉。排除標(biāo)準(zhǔn):①上頜竇后鼻孔息肉;②鼻腔出血壞死性息肉;③鼻息肉伴其他類型鼻腔鼻竇腫瘤;④伴有全身其他免疫系統(tǒng)疾病;⑤鼻息肉術(shù)后不能堅(jiān)持定期接受鼻內(nèi)鏡檢查。本研究獲得醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)方法 所有患者入院后接受常規(guī)鼻內(nèi)鏡鼻息肉手術(shù)。具體根據(jù)患者術(shù)前鼻竇CT檢查提示，采用Messerklinger方法，使用鼻息肉切割吸引器及鼻內(nèi)鏡手術(shù)器械，由前向后逐步開放受累及的鼻竇，清除術(shù)腔息肉組織，術(shù)中注意保護(hù)正常鼻黏膜。

1.3 鼻黏膜TSLP表達(dá)檢測(cè) 術(shù)中采用鼻黏膜咬切鉗取術(shù)腔殘存黏膜標(biāo)本，行常規(guī)HE染色及免疫組化染色(SP法)。TSLP陽性結(jié)果為胞膜或胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕褐色顆?；蜃睾稚旧?。高倍鏡下觀察，切片無著色記為0分，淺褐色記為1分，褐色為2分，深褐色為3分。陽性細(xì)胞百分率＜10%計(jì)0分，10%～50%計(jì)1分，50%～75%計(jì)2分，75%以上計(jì)3分。兩者相加為綜合染色強(qiáng)度評(píng)分。0～1分為陰性(-)，2分為弱陽性(+)，3～4分為陽性(++)，5～6分為強(qiáng)陽性(+++)，其中-和+視為低表達(dá)，++和+++視為高表達(dá)。

1.4 術(shù)后處理及鼻黏膜修復(fù)情況評(píng)價(jià) 術(shù)后2 d拔出鼻腔填塞物，術(shù)后3 d起每天生理鹽水鼻腔沖洗1次/d，持續(xù)1個(gè)月。術(shù)后3 d起予鼻用糖皮質(zhì)激素(糠酸莫米松)噴鼻，持續(xù)3個(gè)月。治療結(jié)束評(píng)價(jià)鼻腔黏膜上皮化情況;行鼻內(nèi)鏡檢查采用Lund-Kennedy評(píng)分法［5］評(píng)價(jià)術(shù)腔黏膜恢復(fù)情況，每側(cè)鼻腔滿分10分，單側(cè)鼻腔手術(shù)直接計(jì)分，雙側(cè)鼻腔手術(shù)取兩側(cè)評(píng)分的均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher精確概率法，等級(jí)資料比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Frideman檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

鼻黏膜TSLP高表達(dá)者23例(20%)，低表達(dá)者92例(80%)。術(shù)后3個(gè)月鼻腔黏膜上皮化或部分上皮化為81例(70.34%)，其中TSLP高表達(dá)4例，TSLP低表達(dá)77例;鼻腔黏膜未出現(xiàn)上皮化跡象34例(29.57%)，其中 TSLP高表達(dá)19例，TSLP低表達(dá)15例，P＜0.05。術(shù)后3個(gè)月TSLP高表達(dá)者鼻腔黏膜 Lund-Kennedy評(píng)分為(5.610±0.213)分，TSLP 低表達(dá)者為(1.600 ±0.143)分，P ＜0.05。

3 討論

鼻息肉是耳鼻喉常見病，但其發(fā)病機(jī)制尚未闡明。其基本病理改變是鼻黏膜的慢性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為細(xì)胞組織間高度水腫，伴大量炎癥細(xì)胞的浸潤。20%左右鼻息肉術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。鼻息肉術(shù)后，以術(shù)腔殘存黏膜為基礎(chǔ)的鼻黏膜修復(fù)過程按照時(shí)間順序大體包括三個(gè)階段［6］:痂皮的形成和脫落階段、黏膜水腫和囊泡形成階段、黏膜上皮化階段。其中術(shù)腔黏膜的上皮化階段被認(rèn)為是黏膜早期修復(fù)過程的結(jié)束。黏膜上皮修復(fù)良好表現(xiàn)為術(shù)腔黏膜上皮化;黏膜修復(fù)不良表現(xiàn)為術(shù)腔黏膜大量囊泡形成，并最終導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

TSLP是最新發(fā)現(xiàn)的一種重要的細(xì)胞因子，其主要在呼吸道黏膜上皮細(xì)胞等機(jī)體屏障部位的上皮細(xì)胞表達(dá)，是機(jī)體應(yīng)對(duì)外界環(huán)境刺激的一種保護(hù)性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，TSLP能夠通過極化人樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)初始T細(xì)胞向TH2細(xì)胞分化;TSLP還能與TCR刺激相結(jié)合，能直接作用于初始CD+4T細(xì)胞，通過誘導(dǎo)IL-4基因轉(zhuǎn)錄實(shí)現(xiàn)促進(jìn) TH2分化的作用［7～9］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎患者鼻腔黏膜TSLP表達(dá)明顯升高，TSLP的表達(dá)與病情的嚴(yán)重程度及嗜酸性粒細(xì)胞細(xì)胞的數(shù)量相關(guān)，且變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜表達(dá)TSLP的細(xì)胞數(shù)量明顯高于非變應(yīng)性鼻炎患者［10］。TSLP不僅能啟動(dòng)和維持呼吸道黏膜的TH2型炎癥反應(yīng)，還在調(diào)控黏膜修復(fù)方面發(fā)揮重要作用［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，降低小鼠TSLP在呼吸道黏膜的表達(dá)水平能減少終末支氣管周圍膠原蛋白的沉積，抑制杯狀細(xì)胞化生和黏液過量產(chǎn)生，有助于受損黏膜的修復(fù)。因此TSLP一方面可以作為啟動(dòng)和維持鼻腔黏膜TH2型炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，引起鼻黏膜局部TH2型免疫反應(yīng)，加重鼻黏膜的水腫和炎癥細(xì)胞及因子的浸潤;另一方面TSLP高表達(dá)也可引起呼吸道上皮杯狀細(xì)胞化生，增加黏液的分泌。由此提示TSLP在鼻黏膜的表達(dá)水平是影響鼻息肉術(shù)后黏膜修復(fù)的重要因素。

Lund-Kennedy評(píng)分是目前臨床廣泛使用的用來評(píng)價(jià)鼻息肉術(shù)后鼻腔黏膜早期修復(fù)情況的指標(biāo)，具有良好的重復(fù)性和可操作性。本研究結(jié)果顯示，鼻息肉術(shù)后3個(gè)月，鼻腔黏膜TSLP高表達(dá)者術(shù)腔黏膜修復(fù)差，僅有少部分呈現(xiàn)黏膜上皮化現(xiàn)象，Lund-Kennedy評(píng)分較高;而TSLP低表達(dá)術(shù)腔黏膜修復(fù)良好，大部分病例開始或者已經(jīng)完成黏膜上皮化修復(fù)，Lund-Kennedy評(píng)分較低。目前對(duì)鼻息肉術(shù)后黏膜修復(fù)及其影響因素的研究報(bào)道不多。田從哲等［11］對(duì)鼻息肉組織中IL-8的表達(dá)進(jìn)行了觀察，其認(rèn)為IL-8高表達(dá)是影響鼻息肉發(fā)生及發(fā)展的重要因素。陳軍等［12］對(duì)鼻息肉術(shù)后囊泡上皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，全反式維甲酸能抑制鼻息肉術(shù)后囊泡上皮細(xì)胞的增殖活性，下調(diào)上皮細(xì)胞FasL的表達(dá)，誘導(dǎo)囊泡上皮細(xì)胞凋亡。部分學(xué)者認(rèn)為變態(tài)反應(yīng)性因素可能是影響鼻息肉術(shù)后黏膜修復(fù)和鼻息肉術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素［13］。Bernstein 等［14］研究證實(shí)如果鼻息肉患者合并特應(yīng)性IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性疾病，可增加病情的嚴(yán)重性和復(fù)雜性。潘杰等［15］研究認(rèn)為，鼻息肉組織中VEGF、蛋白激酶G、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子表達(dá)增強(qiáng)，從而增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤，抑制嗜酸性粒細(xì)胞凋亡而在鼻息肉的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。但變態(tài)反應(yīng)性因素在鼻息肉發(fā)生發(fā)展中的作用尚有爭(zhēng)議［11，12，15］;因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎患者鼻息肉的發(fā)病率并未不高于非變應(yīng)性鼻炎者;結(jié)合此前有關(guān)TSLP的研究結(jié)論，本研究分析，鼻腔黏膜TSLP高表達(dá)一方面可作為啟動(dòng)和維持鼻腔黏膜TH2型炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，引起鼻黏膜局部TH2型免疫反應(yīng)，加重鼻黏膜的水腫和炎癥細(xì)胞及因子浸潤;另一方面，也可引起呼吸道上皮杯狀細(xì)胞的化生，增加黏液的分泌，從而影響術(shù)腔黏膜修復(fù)。提示TSLP在鼻黏膜的表達(dá)水平是影響鼻息肉術(shù)后黏膜修復(fù)的重要因素。

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