慢性阻塞性肺疾病合并骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)研究進(jìn)展

邢愛(ài)民

(天津市第四中心醫(yī)院，天津300140)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是在世界范圍內(nèi)高發(fā)病率、高致殘率及高病死率的嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病。2011年發(fā)布的“慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略”(簡(jiǎn)稱慢阻肺全球策略)強(qiáng)調(diào)“急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度”［1］。骨質(zhì)疏松是 COPD的主要伴隨癥狀之一，F(xiàn)erguson等［2］報(bào)道約有65%的COPD患者合并骨質(zhì)疏松;隨COPD進(jìn)展骨質(zhì)疏松發(fā)生率也逐漸升高［3］，且骨礦密度(BMD)與肺氣腫有顯著相關(guān)性［4］。COPD和骨質(zhì)疏松各有其相關(guān)易發(fā)因素，比如前者主要與慢性刺激及感染等因素相關(guān)，而后者主要由年齡增長(zhǎng)所致。現(xiàn)將COPD與繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)并為其診治提供依據(jù)。

1 COPD合并骨質(zhì)疏松癥的可能發(fā)病因素及機(jī)制

1.1 全身性炎癥反應(yīng) 全身性炎癥反應(yīng)可能是COPD和骨質(zhì)疏松癥之間聯(lián)系的紐帶，既可能是肺部炎癥“溢出”導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，也可能是骨質(zhì)疏松造成了系統(tǒng)性炎癥的肺部表現(xiàn)［5］，目前大多數(shù)學(xué)者支持前一種觀點(diǎn)［6，7］。慢性炎癥反應(yīng)是COPD的主要特征。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在肺部聚集并被激活，這些炎性細(xì)胞通過(guò)釋放不同的細(xì)胞因子、蛋白酶、氧自由基等發(fā)揮作用。與骨質(zhì)疏松有關(guān)的炎性因子主要有IL-6、IL-8和TNF-α等，這些因子可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞過(guò)度表達(dá)NF-κB受體活化因子(RANK)，激活RANK/RANK配體(RANKL)信號(hào)通路介導(dǎo)的骨吸收作用，促進(jìn)骨質(zhì)破壞。IL-6是成骨細(xì)胞合成和吸收的重要細(xì)胞因子，可作用于破骨細(xì)胞前體刺激其增殖和分化，與骨質(zhì)疏松的發(fā)病有關(guān)［8，9］。IL-8是一種中性粒細(xì)胞趨化因子，在COPD患者的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，老年男性及女性骨質(zhì)疏松患者血清IL-8水平均顯著高于健康同齡人［10，11］。Foschino Barbaro等［12］研究認(rèn)為，COPD穩(wěn)定期患者的血漿、誘導(dǎo)痰、支氣管肺泡灌洗液(BALF)和呼出氣冷凝液(EBC)中的TNF-α濃度均高于對(duì)照組。TNF-α是破骨細(xì)胞重吸收的重要刺激因子，COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松可能與其體循環(huán)中TNF-α濃度增高有關(guān)［13］。TNF-α升高還可直接損傷腎血管—基底膜屏障，導(dǎo)致腎小管對(duì)鈣的吸收減少及排泄增加、鈣磷代謝失衡，使骨形成減弱，最終導(dǎo)致BMD降低。

1.2 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是控制和治療慢阻肺的有效藥物，但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，并增加骨折的危險(xiǎn)性。連續(xù)應(yīng)用激素5 a以上者均有不同程度的骨質(zhì)疏松發(fā)生，或有骨壞死情況出現(xiàn)［14］。長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的常見(jiàn)原因之一。de Vries等［15］研究表明，COPD患者激素應(yīng)用量與骨折發(fā)生率呈正比。正常骨組織終生處于改建過(guò)程中，這一過(guò)程的正常維持依賴于成骨細(xì)胞成骨功能和破骨細(xì)胞骨吸收功能之間的平衡［16，17］。糖皮質(zhì)激素通過(guò)多種機(jī)制影響骨代謝:首先可延緩成熟破骨細(xì)胞的凋亡而延長(zhǎng)其骨破壞時(shí)間;其次可抑制成骨細(xì)胞的增殖、分化、成熟;再者還可通過(guò)骨微觀網(wǎng)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡致使骨質(zhì)流失［18］。糖皮質(zhì)激素還可通過(guò)影響甲狀旁腺激素、降鈣素等細(xì)胞因子，增加破骨細(xì)胞的數(shù)目及活性，從而促進(jìn)骨吸收。另有研究［19］發(fā)現(xiàn)，激素還可通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路而誘發(fā)骨質(zhì)流失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松;亦可通過(guò)影響維生素D功能間接引起骨質(zhì)疏松。

1.3 吸煙 吸煙是COPD最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，且可能與較高的骨質(zhì)疏松發(fā)生率有關(guān)。COPD患者多數(shù)有較長(zhǎng)的吸煙時(shí)間，被動(dòng)吸煙亦可引起COPD的發(fā)生。國(guó)外研究報(bào)道，吸煙者腰椎BMD比非吸煙者低12%;吸煙者骨量丟失顯著增加，脊椎和髖骨骨折的危險(xiǎn)性增加。吸煙者發(fā)生骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)性增加的可能機(jī)制如下:①氧化—抗氧化失衡是COPD的重要發(fā)病機(jī)制之一，而吸煙可使體內(nèi)氧化過(guò)程增強(qiáng)、COPD患者內(nèi)源性氧化劑生成增加［20］;骨質(zhì)疏松患者抗氧化能力降低，亦可促進(jìn)COPD發(fā)展［21］。②吸煙可使女性體內(nèi)雌激素水平及BMD明顯降低，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松加重［22］，且隨吸煙者年齡、吸煙指數(shù)增加而加劇。③原癌基因c-fos在破骨細(xì)胞分化過(guò)程及骨吸收功能中起重要作用［23］，煙草中的尼古丁可通過(guò)上調(diào)c-fos表達(dá)而使骨吸收活性增加［24］。④尼古丁及氰化物等有害物質(zhì)可抑制消化道對(duì)鈣的吸收，煙堿可通過(guò)刺激破骨細(xì)胞的活動(dòng)加速骨吸收。研究表明，有吸煙及飲酒嗜好者脊柱骨折危險(xiǎn)性顯著增加，而且兩因素具有疊加作用。

1.4 低氧血癥 隨疾病進(jìn)展，COPD患者氣道阻塞、肺實(shí)質(zhì)和肺血管床的破壞加重，肺通氣和氣體交換能力進(jìn)一步下降，導(dǎo)致低氧血癥及高碳酸血癥。低氧血癥可能是COPD患者合并骨質(zhì)疏松的主要危險(xiǎn)因素，因氧分壓降低可直接干預(yù)骨代謝過(guò)程，也可通過(guò)胸悶、呼吸困難等癥狀所致運(yùn)動(dòng)量減少間接引起骨質(zhì)疏松。Knowles等［25］研究認(rèn)為，低氧可促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、刺激破骨細(xì)胞生成，對(duì)骨質(zhì)丟失有促進(jìn)作用。對(duì)COPD患者氧分壓、骨代謝生化指標(biāo)及等并進(jìn)行的相關(guān)性分析表明，BMD的降低與氧分壓呈顯著正相關(guān)［26］。COPD患者低氧血癥誘發(fā)骨質(zhì)疏松的可能機(jī)制:引起肺動(dòng)脈高壓、右心功能不全及回流障礙，導(dǎo)致胃腸道淤血而影響鈣磷吸收;通過(guò)影響細(xì)胞能量代謝抑制成骨細(xì)胞活力及膠原合成酶功能;導(dǎo)致腎缺氧，使1，25(OH)2D3合成減少而加重鈣丟失。

1.5 維生素D缺乏 維生素D能保持機(jī)體鈣磷動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)骨的礦化具有重要作用，可使機(jī)體神經(jīng)肌肉功能得以良好維持。COPD患者由于戶外運(yùn)動(dòng)受限而吸收紫外線不足，使機(jī)體合成維生素D減少、鈣吸收減少、BMD降低。Riancho等［27］研究表明，接受激素治療的男性 COPD患者血清 1，25 (OH)2D3水平較正常對(duì)照組明顯降低;Baldock等［28］研究表明，1，25(OH)2D3可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化，抑制破骨細(xì)胞生成。另外，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差(BMI)的COPD患者更易合并骨質(zhì)疏松，主要與感染、胃腸道缺氧所致鈣攝入不足及氧耗分解代謝增加有關(guān)。BMI是COPD患者合并骨質(zhì)疏松的強(qiáng)有力參數(shù)，Coin等［29］研究表明，BMI≤25 kg/m2是COPD患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。低性激素水平和活動(dòng)減少所致肌肉負(fù)荷減少亦可能和骨質(zhì)疏松的發(fā)生有關(guān)。多項(xiàng)研究顯示，基因多態(tài)性在COPD及骨質(zhì)疏松癥易感性和預(yù)后中起重要作用。

2 COPD合并骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療

2.1 預(yù)防措施 COPD合并骨質(zhì)疏松者常無(wú)明顯骨質(zhì)疏松癥狀，早期預(yù)防對(duì)于避免骨折非常必要。主要措施:①控制COPD急性期癥狀，積極抗感染治療，改善患者通氣，減輕全身炎癥反應(yīng);②盡可能短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，盡量采用吸入激素、減少全身用量。TORCH研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者吸入氟替卡松每日2次、連續(xù)3 a后髖關(guān)節(jié)及腰椎BMD和安慰劑組未見(jiàn)明顯差異。③戒煙。④長(zhǎng)期低流量吸氧，改善低氧血癥。⑤加強(qiáng)體育鍛煉，多參加戶外活動(dòng)，增加日光照射量、促進(jìn)維生素D合成。⑥合理膳食，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)。

2.2 藥物治療 骨質(zhì)疏松癥一旦診斷明確，應(yīng)立即采用藥物對(duì)癥治療。目前常用的治療措施包括雙磷酸鹽類、降鈣素、鈣劑、維生素D等藥物及性激素替代療法等。阿侖磷酸鈉主要用于治療絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松，可預(yù)防髖部和脊柱骨折。研究［30］表明，阿侖磷酸鈉可通過(guò)對(duì)MMPs/TIMPs系統(tǒng)的“正性”干預(yù)作用，有效預(yù)防激素所致股骨頭壞死;堅(jiān)持應(yīng)用激素的哮喘患者和結(jié)節(jié)病患者，長(zhǎng)期應(yīng)用降鈣素能減少骨丟失，且與單純補(bǔ)充鈣劑者相比骨折發(fā)生率明顯降低。臨床研究表明，維生素D治療骨質(zhì)疏松癥療效肯定，還可改善COPD患者骨骼肌無(wú)力等肺外表現(xiàn)。Lehouck等［31］建議，對(duì)于COPD合并骨質(zhì)疏松及骨折患者予鈣劑、維生素D及雙磷酸鹽類治療可改善預(yù)后。COPD患者應(yīng)用激素后性腺機(jī)能減退發(fā)生率高，故絕經(jīng)后女性患者行雌激素替代療法已成為骨健康的金標(biāo)準(zhǔn);而對(duì)于睪酮水平低的男性骨質(zhì)疏松患者，睪酮替代療法除可減少骨丟失外，還可增加肌肉力量。

綜上所述，COPD和骨質(zhì)疏松癥有一定相關(guān)性，骨質(zhì)疏松癥可能是COPD的肺外表現(xiàn)，也可能是COPD肺部臨床表現(xiàn)的病因;對(duì)COPD并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行預(yù)防和多學(xué)科治療，可提高患者的生活質(zhì)量、改善預(yù)后。

［1］蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和和預(yù)防全球策略(2011年修訂版)解讀［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35 (1):249-256.

［2］Ferguson GT，Calverley PM，Anderson JA，et al.Prevalence and progression of osteoporosis in patients with COPD:results from the towards a revolution in COPD health study［J］.Chest，2009，136 (6):1456-1465.

［3］Jorgensen NR，Schwarz P.Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease patients［J］.Curr Opin Pulm Med，2008，14(2): 122-127.

［4］Ohara T，Hirai T，Muro S，etal.Relationship between pulmonary emphysenma and osteoporosis assessed by CT in patients with COPD［J］.Chest，2008，134(6):1244-1249.

［5］Corsonello A，Antonelli Incalzi R，Pistelli R，et al.Comorbidities of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Curr Opin Pulm Med，2011，17(Suppl l):21-28.

［6］Barnes PJ，Celli BR.Systemic manifestations and comorbidities of COPD［J］.Eur Respir J，2009，33(5):1165-1185.

［7］Sinden NJ，Stockley RA.Systemic inflammation and comorbidity in COPD:a result of'overspill'of inflammatory mediators from the lungs?Review of the evidence［J］.Thorax，2010，65(10):930-936.

［8］Olmos JM，De Vega T.Etidronate inhibits the production of IL-6 by osteoblast-like cells［J］.Methods Find Exp Clin Pharmacol，1999，21(8):519-522.

［9］Dovio A，Masera RG，Sartori ML，et al.Autocrine up-regulation of glucocorticoid receptors by interleikin-6 in human osteoblast-like cells［J］.Calcif Tissue Int，2001，69(5):293-298.

［10］王星.36例老年女性骨質(zhì)疏松患者血清IL-8及E2水平變化研究［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7(12):245.

［11］周建.男性老年骨質(zhì)疏松癥患者血清IL-8、CT、BGP和T含量變化及臨床意義［J］.放射免疫學(xué)雜志，2011，24(1):13-15.

［12］Foschino Barbaro MP，Carpagnano GE，Spanevello A，et al.Inflammation，oxidative stress and systemic effects in mild chronic obstructive pulmonary disease［J］.Int J lmmunopathol Pharmacol，2007，20(4):753-763.

［13］楊敏，陳平.慢性阻塞性肺疾病全身炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31(8):564-565.

［14］唐烽明，王景貴，趙棟，等.激素藥源性股骨頭壞死及骨質(zhì)疏松49例中期分析［J］.中國(guó)骨與關(guān)節(jié)損傷雜志，2012，27(2):106-108.

［15］de Vries F，van Staa TP，Bracke MS，etal.Severity of obstructive airway disease and risk of osteoporotic racture［J］.Eur Respir J，2005，25(5):879-884.

［16］Harada S，Rodan GA.Control of osteoblast function and regulation of bonemass［J］.Nature，2003，423(6937):349-355.

［17］Boyle WJ，SimonetWS，Lacey DL.Osteoblast differentiation and activation［J］.Nature，2003，423(6937):337-342.

［18］Adachi JD.Glucocorticoid-induced osteoporosis［J］.Osteoporo Int，2009，20(Suppl3):239-240.

［19］李雪瓊，沈蕓.糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生機(jī)制［J］.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2011，4(3):207-212.

［20］蔡柏薔，李龍蕓.協(xié)和呼吸病學(xué)［M］.沈陽(yáng):中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2011:1078-1080.

［21］李明，白曉春，劉俊，等.抗氧化劑對(duì)去卵巢大鼠骨密度和血清生化指標(biāo)的影響［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2008，24(4):368-371.

［22］余萍萍，賈婷婷，侯玉東.雌激素對(duì)骨質(zhì)疏松熏煙大鼠種植體周圍骨的影響［J］.口腔醫(yī)學(xué)研究，2011，27(2):93-96.

［23］Faccio R，Takeshita S，Zallone A，et al.c-Fos and the alphavbeta3 integrin collaborate during osteoclast differentitation［J］.JClin Invest，2003，111(5):749-758.

［24］曹錫文，陳鵬，郭志文，等.c-fos在吸煙刺激骨吸收中的作用［J］.湘南學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，12(4):1-4.

［25］Knowles HJ，Athanason NA.Hypoxia-inducible factor is expressed in giant cell tumor ofbone andmediates paracrine effects ofhypoxia on monocyte-osteoclast differentiation via induction of VEGF［J］.J Pathol，2008，215(1):56-66.

［26］王鵬飛，許建英，劉虎.慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者血清高密度脂蛋白膽固醇水平的變化［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35(4):293-294.

［27］Riancho JA，González Macías J，Del Arco C，et al.Vertebral compression fracturesandmineralmetabolism in chronic obstructive lung disease［J］.Thorax，1987，42(12):962-966.

［28］Baldock PA，Thomas GP，Hodge JM，et al.Vitamin D action and regulation of bone remodeling:suppression of osteeclastogenesis by themature osteoblast［J］.J Bone Miner Res，2006，21(10): 1618-1626.

［29］Coin A，Sergi G，Marin S，et al.Predictors of low bone mineral density in elderlymales with chronic obstructive lung disease:the role of bodymass index［J］.Aging Male，2010，13(2):142-147.

［30］王建忠，王春生，王坤正.阿侖膦酸鈉對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素大鼠股骨頭骨組織MMP/TIMP系統(tǒng)的影響［J］.中國(guó)骨與關(guān)節(jié)外科，2011，4(6):484-489.

［31］Lehouck A，Boonen S，Decramer M，et al.COPD，bonemetabolism，and osteoporosis［J］.Chest，2011，139(3):648-657.