原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉麗輝，施 兵，胡文青，劉明娟，葉麗萍，張永清

(中國(guó)人民解放軍第三〇九醫(yī)院，北京100091)

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)是一種罕見的侵襲性淋巴瘤，占顱內(nèi)腫瘤的0.5% ～1.2%。PCNSL惡性程度高，病情進(jìn)展快，預(yù)后差，目前一般采用大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)為主的方案進(jìn)行治療，但復(fù)發(fā)率仍較高。近年來，我們采用HD-MTX聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療PCNSL患者2例，效果較好?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

例1男，23歲。因進(jìn)行性左側(cè)肢體無力4個(gè)月入院?；颊哂?009年8月無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，癥狀逐漸加重，9月出現(xiàn)口角歪斜，頭顱MRI檢查示顱內(nèi)多發(fā)占位病變，腰椎穿刺腦脊液壓力26.6 kPa，總蛋白 0.5 g/L，細(xì)胞學(xué)未見異常。予甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療無效。10月復(fù)查頭顱MRI，見左側(cè)頂葉、右側(cè)額頂葉、基底節(jié)、右側(cè)中腦腦橋、右側(cè)小腦角多發(fā)病變，范圍較前擴(kuò)大。行顱內(nèi)病變立體定向穿刺活檢，病理示腦組織內(nèi)小片狀生長(zhǎng)的圓形腫瘤細(xì)胞，核深染，異型性明顯，可見核分裂，部分圍繞血管生長(zhǎng)，免疫組化CD20、PAX5陽(yáng)性，CD3陰性，Ki-67 70%陽(yáng)性。診斷:非霍奇金彌漫大B淋巴瘤。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予CHOP方案化療1個(gè)療程后，癥狀仍進(jìn)行性加重，故轉(zhuǎn)入我院。入院查體:右側(cè)眼瞼下垂，右側(cè)瞳孔散大固定，右眼全盲，對(duì)光反射消失，左側(cè)瞳孔對(duì)光反射靈敏，左側(cè)肢體肌力1級(jí)，肌張力不高，右側(cè)肢體肌力4級(jí)，不自主抖動(dòng)，病理征未引出。血常規(guī)、肝腎功正常，血清抗HIV抗體陰性。骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓活檢病理未見異常，骨髓IgH重排陰性，診斷:PCNSL。予HD-MTX 3 g/m2化療，化療后癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查頭顱MRI顯示病灶縮小。之后予HD-MTX 3～4 g/m2鞏固化療4個(gè)療程，同時(shí)予鞘內(nèi)化療5次?；熀笥覀?cè)眼瞼下垂好轉(zhuǎn)，右眼恢復(fù)光感，左側(cè)肢體肌力恢復(fù)至3級(jí)，右側(cè)肢體不自主抖動(dòng)好轉(zhuǎn)。查PET-CT:雙側(cè)腦溝裂增寬，右側(cè)額頂葉、枕葉皮質(zhì)、右側(cè)小腦半球、右側(cè)基底節(jié)、丘腦、腦橋右側(cè)可見低密度影，F(xiàn)DG攝取減低。2010年2月予中劑量阿糖胞苷4 g×2 d化療并聯(lián)合粒細(xì)胞刺激因子動(dòng)員自體造血干細(xì)胞，3月予TBC方案預(yù)處理后行自體造血干細(xì)胞移植術(shù)。移植后左側(cè)肢體肌力恢復(fù)至4級(jí)，可自主行走，之后恢復(fù)工作。隨訪至今，仍處于無病生存狀態(tài)。

例2男，34歲。因口角歪斜、右眼脹痛2個(gè)月入院?；颊哂?012年4月出現(xiàn)右側(cè)面部麻木，口角歪斜，右眼脹痛，右眼瞼下垂，右側(cè)眼球不能活動(dòng)，視物成雙，四肢活動(dòng)不利，右側(cè)較重。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腰椎穿刺，示腦脊液壓力 15.96 kPa，白細(xì)胞 2.68×108/L，單核細(xì)胞95%，總蛋白2.72 g/L，糖定量 1.7 mmol/L。胸部CT未見異常，頭顱MRI示右側(cè)海綿竇旁占位性病變，視交叉下部垂體柄增粗并強(qiáng)化，鞍內(nèi)異常信號(hào)。給予試驗(yàn)性抗結(jié)核治療2周無效轉(zhuǎn)入我院。查體:右側(cè)瞳孔直徑5 mm，對(duì)光反射遲鈍，右側(cè)肢體肌力2級(jí)，左側(cè)肢體無異常。血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)記物正常，血清抗HIV抗體陰性，LDH 325 U/L，多次查腰椎穿刺腦脊液壓力正常，白細(xì)胞(240～450)×106/L，單核細(xì)胞90% ～96%，總蛋白2.03 ～7.91 g/L，糖定量正常。腦脊液病理:可見多量淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及散在成簇的核大深染的異型細(xì)胞，均可見核仁及核分裂象。免疫組化:CD20陽(yáng)性，CK-EMA陽(yáng)性，CD3成熟淋巴細(xì)胞部分陽(yáng)性，S100-HMB45陰性，考慮B細(xì)胞來源的淋巴瘤。腦脊液IgH陰性。予地塞米松及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，患者癥狀逐漸加重，考慮PCNSL轉(zhuǎn)血液科。予HD-MTX 3 g/m2化療，化療后癥狀好轉(zhuǎn)，之后予HD-MTX鞏固化療5個(gè)療程，四肢肌力明顯恢復(fù)，口角歪斜、眼瞼下垂好轉(zhuǎn)。復(fù)查頭顱MRI，示右側(cè)海綿竇旁占位性病變較前縮小。9月予中劑量阿糖胞苷4 g×2 d化療聯(lián)合粒細(xì)胞刺激因子動(dòng)員造血干細(xì)胞，10月予TBC方案預(yù)處理后行自體造血干細(xì)胞移植術(shù)。12月行PET-CT檢查，腦部未見異常代謝征象。復(fù)查腰椎穿刺腦脊液壓力正常，腦脊液白細(xì)胞6×106/L，蛋白定量0.5 g/L?？勺灾餍凶?，隨訪至今，仍處于無病生存狀態(tài)。

2 討論

PCNSL是指僅累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦、脊髓、眼和神經(jīng)根)，而無全身其他部位系統(tǒng)淋巴瘤的一種少見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，其中腦部最常見，臨床90%以上為累及腦實(shí)質(zhì)的局限性病灶，中位發(fā)病年齡65歲，癥狀無特異性。病理類型90%為彌漫大B細(xì)胞型，CD20抗原多為陽(yáng)性。目前其治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，臨床上多選用血腦屏障通透性較高的MTX治療，但復(fù)發(fā)率仍較高，大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植是目前最有希望的治療方式［1］。PCNSL的診斷主要依靠腦立體定向活檢、腦脊液檢查，眼部受累者可行玻璃體活檢。因病變浸潤(rùn)性強(qiáng)，手術(shù)并不能使患者受益，故一般不主張手術(shù)切除腫瘤。值得注意的是，由于PCNSL對(duì)糖皮質(zhì)激素治療特別敏感，治療后腫瘤會(huì)迅速縮小，使腫瘤組織學(xué)發(fā)生變化，影響診斷，故對(duì)懷疑PCNSL的患者活檢前應(yīng)盡量避免激素治療［1］。PCNSL的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)主要有2個(gè)，即國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組和紀(jì)念Sloan-Kettering腫瘤中心評(píng)分系統(tǒng)［2，3］。本研究 2 例患者預(yù)后評(píng)分為3～4分，預(yù)后相對(duì)較差，故采用自體造血干細(xì)胞移植，目前均無病存活。

由于血腦屏障通透性較高，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用HD-MTX已成為目前治療PCNSL的主要方式，≥3 g/m2的MTX可獲得治療需要的腦脊液濃度，一般10～21 d為1個(gè)周期。一項(xiàng)多中心研究應(yīng)用HDMTX 8 g/m2、14 d 1個(gè)周期誘導(dǎo)治療，之后1次/月維持12個(gè)月，治療25例PCNSL患者取得滿意效果，完全反應(yīng)率52%，中位總生存期(OS)55.4個(gè)月［4］。但之后的一項(xiàng)研究應(yīng)用HD-MTX 8 g/m26個(gè)周期，效果卻不盡人意［5］。提示HD-MTX至少應(yīng)用6個(gè)療程以上。PCNSL最早的治療方式是全顱放療(WBRT)，反應(yīng)率很高，但大部分很快復(fù)發(fā)，且晚期的神經(jīng)毒性明顯。Shibamoto等［6］報(bào)道132例單獨(dú)行WBRT患者的中位生存期為18個(gè)月，聯(lián)合HDMTX化療使療效持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)。之后為減少神經(jīng)毒性，減少了WBRT的劑量，但降至36 Gy后60歲以下患者療效變差。Correa等［7］報(bào)道50例PCNSL緩解的患者，應(yīng)用HD-MTX聯(lián)合WBRT者有明顯的神經(jīng)認(rèn)知功能下降，50%以上的患者因此不能參加工作;而單用MTX者無明顯認(rèn)知障礙。對(duì)60歲以上患者，以HD-MTX為主的化療聯(lián)合WBRT有90%以上出現(xiàn)神經(jīng)毒性［8］。另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，加用WBRT并未改善OS，而神經(jīng)毒性增加，提示放療可推遲至挽救治療時(shí)使用［9］。早期聯(lián)合多種藥物雖然緩解率有所提高，但由于并發(fā)癥增加，并未明顯改善 OS。Ferreri等［10］將79例 PCNSL患者分為單用HD-MTX和HD-MTX聯(lián)合阿糖胞苷組，兩組誘導(dǎo)治療后接受WBRT治療，單用HD-MTX組和聯(lián)合阿糖胞苷組的緩解率(CRR)分別為46%和18%，3年OS分別為46%和32%，聯(lián)合阿糖胞苷組取得了更高的CRR和3年OS。利妥昔單抗對(duì)的B細(xì)胞淋巴瘤效果較好，可少量透過血腦屏障，應(yīng)用375～800 mg/m2劑量時(shí)，可進(jìn)一步提高療效［1］。

雖然放化療治療PCNSL均有效，但缺點(diǎn)是療效不持久，并且合并神經(jīng)毒性。因?yàn)镻CNSL很少有骨髓受累，且化療敏感，有人嘗試用大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療。早期應(yīng)用BEAM方案為主的預(yù)處理方案并未明顯提高療效，因?yàn)榇蟛糠炙幬锏难X屏障通透性不高。后來逐漸應(yīng)用塞替哌為主的方案，血腦屏障通透性高，明顯提高了療效。Illerhaus等［11］治療43例 PCNSL患者，應(yīng)用1～2個(gè)療程的HD-MTX為主的方案化療，之后應(yīng)用大劑量卡莫司汀聯(lián)合塞替哌預(yù)處理后行自體造血干細(xì)胞移植，5年OS為70%，5年P(guān)FS為67%。但能否將大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植作為一線治療方案尚需進(jìn)一步研究。本文2例患者雖然預(yù)后評(píng)分較差，但經(jīng)大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植后取得較好效果，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

總之，PCNSL的診斷主要依靠腦立體定向活檢、腦脊液檢查，化療首選HD-MTX為主的方案，大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植是目前最有希望的治療方法。

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