臨床藥師對原發(fā)性淀粉樣變性患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張瑩石，李 清*，鄧 嬌

0 引言

淀粉樣變性(Amyloidosis，AL)是一種漿細(xì)胞克隆性增生的惡性疾病，通常發(fā)病于50歲以上的人群，男女發(fā)病率比例為3∶1，大部分患者伴有體重減輕。淀粉樣蛋白可以積聚在身體的任何區(qū)域，而積聚出現(xiàn)率最高的部位是腎臟、心血管、胃腸道、肝臟、皮膚以及呼吸系統(tǒng)，從而引起有限的器官病變或全身病變，所以淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)是復(fù)雜的、非特異性的。系統(tǒng)性淀粉樣變性進(jìn)一步分為原發(fā)性、繼發(fā)性以及遺傳性[1]。治療原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性還沒有具體的方案。目前，支持治療、根據(jù)具體癥狀或另類療法均可用于治療原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性[2]。由于淀粉樣變性是漿細(xì)胞骨髓瘤相關(guān)的疾病，治療方案參照于多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)[3]。筆者就一例消化道原發(fā)性淀粉樣變性患者展開藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對其進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)并分析與總結(jié)，為今后臨床藥師工作提供一些啟示。

1 一般資料

患者，女，59歲。身高160 cm，體重45 kg，體表面積1.41 m2。以“腹痛3個(gè)月余，腹瀉2個(gè)月”為主述入院?；颊?013年6月27日于我院就診，胃鏡檢查示：食道炎、胃黏膜廣泛剝脫樣改變、十二指腸球炎。胃鏡下取胃竇粘膜病理示：顯示炎性粘膜組織，腺體排列欠規(guī)整，固有膜內(nèi)見較多炎細(xì)胞浸潤，上皮細(xì)胞未見明顯異型，間質(zhì)內(nèi)見小片狀粉染物質(zhì)沉積。特殊染色結(jié)果：PAS染色(-)、革蘭氏染色(-)、抗酸染色(-)、六安銀染色(-)、奧爾新蘭染色(-)、Masson染色(+)、剛果紅染色(+)；病理診斷：(胃竇)粘膜組織慢性炎，間質(zhì)內(nèi)見小片狀粉染物質(zhì)，特殊染色結(jié)果提示淀粉樣物質(zhì)沉積。既往無特殊不良嗜好，無特殊病史、家族史及藥物過敏史?；颊吣壳熬癫睿w力差，因進(jìn)食后腹痛加重、嘔吐，近期很少進(jìn)食，睡眠差，體重減輕約15 kg，排尿正常，近期每日解黃綠色稀便5～6次，伴有粘液，但無膿血。2013年7月6日入我院血液科，診斷為：淀粉樣變性。

入院時(shí)血液化驗(yàn)示：Lambda鏈124 mg/dL↓；Kappa鏈184 mg/dL↓；C3 0.705 g/L↓；IgM 0.205 g/L↓；IgG 2.67 g/L↓；IgA 0.219 g/L↓；C-反應(yīng)蛋白78.6 mg/L↑。生化示：總蛋白測定44.5 g/L↓；葡萄糖定量試驗(yàn)6.88 mmol/L↑；血清白蛋白測定24.6 g/L↓；血清鈣測定2.07 mmol/L↓；β2微量球蛋白檢測3.4 mg/L↑；肝腎功正常。血液分析示：血小板203×109g/L；血紅蛋白116 g/L；白細(xì)胞6.1×109g/L。查體：營養(yǎng)差，慢性病面容，無貧血貌，皮膚無紫癜、瘀斑，淺表淋巴結(jié)無腫大，胸骨無叩痛，心肺聽診無異常，腹軟，上腹及臍周壓痛，無反跳痛，腸鳴音活躍，肝脾未觸及，雙下肢無浮腫。

2 主要治療方案

入院后完善骨髓穿刺、心臟超聲、腎臟超聲、心電圖、胸部CT、血免疫固定電泳+血輕鏈、免疫球蛋白、β2微球蛋白測定等檢查。予以保肝、營養(yǎng)神經(jīng)、抑酸、止瀉、粘膜保護(hù)、補(bǔ)鈣、補(bǔ)液、維持水及電解質(zhì)平衡等藥物對癥治療。具體為：應(yīng)用VTD化療方案：硼替佐米1.8 mg(d1、4、8)+地塞米松注射液7 mg(d1～4,d8～11)+沙利度胺片100 mg(每晚1次)；營養(yǎng)支持：復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)、長鏈脂肪乳注射液、注射用水溶性維生素、脂溶性維生素粉針、腺苷鈷胺粉針；止瀉：蒙脫石散、鹽酸消旋山莨菪堿注射液；增強(qiáng)免疫力：胸腺五肽注射液；保護(hù)心臟：左卡尼汀注射液；保護(hù)肝臟：甲硫氨酸維B1粉針、多烯磷脂酰膽堿注射液；保護(hù)胃黏膜：注射用泮托拉唑鈉、鋁碳酸鎂片；止吐：昂丹司瓊注射液、鹽酸甲氧氯普胺注射液；抗感染：左氧氟沙星氯化鈉注射液、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉；預(yù)防深靜脈血栓形成：丹參粉針、雙嘧達(dá)莫片；補(bǔ)鈣：葡萄糖酸鈣注射液。

3 用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 化療方案評價(jià) 常用治療多發(fā)性骨髓瘤的化療方案有4種：VAD(長春新堿+多柔比星+地塞米松)，TD(沙利度胺+地塞米松)，VD(硼替佐米+地塞米松)，VTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)方案[4]。其中VTD方案患者的治療效果以及耐受性均較好，且對于基礎(chǔ)狀態(tài)較差的患者無需調(diào)整劑量，因此，該方案在臨床上應(yīng)用較為廣泛[5]。本例中患者無心臟病史，血常規(guī)及尿常規(guī)無明顯異常，無肝腎功能障礙，無相關(guān)藥物過敏史，未見化療禁忌證，因此，使用VTD方案化療合理且可行。VTD方案的理論化療劑量應(yīng)為：硼替佐米1.3 mg/m2第1、4、8、11天快速靜脈注射，地塞米松20 mg第1～4天和第8～11天靜脈滴注，沙利度胺100 mg，每晚口服[6]。但患者身高160 cm，體重45 kg，經(jīng)計(jì)算BMI僅17.5 kg/m2，且病來進(jìn)食少，每日稀便5～6次，考慮該方案對胃腸道的刺激作用及抑制免疫作用，且文獻(xiàn)報(bào)道減量使用硼替佐米及地塞米松不影響治療的總體有效性[7]；另有研究表明，地塞米松作為與硼替佐米聯(lián)合使用的化療方案時(shí)，小劑量地塞米松(40 mg/周)比大劑量地塞米松耐受性更好。所以建議將地塞米松減量至7 mg/劑。經(jīng)過此周期的化療過程，患者腹痛、腹瀉癥狀減輕，說明化療有效，藥物選擇及給藥劑量合理。

3.2 營養(yǎng)支持治療評價(jià) 對患者進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評分(NRS2002)，結(jié)果為3分，證明存在營養(yǎng)支持指征。雖然本例中患者可進(jìn)食，并建議優(yōu)質(zhì)蛋白、低鹽、少食多餐飲食，但是腫瘤為消耗性疾病且患者腹瀉明顯。Federico等[8]總結(jié)腫瘤患者營養(yǎng)需求特點(diǎn)為：對于內(nèi)源性及外源性葡萄糖利用率均較差，且蛋白質(zhì)的合成增強(qiáng)，而脂肪可以作為燃料來源被有效利用，所以患者對于脂肪和氨基酸的需求增強(qiáng)，加用復(fù)方氨基酸注射液(18AA-V)250 mL靜脈續(xù)滴1次/d及長鏈脂肪乳注射液250 mL靜脈續(xù)滴1次/d作為腸外營養(yǎng)支持。但是，對于體重減少型腫瘤患者中/長鏈脂肪乳補(bǔ)充營養(yǎng)、保持體重效果更好。所以臨床藥師建議將長鏈脂肪乳注射液更換為中/長鏈脂肪乳注射液。

3.3 不良反應(yīng)的防治

3.3.1 控制骨髓抑制所致感染的評價(jià) 骨髓抑制是一種常見的化療常見并發(fā)癥，血液分析示外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對數(shù)及血小板減少，查體表現(xiàn)為乏力、發(fā)熱及出血傾向等?；颊呤褂肰TD方案化療第5天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高37.8 ℃，并咳白色粘痰。血液分析示：白細(xì)胞6.4×109，仍在正常范圍之內(nèi)，但是較入院時(shí)(6.1×109)升高，仍有感染發(fā)生可能性，向患者家屬告知硼替佐米可能引起3～4度骨髓抑制[9]，故繼續(xù)使用可能引起感染加重，家屬知情后仍要求第三劑硼替佐米治療。化療第11天時(shí)血液分析示：白細(xì)胞3.8×109/L↓；中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.0×109/L；出現(xiàn)4度骨髓抑制。停止使用第4劑硼替佐米，繼續(xù)使用地塞米松及沙利度胺，完成化療周期。并在出現(xiàn)發(fā)熱之后將左氧氟沙星氯化鈉注射液換為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉控制感染，監(jiān)測血液分析結(jié)果表明沒有加重骨髓抑制的程度。

3.3.2 胃腸道反應(yīng)控制評價(jià) 據(jù)ASCO分級[10]，雖然硼替佐米屬于低度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，但是與糖皮質(zhì)激素地塞米松聯(lián)用可能導(dǎo)致胃腸道刺激作用增加，給予5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊注射液及多巴胺2(D2)受體拮抗劑鹽酸甲氧氯普胺注射液止吐，在抑酸基礎(chǔ)上給予鋁碳酸鎂片保護(hù)消化道粘膜，兩種止吐藥物聯(lián)用效果理想?；熃Y(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)關(guān)注患者有無遲發(fā)性嘔吐出現(xiàn)，如有發(fā)生，立即給予昂丹司瓊或甲氧氯普胺進(jìn)行止吐，以避免下次化療前形成反射性記憶，導(dǎo)致預(yù)期性嘔吐。

3.3.3 預(yù)防周圍神經(jīng)病變 在較低劑量時(shí)沙利度胺即可引起3級以上周圍神經(jīng)病變，而硼替佐米可引起2級以下周圍神經(jīng)病變；兩藥聯(lián)用的VTD方案周圍神經(jīng)病變發(fā)生的可能性高于單藥使用[7]。若患者出現(xiàn)感覺異常的癥狀，包括感覺減退、感覺過敏及遲鈍等可酌情處理。B族維生素具有營養(yǎng)神經(jīng)、避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷等作用。化療前除了給予組合維生素外，合并使用腺苷鈷胺粉針1 mg肌肉注射，1次/d，預(yù)防周圍神經(jīng)病變，預(yù)防使用效果良好，患者化療過程中未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。

3.3.4 預(yù)防深靜脈血栓 由于腫瘤患者血液一般呈高凝狀態(tài)，且沙利度胺容易引起深靜脈血栓[11]。Palumbo等[12]研究表明，服用沙利度胺化療患者應(yīng)每天服用阿司匹林預(yù)防深靜脈血栓。但是由于患者胃腸道狀態(tài)差，經(jīng)常惡心、嘔吐，所以換用對胃腸道刺激較小的雙嘧達(dá)莫片50 mg口服，3次/d，作為預(yù)防性治療藥物，預(yù)防性使用效果良好，患者化療過程中未出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。

3.3.5 預(yù)防心臟毒性 患者血鈣較低(2013年7月15日血液化驗(yàn)：1.91 nmol/L)，鈣離子對心臟具有一定影響，如維持心肌的興奮性，維持正常的心律。且淀粉樣變性常常累積到心肌，影響心臟功能。硼替佐米亦具有引起心衰、QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)，注意監(jiān)測血清鈣離子濃度及心功能變化，常規(guī)使用葡萄糖酸鈣注射液補(bǔ)鈣治療。臨床藥師建議使用保護(hù)心肌藥物，醫(yī)生予以加用左卡尼汀注射液1 g靜脈續(xù)滴，1次/d，預(yù)防心臟毒性的發(fā)生。預(yù)防使用效果較好。

3.4 患者出院教育 繼續(xù)服用沙利度胺片100 mg口服，每晚1次，雙嘧達(dá)莫片50 mg口服，3次/d。注意觀察并預(yù)防周圍神經(jīng)病變、深靜脈血栓等不良反應(yīng)，并維持水及電解質(zhì)平衡，加強(qiáng)營養(yǎng)支持。建議2周后返回醫(yī)院繼續(xù)治療并調(diào)整用藥方案。

4 總結(jié)

臨床藥師參與治療過程中，重點(diǎn)關(guān)注惡性病患者這一特殊人群在治療過程中個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)方案的制訂，如本例中化療方案及營養(yǎng)支持方案選擇的合理性，不良反應(yīng)的治療及預(yù)防。出院時(shí)患者腹痛、腹瀉有所緩解，神志清，精神差，肝腎功正常。結(jié)果表明，因處理得當(dāng)，該患者未出現(xiàn)深靜脈血栓、神經(jīng)毒性、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)，化療后出現(xiàn)的納差、骨髓抑制等不良反應(yīng)也得到很好的控制。可見，采取積極科學(xué)有效的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可以避免或減少治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時(shí)對不良反應(yīng)給予對癥處理，減輕患者痛苦，促進(jìn)醫(yī)療質(zhì)量的提高。同時(shí)通過與患者面對面的交流，使患者感受到臨床藥師的愛心及責(zé)任心，使用藥依從性得到較大的提高，有益于醫(yī)院藥學(xué)的長久發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

[1] Zhao J,Zhang R,DuanX,et al.A case of systemic amyloidosis beginning with purpura[J].Chin Med J,2012,125(3):555-557.

[2] Depys MB.Amyloidosis[J].Annu Rev Med,2006,57:223-241.

[3] Rodney HF,Jacob PL,Jenna K,et al.Bortezomib/dexamethasone-Based Treatment for light-chain cardiac amyloidosis results inmarkedlyprolonged survival compared to previously used regimens[A].62nd Annual Scientific Session&Expo[C].2013-3-12.

[4] Kyle RA,Rajkumar SV.Treatment of multiple myeloma:a comprehensive review[J].Clin Lymphoma Myeloma,2009,9(4):278-288.

[5] Prashant K,Vijay RS，Vincent R.Bortezomib combinationtherapy in multiple myeloma[J].Seminars in Hematology,2012,49(3):228-242.

[6] Moreau P,Avet-Loiseau H,Facon T,et al.Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib,thalidomide plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma[J].Blood,2011,118(22):5752-5758.

[7] Michele C,Paola T,Francesca P,et al.Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before,and consolidation therapy after,double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma:a randomised phase 3 study[J].Lancet,2010,376:2075-2085.

[8] Bozzetti F.Nutritional support of theoncology patient[J].Crit Rev Oncol Hematol,2013,87(2):172-200.

[9] Orlowski RZ,Nagler A,Sonneveld P,et al.Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma:combination therapy improves time to progression[J].J Clin Oncol,2007,25(25):3892-3901.

[10]American Society of Clinical Oncology,Kris MG,Hesketh PJ,et al.American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology:update 2006[J].J Clin Oncol,2006,24(18):2932-2947.

[11]Matthews SJ,McCoy C.Thalidomide:a review of approved and investigational uses[J].Clin Ther,2003,25(2):342-395.

[12]Palumbo A,Rajkumar SV,Dimopoulos MA,et al.Prevention of thalidomide-andlenalidomide-associated thrombosis in myeloma[J].Leukemia,2008,22(2):414-423.