培門冬酶治療三例T細胞淋巴瘤病例報道并文獻回顧

燕 瑋，何曉薇，楊 威

0 引言

T細胞淋巴瘤(TCL)是一種來源于T淋巴細胞的惡性克隆增殖性疾病。TCL占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的5%～15%，地域差別較大[1]。近10年的資料表明，我國的TCL占NHL的34%，與日本相近，遠高于歐美國家[2]。TCL臨床治療棘手，尚無統(tǒng)一的最佳治療方法。NCCN指南對于大多數(shù)TCL推薦的一線治療為臨床試驗，說明目前還沒有統(tǒng)一的比較理想的治療方案。并且TCL高表達多耐藥基因，對蒽環(huán)類、長春新堿類化療藥物耐藥，臨床中應用CHOP方案化療效果不理想[3]。左旋門冬酰胺酶(L-Asp)屬于非P-gp蛋白外排的藥物，是治療急性淋巴細胞白血病及NHL的重要藥物，已用于臨床達30年之久，近年來在鼻型NK/T細胞淋巴瘤的治療中發(fā)揮了卓越的功效。2010年NCCN指南中已推薦以L-Asp為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療作為治療NK/T細胞淋巴瘤的一線方案[4]。由此可見，L-Asp獨特的作用機制可能對其他類型的TCL同樣有效，但是大腸桿菌來源的門冬酰胺酶過敏反應較多，可導致嚴重的并發(fā)癥，限制了其應用。此時，培門冬酶即左旋門冬酰胺酶聚乙二醇軛合物應運而生，該藥保持了L-Asp的生物活性，降低了外源性細菌蛋白質(zhì)的免疫原性，同時在人體內(nèi)的半衰期延長，增強了藥物的療效；無速發(fā)性免疫過敏反應，但不良反應與L-Asp相似[5-6]。在臨床工作中，我們將培門冬酶試用于治療非NK/T細胞型的T細胞淋巴瘤患者，現(xiàn)結(jié)合文獻進行較為全面的討論。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者，女，80歲，因“雙下頜腫大伴發(fā)熱2個月”于2013年7月12日入院。查體可見雙下頜部可觸及多組腫大淋巴結(jié)，最大直徑可達8 cm，雙側(cè)頸部可觸及腫大淋巴結(jié)，較大者直徑3 cm，無壓痛，活動度差。頸部增強CT顯示雙側(cè)頸部、頜下、腋窩淋巴結(jié)腫大伴壞死，符合淋巴瘤。腹部增強CT顯示脾大伴梗死、雙側(cè)腹股溝區(qū)及盆腹腔、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)。頸部淋巴結(jié)活檢：血管免疫母性T細胞淋巴瘤。診斷：血管免疫母性T細胞淋巴瘤 Ⅲ期B組IPI評分4分?？紤]患者年齡較大，入院時瘤負荷較大，于2013年7月17日行COP方案化療，化療后患者無明顯不適，發(fā)熱等癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，但淋巴結(jié)縮小不明顯。2013年8月8日患者復診化療，與COP+培門冬酶方案化療，化療后患者淋巴結(jié)縮小明顯?；颊呤褂门嚅T冬酶期間未出現(xiàn)肝功能異常、凝血異常等相關(guān)不良反應?；?個周期后患者入院評估病情，頸部淋巴結(jié)彩超顯示，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)可見，左側(cè)較大者約0.9 cm×0.5 cm，右側(cè)較大者約0.5 cm×0.4 cm。腹部增強CT顯示脾臟較前減小、密度較前均勻。雙側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)較前減小，腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)部分較前減小?；颊邿o不適，精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量較高。療效評價完全緩解(CR)。目前繼續(xù)使用COP+培門冬酶化療。

1.2 病例2 患者，男，45歲，因“乏力、左腋下腫塊伴疼痛3個月”于2013年4月3日入院。PET-CT結(jié)果顯示，左側(cè)鎖骨上區(qū)及左上臂近端前緣FDG高代謝結(jié)節(jié)，惡性可能性大。骨髓像回報可見淋巴瘤樣細胞占1.2%。腋下淋巴結(jié)活檢：外周T細胞性淋巴瘤。診斷：外周T細胞性淋巴瘤Ⅳ期A組IPI評分1分。2013年4月9日行CHOP+培門冬酶方案化療?；熀蠡颊叱霈F(xiàn)纖維蛋白原降低，對癥治療后好轉(zhuǎn)?；?個周期后患者入院評估病情，腋下淋巴結(jié)彩超顯示右腋下可見0.7 cm×0.5 cm淋巴結(jié)，左腋下未見明顯腫大淋巴結(jié)。頸部增強CT顯示左頸部小淋巴結(jié)。骨髓像回報：淋巴瘤細胞占0.5%。療效評價部分緩解(PR)。目前隨訪中。

1.3 病例3 患者，男，19歲，因“咽部異物感1個月”于2012年10月24日入院。查體頸部及左鎖骨上可觸及3個腫大淋巴結(jié)，直徑約2 cm。PET-CT顯示鼻咽后壁、雙側(cè)口咽壁、雙側(cè)咽旁間隙、雙頜下、頸部、雙鎖骨上區(qū)、前縱隔及上腹部腸系膜間隙多發(fā)FDG高代謝腫大淋巴結(jié)，符合淋巴瘤改變。骨髓像回報：可見瘤細胞占4.4%。左側(cè)扁桃體活檢：非霍奇金淋巴瘤，T細胞淋巴瘤，考慮T淋巴母細胞性。診斷：T淋巴母性淋巴瘤Ⅳ期A組 IPI評分2分。2012年10月31日行E-CHOP+培門冬酶方案化療。化療后患者未出現(xiàn)相關(guān)副作用。完成3個周期化療后，評估病情，頸部淋巴結(jié)彩超顯示雙側(cè)頸部淋巴結(jié)可見，左側(cè)較大者約1.4 cm×0.6 cm，右側(cè)較大者約1.6 cm×0.6 cm。腹股溝淋巴結(jié)彩超顯示雙側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)可見，左側(cè)較大者約0.9 cm×0.4 cm，右側(cè)較大者約1.5 cm×0.4 cm。腹部增強CT顯示上腹部腸系膜血管周圍稍大淋巴結(jié)較前減小。骨髓像回報：未找到淋巴瘤細胞。療效評價CR。目前已完成6個周期化療，隨訪中。

1.4 病例4 患者，男，25歲，因“確診非霍奇金淋巴瘤2年，復診化療”于2014年4月17日入院。2年前左腹股溝區(qū)多發(fā)腫塊，雞蛋黃大小，就診于遼寧省腫瘤醫(yī)院，術(shù)后病理提示非霍奇金淋巴瘤(T小細胞淋巴瘤)，北京友誼醫(yī)院會診病理明確為左腹股溝淋巴結(jié)非霍奇金T淋巴母性淋巴瘤。PET-CT檢查提示左前上縱膈、雙側(cè)頸前、雙側(cè)頜下、左側(cè)頸部、左側(cè)耳旁、右側(cè)腹股溝髂窩、左側(cè)盆壁、腹膜后多組淋巴結(jié)增大，左側(cè)脊柱旁胸膜增厚，肝臟脾臟腫大。給予E-CHOP方案化療2個周期，治療效果不佳，改為HyperCAVD方案化療6個周期，淺表淋巴結(jié)明顯縮小，復查PET-CT無明顯異常，總體療效CR。復查PET-CT提示部分淋巴結(jié)較前出現(xiàn)代謝活性，給予POMP方案維持化療9個月。入院查體左頸部可觸及腫大淋巴結(jié)，約2 cm×2 cm，活動性差，無壓痛。鎖骨上下區(qū)淋巴結(jié)彩超：左側(cè)鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)可見，較大者約0.5 cm×0.4 cm,內(nèi)呈低回聲，CDFI可檢出豐富血流信號。頸部淋巴結(jié)彩超：左側(cè)頸部可見多個腫大淋巴結(jié)，較大者約2.6 cm×1.8 cm，內(nèi)呈低回聲，CDFI可檢出豐富血流信號。右頸部淋巴結(jié)可見，較大者約1.4 cm×1.3 cm，內(nèi)呈低回聲。骨髓像回報：可見瘤細胞占8.0%。診斷：左腹股溝淋巴結(jié)非霍奇金T淋巴母性淋巴瘤Ⅳ期B組IPI評分1分(復發(fā))。于2014年4月22日開始行ESHAP+培門冬酶治療1個周期，2014年6月11日行ECHOP+培門冬酶方案化療?；熀蠡颊叱霈F(xiàn)肺部真菌感染，予抗真菌治療后病情平穩(wěn)。完成3個周期化療后評估病情，頸部淋巴結(jié)顯示雙側(cè)頸部淋巴結(jié)可見，左側(cè)較大者約1.0 cm×0.4 cm，右側(cè)較大者約0.5 cm×0.6 cm。骨髓像回報：未找到淋巴瘤細胞。療效評價CR。目前繼續(xù)使用ECHOP+培門冬酶方案化療。

1.5 病例5 患者，男，16歲，因“確診非霍奇金淋巴瘤4個月，復診”于2013年7月29日入院。入院4個月前無意中發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腹股溝腫物，無疼痛，就診于遼寧省腫瘤醫(yī)院，完善CT及淋巴結(jié)活檢后，診斷為“非霍奇金淋巴瘤(T淋巴母細胞淋巴瘤)Ⅳ期B組IPI評分1分”。先后于遼寧省腫瘤醫(yī)院行Hyper-CVAD化療4次，化療后未覺淺表淋巴結(jié)縮小。查體示耳后、枕骨下、頸部、腋下、腹股溝可觸及多枚腫大淺表淋巴結(jié)，最大為左側(cè)腋下約4 cm×5 cm，質(zhì)硬，移動差，無壓痛。胸部CT示縱隔、腋窩、頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)。肝膽脾彩超示肝門區(qū)可見少許腫大淋巴結(jié)，較大者約2.0 cm×0.9 cm，腹膜后可見多個腫大淋巴結(jié)，較大者11.0 cm×2.8 cm。骨髓像回報：未找到淋巴瘤細胞。診斷：非霍奇金淋巴瘤(T淋巴母細胞淋巴瘤)Ⅳ期B組IPI評分1分。于2014年8月02日行ECHOP+培門冬酶方案化療?；熀蠡颊呶闯霈F(xiàn)相關(guān)副作用。6個周期后病情評估，全腹增強CT示腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，與前片對比，掃描范圍內(nèi)腹膜后腫大淋巴結(jié)較前縮小。胸部增強CT示縱膈、左側(cè)腋窩、頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)較前縮小。頸部淋巴結(jié)彩超示雙側(cè)頸部均可見多個腫大淋巴結(jié)，左側(cè)較大者約1.0 cm×0.8 cm，右側(cè)較大者約1.2 cm×1.5 cm，邊界清，內(nèi)呈低回聲。腋下淋巴結(jié)彩超示,左腋下可見多個腫大淋巴結(jié)，較大者約1.8 cm×0.8 cm，邊界清，內(nèi)呈低回聲。右腋下未見明顯腫大淋巴結(jié)。療效評價CR。目前已完成6個周期化療，隨訪中。

2 討論

TCL病例數(shù)量少而難于研究，針對基因的靶向治療以及針對免疫表型的抗體治療尚在研究中，其療效和預后較B細胞淋巴瘤差[7]。B細胞淋巴瘤治療中常用的CHOP方案對TCL療效差；早期放療可能有一定療效，但復發(fā)率較高；有研究者認為，自體干細胞移植可以提高生存率，但在中國，費用及患者自身條件等問題限制了自體移植的應用。因此，積極尋找有效的化療方案治療TCL具有重要意義。

近年來，國內(nèi)外陸續(xù)有研究表明，含L-Asp的化療方案對NK/T細胞淋巴瘤有效。NK/T淋巴瘤細胞因不含門冬酰胺酶而不能合成門冬酰胺，依賴于血漿中的門冬酰胺進行蛋白質(zhì)合成，L-Asp耗竭血漿門冬酰胺可抑制腫瘤蛋白質(zhì)合成，從而抑制RNA和DNA合成，導致細胞“饑餓”死亡[8]。根據(jù)此理論，推測L-Asp對其他種類的T淋巴瘤也有顯著療效。近年來已有學者研究證實，L-Asp對外周T細胞淋巴瘤有確切療效[9]，因此，L-Asp聯(lián)合化療藥物可明顯改善T細胞淋巴瘤患者的近期療效和遠期生存。但由于L-Asp易引起過敏反應，需要連續(xù)給藥等因素，限制了該藥在臨床的應用。培門冬酶是L-Asp的聚乙二醇偶聯(lián)化合物，降低了外源性細菌蛋白質(zhì)的免疫原性，比L-Asp更加安全，即使對于應用L-Asp過敏者仍可繼續(xù)應用培門冬酶，且作用時間較長，每周期僅需1 d應用該藥，臨床使用方便[10]。2009年經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準在中國上市，其審批的適應證為兒童急性淋巴細胞白血病，但此3例患者病情較重，例1為Ⅲ期患者，但年齡偏大，入院時瘤負荷偏大，其他2例均為Ⅳ期患者，應用傳統(tǒng)治療方案，效果預計不理想，考慮培門冬酶的優(yōu)越性，給予患者培門冬酶聯(lián)合CHOP或改良CHOP方案治療，3例患者均在短期內(nèi)取得了良好的效果，并未發(fā)生嚴重的不良反應。

培門冬酶雖較L-Asp有明顯優(yōu)越性，但不良反應仍與L-Asp相似。在國內(nèi)外均有報道應用L-Asp導致胰腺炎、肝功能異常、凝血異常、血栓等嚴重不良反應[11]。我科在應用L-Asp方面有著豐富經(jīng)驗，急性淋巴細胞白血病患者及淋巴瘤患者均未發(fā)生嚴重不良反應。預防不良反應的關(guān)鍵在于用藥前令患者低脂甚至無脂飲食直至L-Asp代謝完全，這點對于胰腺炎的預防十分重要。另外，檢測淀粉酶、肝功能及凝血五項也十分必要，及時發(fā)現(xiàn)指標異常，對癥處置，可使患者平穩(wěn)度過化療期。此3例患者中僅有1例患者在用藥期間發(fā)生了纖維蛋白原的降低，在對癥補充后緩解，另2例患者無明顯不良反應。我科尚有3例TCL患者正在應用培門冬酶聯(lián)合化療，尚未完成3個周期化療，無評估數(shù)據(jù)，目前化療順利，無明顯不良反應。

培門冬酶在白血病治療方面報道較多，而在T細胞淋巴瘤(不包括NK/T細胞淋巴瘤)治療方面報道較少。筆者查閱文獻，僅發(fā)現(xiàn)國內(nèi)報道2項臨床研究，而國外尚未見報道。楊凱等[12]應用CHOP+培門冬酶治療22例老年血管免疫母細胞淋巴瘤，同35例接受標準CHOP方案化療患者相比，證實CHOP+培門冬酶聯(lián)合化療是安全、有效的治療措施。平凌燕等[13]應用培門冬酶聯(lián)合化療治療32例淋巴瘤患者，分析培門冬酶的安全性，其中NK/T細胞淋巴瘤22例，淋巴母細胞淋巴瘤10例，證實培門冬酶安全性良好，患者可耐受。

總之，通過臨床實踐與文獻學習，結(jié)合目前TCL治療的復雜多樣性及療效的不確定性，我們初步認為培門冬酶治療TCL有效，不良反應較小，值得擴大樣本量，推廣到其他類型TCL中進一步研究。

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