炎癥過(guò)程在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征相關(guān)的心血管疾病中的作用

張 靜，陳寶元

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津300052)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是一種伴隨心血管疾病嚴(yán)重后果的常見(jiàn)疾病，具有較高的致死性和非致死性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，與心血管疾病的發(fā)病率和病死率相關(guān)。目前，OSAS相關(guān)的心血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能是多因素交互作用的結(jié)果。間歇低氧(IH)是OSAS病理生理的主要特征。有證據(jù)顯示，IH可以優(yōu)先激活炎癥通路，促進(jìn)下游炎性細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子的表達(dá)，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和功能紊亂;而血管內(nèi)皮損傷和功能紊亂又能促進(jìn)各種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和充血性心力衰竭。因此推斷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和功能紊亂的炎癥過(guò)程在OSAS相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。本文結(jié)合文獻(xiàn)就炎癥過(guò)程在OSAS相關(guān)的心血管疾病中的作用作一綜述。

1 OSAS IH的臨床特點(diǎn)

IH是OSAS獨(dú)特的低氧方式，表現(xiàn)為反復(fù)低氧伴隨快速再氧合的短暫循環(huán)。這種IH具有不同于持續(xù)低氧(SH)的特點(diǎn):①低氧程度十分嚴(yán)重，有些OSAS患者的夜間最低血氧飽和度僅40%;②IH頻率較高，一般OSAS患者的IH頻率可達(dá)20次/h;③血氧變化幅度大，低氧發(fā)生迅速，再氧合過(guò)程也迅速，使得血氧飽和度以鋸齒狀快速波動(dòng);④病程漫長(zhǎng)，只要不治療，OSAS患者便會(huì)整夜暴露于IH。越來(lái)越多的研究表明，由于伴隨間歇再氧合，使得OSAS患者有類似于缺血再灌注損傷的特征［1］。因此，IH被認(rèn)為是OSAS合并心血管疾病病理生理的關(guān)鍵機(jī)制。

2 IH與心血管損傷的炎癥機(jī)制

與動(dòng)脈粥樣硬化一樣，目前OSAS被認(rèn)為是一種慢性低度炎癥性疾病。IH在引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)的同時(shí)，隨著活性氧簇(ROS)的增加，ROS和過(guò)氧化物作為第二信使，啟動(dòng)和調(diào)節(jié)氧化還原敏感信號(hào)通道和轉(zhuǎn)錄因子，如核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)和激活蛋白-1(AP-1)，這些轉(zhuǎn)錄因子活化后啟動(dòng)大量的目標(biāo)基因(如炎性因子和黏附因子)轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。

2.1 IH 與 NF-κB 信號(hào)通路

NF-κB是細(xì)胞內(nèi)最重要的氧化還原易感性轉(zhuǎn)錄因子，活化后可啟動(dòng)和調(diào)控多種炎性因子的表達(dá)。Ryan等［2］在IH細(xì)胞培養(yǎng)模型中證實(shí)，IH可選擇性優(yōu)先激活NF-κB介導(dǎo)的炎癥通路，而不是HIF-1依賴的適應(yīng)性通路;且 Dyugovskaya等［3］認(rèn)為，IH 時(shí)NF-κB介導(dǎo)的多形核細(xì)胞凋亡延遲可加強(qiáng)炎癥反應(yīng)。Yamauchi等［4］在臨床研究中證實(shí)，與健康對(duì)照組相比，OSAS患者NF-κB高度活化，持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療可明顯減少 NF-κB活化。NF-κB和NF-κB介導(dǎo)的炎癥通路激活后，其下游產(chǎn)物腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6等細(xì)胞因子又可作為重要的生物刺激活化NF-κB，使整個(gè)炎癥反應(yīng)過(guò)程呈現(xiàn)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。另外，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)一旦啟動(dòng)，兩者相互刺激并加強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，最終導(dǎo)致OSAS多器官并發(fā)癥的發(fā)生。

2.1.1 TNF-α TNF-α 主要由單核細(xì)胞和T細(xì)胞分泌產(chǎn)生，能誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子(CAMs)的表達(dá)，介導(dǎo)白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。Entzian等［5］最早探討了 TNF-α 和 OSAS的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAS患者TNF-α釋放的正常晝夜節(jié)律消失，CPAP治療3個(gè)月后上述變化持續(xù)存在。Ryan等［6］研究發(fā)現(xiàn)，OSAS的嚴(yán)重程度獨(dú)立于可能的混雜因素(如BMI、年齡或嗜睡)，且和TNF-α水平強(qiáng)烈相關(guān)。聶秀紅等［7，8］的研究也證實(shí)了TNF-α與OSAS和(或)IH的關(guān)系。

2.1.2 IL-6 IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，可能通過(guò)誘導(dǎo)趨化因子和白細(xì)胞募集在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。IL-6調(diào)節(jié)OSAS的炎癥過(guò)程可能與TNF-α 不同，其晝夜節(jié)律沒(méi)有改變［5，9］。研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者IL-6及IL-6受體水平升高，經(jīng)CPAP治療后IL-6水平可降低。但Vgontzas等［10］報(bào)道，對(duì)無(wú)任何合并癥的OSAS患者和精心匹配的對(duì)照組IL-6水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且經(jīng)有效CPAP治療并沒(méi)有達(dá)到顯著的效果。

2.1.3 IL-8 IL-8屬于炎癥趨化因子家族，在動(dòng)脈粥樣硬化形成和斑塊失穩(wěn)定中起主要作用。IL-8和TNF-α一樣，主要由 NF-κB調(diào)控。因?yàn)?IL-8與TNF-α生物學(xué)通路一樣，故在OSAS患者中兩者常常出現(xiàn)一致的變化。多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，OSAS患者IL-8水平明顯增高，且經(jīng)有效CPAP治療6周后，IL-8 水平明顯降低［6］。Polotsky 等［11］將人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞暴露于IH后發(fā)現(xiàn)，IH上調(diào)促炎癥和促動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞因子IL-8的表達(dá)和分泌，與臨床人群研究的結(jié)果一致。

2.1.4 C-反應(yīng)蛋白(CRP) CRP 是一種血管和全身性炎癥的標(biāo)記物，主要由IL-6刺激在肝臟生成，是目前公認(rèn)的心血管疾病的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙性呼吸(SDB)獨(dú)立于年齡、BMI、腰圍及體脂百分比，與CRP水平升高相關(guān)，且呈劑量依賴性，表明SDB患者存在低度炎癥狀態(tài)，并可能在心血管疾病因果關(guān)系中起作用，但CRP在OSAS中的作用仍存在爭(zhēng)議。如Yao等［12］研究發(fā)現(xiàn)，CRP和SDB顯著相關(guān);Taheri等［13］研究顯示，在校正了BMI后，沒(méi)有觀察到CRP水平與睡眠呼吸紊亂指數(shù)獨(dú)立相關(guān)，且CPAP治療是否對(duì)CRP水平有影響目前還不清楚。如Kohler等［14］研究發(fā)現(xiàn)，OSAS有效治療對(duì)CRP或IL-6水平?jīng)]有顯著影響;相反，Steiropoulos等［15］對(duì)53例采用CPAP治療的OSAS患者隨訪6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)其CRP水平顯著改善。

2.1.5 CAMs 白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮是動(dòng)脈粥樣斑塊形成的重要起始步驟，介導(dǎo)白細(xì)胞附著在血管內(nèi)皮的潛在CAMs包括細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1和選擇素家族。已有研究證實(shí)，OSAS患者 NF-κB的激活能介導(dǎo) NF-κB依賴基因(如 ICAM-1、VCAM-1)增加。Chin等［16］研究顯示，有效CPAP治療1個(gè)月后，OSAS患者細(xì)胞CAMs水平顯著下降。雖然該研究支持CAMs與OSAS相關(guān)，但樣本量少，并且單一外周血樣可能無(wú)法準(zhǔn)確反映CAMs在血管內(nèi)皮上的重要性。因此，有必要進(jìn)行大規(guī)模研究在不同時(shí)間點(diǎn)反復(fù)檢測(cè)CAMs。

2.1.6 IL-10 IL-10是一種抗炎因子，能夠抑制單核巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，故能抑制脂多糖和干擾素-γ 導(dǎo)致的TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-8 等的分泌。此外，它增強(qiáng)抗炎性因子釋放，如IL-1受體拮抗劑和溶解性TNF-α受體。近年發(fā)現(xiàn)，IL-10是可以降低動(dòng)脈粥樣硬化形成危險(xiǎn)的細(xì)胞因子。在對(duì)127例重度不穩(wěn)定型心絞痛患者為期3個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，隨訪期內(nèi)發(fā)生心血管事件(死亡、非致死性心肌梗死、頑固性心絞痛)患者的促炎癥因子水平和促炎癥因子/抗炎癥因子的比率(IL-8/IL-10)高于無(wú)再發(fā)心血管事件的患者，且IL-8/IL-10水平在上四分位數(shù)的患者其冠脈事件發(fā)生的危險(xiǎn)性比下四分位數(shù)者高3.4倍，說(shuō)明IL-10作為抗炎癥因子在不穩(wěn)定型心絞痛患者中起一定保護(hù)作用［17］。

Dyugovskaya等［18］研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者細(xì)胞毒性T細(xì)胞各種亞群均獲得活化表型，其活化后果是增加對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。而且該激活過(guò)程與細(xì)胞內(nèi)促炎癥介質(zhì)TNF-α和IL-8含量增加、抗炎細(xì)胞因子IL-10減少相關(guān)。Alberti等［9］發(fā)現(xiàn)，OSAS患者血漿IL-10基線水平顯著降低，抗炎癥機(jī)制被削弱也部分解釋了此類患者罹患心血管疾病的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)高于一般人群的原因。

2.2 IH與HIF信號(hào)通路

低氧可以激活HIF-1，導(dǎo)致許多基因編碼蛋白表達(dá)，如促紅細(xì)胞生成素(EPO)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和可誘導(dǎo)型一氧化氮合酶從而增加組織氧合。這些因素直接增加組織灌注和氧合，對(duì)低氧提供適應(yīng)性，由此克服低氧的最初損傷。缺氧時(shí)，線粒體細(xì)胞色素C氧化酶的高親和力，使得幾乎所有可利用的氧均在線粒體消耗，于是HIF-1快速固定。然而，對(duì)IH而言，沒(méi)有足夠的SH允許HIF-1固定，可能因?yàn)榫€粒體應(yīng)激，一些信號(hào)通路會(huì)導(dǎo)致NF-κB激活。與SH相比，IH可能選擇性激活炎癥表型而不是適應(yīng)表型。然而，Winnicki等［19］發(fā)現(xiàn)，OSAS患者EPO水平增加，但這種增加僅在重度患者和BMI較高的患者中觀察到。其原因可能是重度OSAS患者睡眠期間頻繁低氧使得再氧合時(shí)間過(guò)短，可能累積成SH效應(yīng)，從而激活HIF-1依賴性通路。這一發(fā)現(xiàn)與 Yuan 等［20，21］報(bào)道一致。

盡管HIF-1依賴性通路的上調(diào)通常被認(rèn)為是缺氧的一種適應(yīng)性反應(yīng)，但它也能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。如在缺氧環(huán)境下，促進(jìn)骨髓炎性細(xì)胞的生存時(shí)間延長(zhǎng)［22］。重度IH可能使HIF-1活性上調(diào)，也會(huì)介導(dǎo)一些有害影響。尤其是HIF-1在嚙齒類動(dòng)物模型中氧化應(yīng)激的產(chǎn)生和頸動(dòng)脈體介導(dǎo)的系統(tǒng)性高血壓以及心臟病的發(fā)病中均發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

2.2.1 VEGF VEGF是HIF-1一個(gè)非常重要的靶基因，是一個(gè)強(qiáng)有力的血管生成因子。缺氧時(shí)HIF-1α積聚，其DNA結(jié)合活性增加，HIF-1α與VEGF基因的HRE結(jié)合后，促進(jìn)VEGF的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，并增加缺氧情況下VEGF mRNA的穩(wěn)定性，進(jìn)而作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受體，從而激活了一系列的缺血轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)新生血管的生成。表明VEGF有助于動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。但VEGF的激活是復(fù)雜的，能夠被除HIF-1以外的很多轉(zhuǎn)錄因子(如SP1、SP3或激活蛋白2)調(diào)控。

2.3 其他

IH可激活其他炎癥轉(zhuǎn)錄因子，如AP-1，由蛋白質(zhì)c-fos和c-Jun組成。AP-1觸發(fā)各種基因的轉(zhuǎn)錄激活，包括編碼兒茶酚胺合成的關(guān)鍵酶酪氨酸羥化酶的轉(zhuǎn)錄激活。

綜上所述，炎癥過(guò)程在OSAS相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了核心作用，IH導(dǎo)致的炎癥轉(zhuǎn)錄因子，特別是NF-κB的活化，導(dǎo)致炎性細(xì)胞失活，釋放炎癥介質(zhì)和相關(guān)血管的病理生理改變。

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