銅的生物學(xué)功能及其應(yīng)用

宋明明，黃 凱

（青島農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，山東 青島 266109）

銅是生物體內(nèi)廣泛分布的必需微量元素之一，參與血漿銅藍(lán)蛋白（CP）、銅-鋅超氧化物歧化酶（Cu/Zn-SOD）、細(xì)胞色素C氧化酶（CCO）、單胺氧化酶（MAO）等酶的組成和活化，以酶的輔助因子形式參與氧化磷酸化、自由基解毒、黑色素合成、兒茶酚胺代謝、結(jié)締組織交聯(lián)、鐵和胺類氧化、尿酸代謝、血液凝固和毛發(fā)形成等代謝過程。參與造血過程和髓蛋白的合成；促進(jìn)骨與膠原的形成，增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力；參與色素沉著和毛角化作用；參與形成具有酶功能的含銅蛋白質(zhì)。除此之外，銅還是葡萄糖代謝調(diào)節(jié)、膽固醇代謝、骨骼礦化作用、免疫機(jī)能、髓鞘質(zhì)形成、熱調(diào)節(jié)、紅細(xì)胞生成、白細(xì)胞生成和心臟功能等機(jī)能代謝所必需的元素。

1 銅參與機(jī)體的造血過程及鐵代謝過程

銅通過銅藍(lán)蛋白影響鐵的吸收、釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用來參與造血過程。銅能加速血紅蛋白及卟啉的合成，促使幼稚紅細(xì)胞成熟并釋放。食物中的鐵通過鐵蛋白以Fe3+的形式貯存，動(dòng)物缺銅時(shí)在胃和腸道中被還原為Fe2+而被吸收，其與脫輔基鐵蛋白結(jié)合后又轉(zhuǎn)為Fe3+并形成鐵蛋白而貯存起來，也可以再一次還原為Fe2+形式后釋放到血漿中，也進(jìn)入血流中的鐵必須再氧化成Fe3+形式與鐵傳遞蛋白相結(jié)合形成Fe3+-蛋白復(fù)合物才能向骨髓等造血部位轉(zhuǎn)移，這一過程受CP的調(diào)控。銅是銅藍(lán)蛋白的輔基，CP與組織轉(zhuǎn)化鐵蛋白有關(guān)，缺銅會(huì)引起貧血[1]。當(dāng)綿羊血液銅水平＜0.10mg·kg-1時(shí)，綿羊就會(huì)出現(xiàn)貧血的癥狀。雞缺銅時(shí)會(huì)造成機(jī)體貧血，屬于為低血色素型，表現(xiàn)為紅細(xì)胞總數(shù)減少。

2 銅對(duì)骨骼生長(zhǎng)發(fā)育的影響

銅對(duì)骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育和新陳代謝發(fā)揮重要作用。銅存在于多種含銅酶（銅藍(lán)蛋白、銅鋅超氧化物歧化酶、細(xì)胞色素C氧化酶、單胺氧化酶，賴氨酰氧化酶、抗壞血酸氧化酶）中，這些酶與軟骨和骨架的形成及骨的韌性相關(guān)，動(dòng)物缺銅易導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)脊柱骨下垂、骨質(zhì)疏松、變脆、易發(fā)生骨折、肢端骨變形和軟骨病，幼齡動(dòng)物缺銅時(shí)成骨細(xì)胞形成減慢或停止。銅是賴氨酰氧化酶和單胺氧化酶的輔基，賴氨酰氧化酶（含銅酶）能促進(jìn)結(jié)締組織中彈性和膠原蛋白的交聯(lián)，利于結(jié)締組織的修復(fù)[2]。銅缺乏時(shí)，賴氨酰氧化酶的活性降低，導(dǎo)致結(jié)締組織中彈性蛋白和膠原纖維交聯(lián)障礙，成熟遲緩，增加血管和骨骼脆性，降低血管彈性和骨骼強(qiáng)度。劉國(guó)文等報(bào)道，在軟骨細(xì)胞培養(yǎng)液中添加銅31.2μmol·L-1能促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞培養(yǎng)液中的膠原含量[3]。劉國(guó)文等研究還表明，適量的銅能促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖分化和膠原的合成，主要是通過提高軟骨細(xì)胞IGF-ⅠmRNA、TGF-βmRNA的表達(dá)實(shí)現(xiàn)，并且能促進(jìn)軟骨細(xì)胞自分泌IGF-Ⅰ、IGFBP3[4]。唐玲等報(bào)道，雞缺銅時(shí)賴氨酰氧化酶 活性降低，同時(shí)增加骨膠原溶解度，降低骨骼強(qiáng) 度[5]。

3 銅的抗氧化作用

微量元素銅通過抗氧化酶系統(tǒng)來發(fā)揮抗氧化作用[6]。動(dòng)物體內(nèi)主要的含銅酶有銅藍(lán)蛋白、銅鋅超氧化物歧化酶、細(xì)胞色素C氧化酶等[7]。

3.1 銅藍(lán)蛋白

銅藍(lán)蛋白（CP）可作為超氧陰離子的清除劑，能抑制通過黃嘌呤氧化酶調(diào)節(jié)的正鐵細(xì)胞色素C的還原作用，以減少O2-的生成。CP參與銅的傳遞以保持肝銅平衡，通過調(diào)控Fe2+的氧化，控制鐵傳遞蛋白結(jié)合鐵的速度參與鐵的代謝。馬玉龍等研究表明，日糧中添加硫酸銅240mg·kg-1時(shí)，血清中CP活性顯著上升（P＜0.05）[8]。雷頌蘋報(bào)道，CP活性隨著納米氧化銅濃度的升高而升高，而當(dāng)納米氧化銅濃度達(dá)到200mg·kg-1時(shí)，CP活性顯著降低（P＜0.05）[9]。Park 等研究證實(shí)，CP 能與 Cu2+直接結(jié)合，抑制Cu2+誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化作用[10]。大量試驗(yàn)證明，CP值下降與飼料中的銅水平密切相關(guān)，動(dòng)物缺銅時(shí)，CP抗氧化及保護(hù)生物膜活性的功能也相應(yīng)地降低。張彩英等報(bào)道，CP活性隨飼糧銅水平的增加而升高，但當(dāng)飼糧銅水平為125mg·kg-1時(shí)，CP活性顯著下降，表明CP活性與銅濃度呈雙相反應(yīng)[11]。趙麗等報(bào)道，給雛鴨飼喂含銅≥400mg·kg-1的日糧時(shí)可引起血清CP和CuZn-SOD活性降低，使機(jī)體抗氧化功能受損[12]。但馬德磊等報(bào)道，給肉兔飼喂含銅20～160mg·kg-1日糧時(shí)對(duì)血清CuZn-SOD和CP活性影響不顯著（P＞0.05）[13]。

3.2 銅鋅超氧化物歧化酶

銅鋅超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）是一種能夠消除氧自由基的抗氧化酶，是機(jī)體防御體系的組成部分[14]。銅作為CuZn-SOD的金屬輔酶，與CuZn-SOD的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和活性密切相關(guān)。大量研究表明，動(dòng)物缺銅將導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)各器官CuZn-SOD活性下降。張彩英等表明，飼糧中銅添加量為6.5、30、60mg·kg-1時(shí)，血清CuZn-SOD活性提高；當(dāng)銅添加量為0、125、250mg·kg-1時(shí)，血清CuZn-SOD活性顯著下降[11]。趙汝等報(bào)道，日糧中銅含量為100～200mg·kg-1時(shí)，血清CP活性和CuZn-SOD活性顯著升高，添加銅400、600、800mg·kg-1時(shí)CP和CuZn-SOD活性顯著降低[15]。

3.3 細(xì)胞色素C氧化酶

細(xì)胞色素C氧化酶（CCO）存在于真核生物的細(xì)胞線粒體上，主要作用是通過氧化磷酸化為細(xì)胞提供能量。缺銅后CCO活性降低，ATP生成減少，導(dǎo)致磷脂和髓磷脂合成受阻，從而引起腦細(xì)胞代謝障礙。CCO的活力與神經(jīng)元活性呈正相關(guān)。曹琰等研究表明，銅在0.05、0.16、0.5mmol·L-13個(gè)濃度梯度下CCO活力呈線性降低，因此，過量的銅能夠降低神經(jīng)元的能量代謝活動(dòng)[16]。柴春彥等報(bào)道，缺銅能導(dǎo)致線粒體內(nèi)CCO活性顯著下降[17]。

3.4 丙二醛

丙二醛（MDA）是氧自由基引發(fā)的脂質(zhì)過氧化物而產(chǎn)生的，其含量間接的表明了自由基對(duì)動(dòng)物機(jī)體氧化損傷的程度。李艷飛等研究發(fā)現(xiàn)，MDA與飼糧中銅的劑量呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性，即飼糧中添加低劑量的銅時(shí)，MDA無顯著變化，飼糧中銅添加劑含量增大到一定濃度時(shí)，MDA極顯著升高，說明體內(nèi)銅濃度達(dá)到中毒劑量后，CuZn-SOD的活性受到抑制，因此產(chǎn)生大量的氧自由基無法及時(shí)清除，從而破壞抗氧化還原系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[18]。張彩英等報(bào)道，在日糧中添加銅30mg·kg-1時(shí)，育成蛋雞體內(nèi)抗氧化酶活力最強(qiáng)，而脂質(zhì)過氧化物含量最低[11]。

4 銅對(duì)機(jī)體免疫功能的影響

銅對(duì)動(dòng)物維持正常免疫系統(tǒng)（免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子）的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)揮重要作用。缺銅將會(huì)引起機(jī)體免疫功能下降。

4.1 銅對(duì)免疫器官發(fā)育的影響

免疫器官分為中樞免疫器官（胸腺、骨髓、法氏囊）和外周免疫器官（脾、淋巴結(jié)、淋巴小結(jié)及全身彌散的淋巴組織）。研究表明，銅缺乏造成疫器官損傷，導(dǎo)致免疫功能下降。趙德明等研究表明，銅缺乏影響肉雞免疫器官的發(fā)育，淋巴細(xì)胞數(shù)量減少并出現(xiàn)變性和壞死現(xiàn)象[19]。吳建設(shè)等報(bào)道，在日糧中添加銅0和440mg·kg-1都能導(dǎo)致肉仔雞生長(zhǎng)抑制、胸腺、脾臟和法氏囊萎縮、淋巴細(xì)胞活性降低[20]。崔恒敏等報(bào)道，在艾維茵肉雞日糧中分別添加銅650和850mg·kg-1，雛雞胸腺、脾臟、腔上囊萎縮，生長(zhǎng)指數(shù)降低，淋巴免疫細(xì)胞顯著減少，外周血T淋巴細(xì)胞ANAE陽性率顯著降低[21]。田相迪研究表明，在日糧中添加納米氧化銅可顯著提高肉雞的免疫器官指數(shù)[22]。

4.2 銅對(duì)免疫細(xì)胞的影響

4.2.1 對(duì)免疫活性細(xì)胞的影響

T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫，外周血T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少和活性降低引起機(jī)體細(xì)胞免疫功能受損。T淋巴細(xì)胞亞群中的CD4+T淋巴細(xì)胞是輔助性T淋巴細(xì)胞，能殺死腫瘤細(xì)胞，CD8+T淋巴細(xì)胞主要起免疫抑制作用。徐之勇等研究表明，日糧中添加銅300～600mg·kg-1導(dǎo)致雛雞淋巴細(xì)胞增殖分化受阻，外周血T淋巴細(xì)胞ANAE陽性率及CD4+/CD8+降低，細(xì)胞免疫功能受損[23]。李秀霞等報(bào)道，給小鼠飼喂蛋氨酸銅4.5和45mg·kg-121 d和28 d后，能緩解小鼠胸腺退化趨勢(shì)，促進(jìn)脾臟發(fā)育，提高淋巴細(xì)胞ANAE陽性率和T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率[24]。張彩英等研究表明，在日糧中添加銅（CuSO4·5H2O）0、250mg·kg-1時(shí)抑制胸腺的生長(zhǎng)發(fā)育，T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，機(jī)體細(xì)胞免疫受損[11]。楊帆等報(bào)道，日糧中添加銅≥400mg·kg-1時(shí)，雛鴨外周血T淋巴細(xì)胞ANAE陽性率降低[25]。吳建設(shè)等報(bào)道，給1日齡肉仔雞飼喂低銅和高銅飼糧，外周血淋巴細(xì)胞ANAE陽性率降低[26]。B淋巴細(xì)胞是抗原特異性呈遞細(xì)胞，是體液免疫應(yīng)答的效應(yīng)細(xì)胞。張彩英等報(bào)道，日糧中添加銅250mg·kg-1可抑制法氏囊的發(fā)育，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞的增殖分化受阻，引起機(jī)體體液免疫功能受損[11]。

4.2.2 對(duì)輔佐細(xì)胞的影響

輔佐細(xì)胞簡(jiǎn)稱A細(xì)胞，在免疫應(yīng)答中呈遞抗原，故稱抗原呈遞細(xì)胞（APC），主要有樹突細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。Bae等報(bào)道，人缺銅時(shí)嗜中性白細(xì)胞數(shù)量減少[27]。Babu等研究表明，大鼠嚴(yán)重缺銅時(shí)其體內(nèi)單核白細(xì)胞相對(duì)百分比及總數(shù)均升高[28]。Hopkins等報(bào)道，給雄性大鼠飼喂銅28mg·kg-1一段時(shí)間后，單核細(xì)胞合成IL-2生物活性降低[29]。金虹發(fā)現(xiàn)，銅缺乏導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞的Th1亞群功能受損，使巨噬細(xì)胞活性降低，分泌的細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1和IL-6）活性下降[30]。

4.2.3 對(duì)其他免疫細(xì)胞的影響

Babu等報(bào)道，銅缺乏的大鼠腹膜內(nèi)巨噬細(xì)胞對(duì)調(diào)理紅細(xì)胞的吞噬作用未見異常，但其NK細(xì)胞功能受到損害[28]。

4.3 銅對(duì)免疫分子的影響

4.3.1 對(duì)免疫球蛋白的影響

劉鐵純等研究表明，缺銅時(shí)血液中IgG、IgA和IgM降低，脾淋巴細(xì)胞數(shù)量增加，抗體生成細(xì)胞反應(yīng)降低[31]。徐之勇等報(bào)道，給雛雞飼喂添加含銅100～200mg·kg-1的日糧，結(jié)果表明，血清中免疫球蛋白含量增加；而添加銅含量為300～600mg·kg-1時(shí)，雛雞血清中免疫球蛋白含量降低，導(dǎo)致體液免疫功能受損[23]。

4.3.2 對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的影響

補(bǔ)體是存在于動(dòng)物新鮮血液中具有類似酶活性的一組蛋白質(zhì)，當(dāng)抗原抗體復(fù)合物或其他激活因子存在時(shí)可被激活，表現(xiàn)殺菌及溶菌作用，起到補(bǔ)助加強(qiáng)吞噬細(xì)胞和抗體等防御能力的作用。一般情況下補(bǔ)體穩(wěn)定，但當(dāng)牛缺銅時(shí)血清中補(bǔ)體總濃度降低。Cerone等報(bào)道，牛缺銅時(shí)血清中補(bǔ)體總濃度降低[32]。

4.3.3 對(duì)細(xì)胞因子的影響

白細(xì)胞介素-2（IL-2）是T淋巴細(xì)胞由細(xì)胞周期G1期進(jìn)入S期過程中發(fā)揮重要作用的主要細(xì)胞因子。徐之勇等研究表明，在雛雞日糧中添加銅100 mg·kg-1可提高血清IL-2含量，而添加的銅含量＞300mg·kg-1則會(huì)抑制血清中IL-2的合成[23]。田相迪研究表明，在飼料中添加中、高劑量納米氧化銅能顯著提高肉雞IL-2活性[22]。

5 銅與畜禽生長(zhǎng)

一般情況下，銅的需要量為：成人每日2～3 mg · kg-1，哺乳動(dòng)物為5～10mg · kg-1，禽類為4～11mg·kg-1。趙志偉等研究表明，飼料中添加銅180mg·kg-1對(duì)雞的促生長(zhǎng)作用隨日齡增長(zhǎng)而遞減[33]。張利環(huán)研究表明，飼料中添加納米銅可降低肉鴨死淘率，顯著提高肉鴨的生長(zhǎng)性能[34]。徐之勇報(bào)道，日糧中添加銅100～200mg·kg-1提高雛雞的生長(zhǎng)性能，當(dāng)飼料中銅含量達(dá)到500～600mg·kg-1時(shí)導(dǎo)致雛雞生長(zhǎng)發(fā)育受阻[35]。董菊紅研究表明，在日糧中添加納米氧化銅963.49mg·kg-1能降低小鼠增重[36]。王艷華研究表明，飼料中添加納米銅可顯著提高仔豬的生長(zhǎng)性能，同時(shí)降低腹瀉率，提高飼糧利用率[37]。徐晨晨等研究表明，飼糧銅添加水平為16.25mg·kg-1可使5～16周齡五龍鵝獲得最佳生長(zhǎng)性能，飼糧中添加銅30mg·kg-1可顯著提高代謝能、粗蛋白質(zhì)、粗脂肪、磷、粗纖維和酸性洗滌纖維利用率，飼糧銅添加水平對(duì)機(jī)體激素的分泌有顯著影響，其中對(duì)生長(zhǎng)激素的影響最顯著[38]。陳常秀等將5月齡、體重為（20.4±2.1）kg的波爾×內(nèi)蒙古羯羊18只隨機(jī)分為3個(gè)處理，每個(gè)處理設(shè)3個(gè)重復(fù)，每個(gè)重復(fù)2只，日糧中不添加銅作對(duì)照組，在處理組日糧中分別添加銅（CuSO4·5H2O）100和200mg·kg-1飼養(yǎng)至112日齡時(shí)，統(tǒng)計(jì)采食量、日增重和料肉比，結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，添加銅100mg·kg-1的處理組，日增重、采食量顯著增加（P＜0.05），料肉比顯著降低（P＜0.05）[39]。

6 銅對(duì)畜禽繁殖性能的影響

銅對(duì)維持動(dòng)物正常的妊娠、繁殖率及種蛋的孵化率具有重要影響。缺銅會(huì)導(dǎo)致畜禽繁殖率下降，公畜表現(xiàn)為性欲下降，精液減少，母畜表現(xiàn)為不孕、出現(xiàn)死胎等。徐世文報(bào)道，在日糧中添加銅0.07～0.09mg·kg-120周后，母雞產(chǎn)蛋率和孵化率均下降，后代胚胎出血、貧血[40]。張一賢等研究發(fā)現(xiàn)，給缺銅母羊補(bǔ)銅后，可有效防止母羊流產(chǎn)[41]。

7 高銅的促生長(zhǎng)作用機(jī)制

高銅的促生長(zhǎng)機(jī)制包括高銅能減少腸道細(xì)菌數(shù)量，從而減少其對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消耗并降低畜禽的發(fā)病率[42]。高銅刺激下丘腦攝食中樞神經(jīng)肽Y的分泌，提高動(dòng)物采食量。能顯著提高CuZn-SOD、CP等酶的活性，增強(qiáng)機(jī)體清除氧自由基能力，提高機(jī)體的免疫力，并促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)激素的分泌[43]。梅紹鋒等研究表明，在基礎(chǔ)日糧中添加銅（硫酸銅）250mg·kg-1可使仔豬全期（1～4周）平均日增重（ADG）提高23.24%（P＜0.01），料重比（F/G）降低12.78%（P＜0.01），能使Ca和P的消化率提高（P＜0.01或P＜0.05），能提高仔豬胃蛋白酶和胰淀粉酶活性（P＜0.05），改善回腸、空腸和十二指腸絨毛高度及3腸段絨毛高度與隱窩深度之比，其中回腸絨毛高度/隱窩深度顯著增加（P＜0.05），空腸絨毛高度/隱窩深度顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），有降低盲腸大腸桿菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量的趨勢(shì)，但差異不顯著（P＞0.05）[44]。趙麗等將1日齡天府肉鴨健雛360只隨機(jī)分成6組，分別喂給含銅8（對(duì)照組）、100（高銅Ⅰ組）、200（高銅Ⅱ組）、400（高銅Ⅲ組）、600（高銅Ⅳ組）、800mg·kg-1（高銅Ⅴ組）日糧6周，試驗(yàn)結(jié)果表明，高銅Ⅰ組和Ⅱ組在試驗(yàn)第3～6周表現(xiàn)出促生長(zhǎng)作用，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)高銅Ⅲ組、Ⅳ組和Ⅴ組雛鴨體重增長(zhǎng)極顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）[45]。但也有研究表明，長(zhǎng)期飼喂高銅飼料可以引起家禽生長(zhǎng)緩慢，當(dāng)日糧中銅含量達(dá)500 mg·kg-1將會(huì)導(dǎo)致雛雞生長(zhǎng)抑制，料肉比顯著增加[46]。因此在飼糧中添加銅時(shí)應(yīng)注意劑量問題，以免對(duì)畜禽的生長(zhǎng)和生理機(jī)能產(chǎn)生不利影響。

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