腎移植術(shù)后激素撤退和免激素方案的研究

高宇，付迎欣（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

腎移植是終末期腎病的治療方法之一，與透析相比，它能顯著改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的生存率［1］。隨著對急性排斥反應(yīng)的有效控制，術(shù)后早期移植物存活率越來越高，目前維持移植腎長期功能及患者長期生存率已成為臨床工作的重點(diǎn)。糖皮質(zhì)激素是一線預(yù)防排斥藥物，有免疫抑制、抗炎、抗淋巴細(xì)胞的效應(yīng)［2］。糖皮質(zhì)激素能有效降低急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，但它與術(shù)后出現(xiàn)的高血壓、糖耐量異常、高脂血癥、骨病、眼病、發(fā)育遲緩、肥胖、感染密切相關(guān)［3］。

由于糖皮質(zhì)激素的眾多副作用的困擾，臨床工作中在防止出現(xiàn)排斥反應(yīng)的同時，一直在嘗試著減少激素用量。本文就腎移植術(shù)后的免激素和激素撤退方案進(jìn)行綜述。

第一篇有關(guān)激素撤退的綜述發(fā)表于1933年［4］，由于當(dāng)時急性排斥發(fā)生率較高，激素撤退方案在臨床上還難以接受。此后激素撤退的研究一直由于較高的排斥反應(yīng)率及移植物失功受到阻礙，直至他克莫司（FK506）及嗎替麥考酚酯（MMF）等新的免疫抑制劑出現(xiàn)才給激素撤退或免激素方案的研究帶來了轉(zhuǎn)機(jī)。2005年Matas等［3］一項(xiàng)觀察性研究顯示：維持期免激素方案能減少激素的副作用，同時移植物5年生存及功能良好。Knight 和Morris［5］對34項(xiàng)臨床研究的119篇文章（包括5 637例腎移植術(shù)后患者）進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示雖然免激素和激素撤退患者會增加急性排斥的風(fēng)險〔相對危險度（RR）1.56，95%可信區(qū)間（95%CI）1.31～1.87〕，但未明顯影響患者的生存率及移植物的存活率，同時心血管危險因素如高血壓（RR0.90，95%CI0.85～0.94）、新發(fā)糖尿?。≧R0.64，95%CI0.50～ 0.83）、高脂血癥（RR0.76， 95%CI0.67～0.87）明顯下降。因此2009年Kidney Disease Improving Global Outcomes （KDIGO）指南明確支持腎移植術(shù)后早期激素撤退及免激素方案，并鼓勵晚期激素撤退治療。

目前激素撤退方案包括：① 免激素或早期激素撤退和晚期激素撤退。最近Pascual等［6］的一項(xiàng)Meta研究納入了9項(xiàng)隨機(jī)對照研究，共1 820例腎移植患者，其中使用環(huán)孢素為基礎(chǔ)免疫方案的研究有7項(xiàng)，而FK506為基礎(chǔ)的有2項(xiàng)，所有臨床試驗(yàn)均未使用抗體誘導(dǎo)，比較術(shù)后3～6個月停用激素與激素維持治療的患者，總體激素撤退患者病死率及移植物丟失率與對照組相似。然而對不同免疫維持方案進(jìn)行分層分析后顯示：接受以環(huán)孢素為基礎(chǔ)的免疫方案的患者，出現(xiàn)臨床排斥和病理證實(shí)的亞臨床排斥的發(fā)生率均較高〔RR1.42（1.08～ 1.87）、RR1.61（1.20～ 2.17）〕。而使用以FK506為基礎(chǔ)的免疫方案的患者與對照組比較，臨床排斥和病理證實(shí)的亞臨床排斥的發(fā)生率均無明顯差異。通常，嚴(yán)重的和反復(fù)發(fā)作的排斥反應(yīng)易引起移植物的丟失，但是單次、早期經(jīng)治療后腎功能完全恢復(fù)的排斥反應(yīng)對遠(yuǎn)期移植物的功能無明顯影響。此項(xiàng)研究中，激素撤退患者出現(xiàn)的排斥反應(yīng)大部分較輕且發(fā)生在早期，容易被激素治療扭轉(zhuǎn)。雖然可能少數(shù)出現(xiàn)可逆排斥的患者激素撤退后不良影響大于獲益，但大多數(shù)未出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者的確避免了激素所帶來的不良反應(yīng)。所以盡管激素撤退會增加排斥風(fēng)險，但仍有充分的證據(jù)支持激素撤退的治療方案。此文顯示，大部分激素撤退患者并不增加移植物丟失的風(fēng)險，只有單用環(huán)孢素患者會出現(xiàn)移植物丟失率升高［7］。另有報(bào)道顯示，未使用MMF的激素撤退患者移植物丟失率明顯增高［4］。

晚期激素撤退患者無論使用環(huán)孢素或FK506膽固醇水平與激素維持治療患者相比明顯下降，甘油三酯水平相似，聯(lián)合使用FK506及MMF的患者很少需要接受降脂治療。但使用環(huán)孢素的患者在激素撤退后在降低血脂水平上獲益不大。與激素撤退患者相比，維持激素治療的患者因出現(xiàn)心血管風(fēng)險較大，降脂治療尤為重要。激素撤退患者血肌酐（SCr）水平與激素維持治療患者無明顯差別，兩組患者平均動脈壓無明顯差別，激素撤退患者新發(fā)糖尿病的相對危險度較低，但兩組之間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并不顯著，可能是因?yàn)榄h(huán)孢素和FK506本身胰島毒性作用大于激素撤退的保護(hù)作用。由于一些研究報(bào)告不全面，晚期激素撤退在諸如骨密度、庫欣綜合征等方面的獲益很難確定。同時，由于目前尚沒有以雷帕霉素為基礎(chǔ)的免疫抑制方案激素撤退的研究，所以無法確定此類免疫抑制方案激素撤退的安全性及獲益。

在尚未出現(xiàn)FK506及MMF之前已經(jīng)有免激素及早期激素撤退的相關(guān)報(bào)道，此項(xiàng)研究術(shù)后6天停激素，5年患者生存率、移植物存活率分別為91%和84%［3］。目前免激素或早期激素撤退是指術(shù)后第一周停用激素，或術(shù)后幾個月后逐漸遞減直至停用激素。研究終點(diǎn)是排斥反應(yīng)，和（或）由于腎功能的變化行腎穿刺活檢。最近關(guān)于免激素或早期激素撤退的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)報(bào)道共有9篇，其中5個臨床試驗(yàn)是以環(huán)孢素為基礎(chǔ)的免疫抑制方案［8-11］，另 4 篇以 FK506 為基礎(chǔ)［12-14］，除 1 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其他臨床試驗(yàn)均使用了免疫誘導(dǎo)。

免激素或早期激素撤退患者死亡及移植物丟失率與對照組相似，免激素或早期激素撤退患者中，使用以環(huán)孢素為基礎(chǔ)或以FK506為基礎(chǔ)，聯(lián)合免疫方案的兩組患者之間的死亡及移植物丟失率亦無差異。只有單用環(huán)孢素的患者移植物丟失率較高〔RR1.59 （1.01～2.49）〕，單用FK506的患者未見明顯升高（RR1.06，95%CI0.79～1.42）。然而，Woodle等［15］2008年報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照研究中191例以FK506為基礎(chǔ)免疫抑制治療的患者，經(jīng)病理證實(shí)的急性排斥反應(yīng)較對照組增多。多數(shù)免激素或早期激素撤退患者大多使用免疫誘導(dǎo)，上述所得到的結(jié)果可能受到此因素干擾。

使用免激素方案的患者總體出現(xiàn)需要治療的新發(fā)糖尿病概率較低，以使用環(huán)孢素為基礎(chǔ)免疫方案的患者差異明顯（RR0.54，95%CI0.30～0.98），以FK506為基礎(chǔ)的患者則無明顯差異（RR0.75，95%CI0.32～1.77）。兩組SCr、肌酐清除率、平均動脈壓、總膽固醇、甘油三酯水平相似。與晚期激素撤退研究相同，由于一些研究報(bào)告不完善，免激素方案的獲益很難確定。由于免激素或激素早期撤除患者感染及腫瘤相關(guān)報(bào)道較少，應(yīng)該對激素撤除后感染及新發(fā)腫瘤概率進(jìn)行進(jìn)一步研究。

正如KDIGO指南建議中所示，免疫學(xué)風(fēng)險較小的患者早期激素撤退耐受性好。免疫風(fēng)險小，移植物功能穩(wěn)定的患者可于使用激素3～6個月后停用激素。然而，對于這一方案需要長期隨訪來證實(shí)，盡管一些研究的隨訪期已長達(dá)2年余，但其中絕大部分是回顧性研究，缺乏大量的前瞻性研究。