糖皮質(zhì)激素在小腸及多器官聯(lián)合移植中的應(yīng)用

毛琦，李幼生（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院解放軍普通外科研究所，江蘇 南京 210002）

Starl等［1］自20世紀(jì)60年代即開始應(yīng)用激素（GC）治療腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)，至今已有50余年的歷史。毫不為過(guò)的說(shuō)，正是由于GC的出現(xiàn)，器官移植才得以從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段真正開始向臨床應(yīng)用過(guò)渡。時(shí)至今日，GC仍是預(yù)防及治療器官移植術(shù)后嚴(yán)重排斥反應(yīng)的首選方案。然而，長(zhǎng)期應(yīng)用GC治療可能產(chǎn)生一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，主要包括消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等［2］。此外，由于過(guò)量使用GC所產(chǎn)生的嚴(yán)重免疫抑制、糖耐量減低、高脂血癥、高血壓等，可顯著增加嚴(yán)重感染及心血管疾病的發(fā)生率，降低患者及移植物的存活率［3］。為了避免以上嚴(yán)重并發(fā)癥，提高移植患者的長(zhǎng)期生存率，在隨后的幾十年間，靶向性更強(qiáng)的免疫抑制劑不斷問(wèn)世，如何應(yīng)用新型免疫抑制劑代替GC成為了當(dāng)今移植界廣泛研究的首要問(wèn)題。自20世紀(jì)90年代開始，肝腎移植領(lǐng)域逐漸開始采用不包含GC的免疫抑制方案，或在術(shù)后早期逐漸減少、最終停用GC的免疫抑制方案，目前已成為包括胰腺、小腸等實(shí)體器官在內(nèi)的多種移植免疫抑制首選方案［4］。

小腸移植及多器官聯(lián)合移植是腸功能衰竭患者發(fā)生嚴(yán)重腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥時(shí)唯一可治愈方案。由于小腸在組織及功能學(xué)等方面的特性，使得小腸及多器官聯(lián)合移植患者術(shù)后治療效果明顯落后于肝腎等其他實(shí)體器官移植［5］。其中，小腸組織內(nèi)含有的大量淋巴細(xì)胞，以及腸腔內(nèi)定植的腸道菌群，使得小腸移植物的抗原性過(guò)強(qiáng)，導(dǎo)致小腸移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度均顯著高于其他實(shí)體器官移植［6］。因此，GC在小腸及多器官聯(lián)合移植中的作用更加重要，如何合理有效地使用GC，往往決定了最終的治療結(jié)果。本文根據(jù)近年來(lái)各移植中心在小腸及多器官聯(lián)合移植中GC的應(yīng)用情況，就各類免疫抑制方案聯(lián)合GC誘導(dǎo)免疫耐受或治療急性排斥反應(yīng)的有效性及安全性進(jìn)行論述。

對(duì)國(guó)內(nèi)外7所主要小腸及多器官聯(lián)合移植中心自2006年至2012年間所發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧分析，230例受者的免疫抑制方案可歸納為：① 阿侖單抗（Alemtuzumab, Ale）方案：Ale誘導(dǎo)、他克莫司及GC維持；② 抗人胸腺細(xì)胞球蛋白（Anti-thymoglobulin, Thy）方案：Thy聯(lián)合利妥昔單抗誘導(dǎo)、他克莫司及GC維持；③ 達(dá)利珠單抗（Daclizumab, Dac）方案：Dac誘導(dǎo)、他克莫司及GC維持［7-12］。Ale方案中以0.3 mg/kg劑量，分別于移植物血供開放前、移植后第1、3、7天分4次向受者體內(nèi)輸注Ale，以清除體內(nèi)T、B淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)受者對(duì)移植物耐受。Thy方案以2 mg/kg劑量分別于移植當(dāng)日、術(shù)后第2、4、6天向受者體內(nèi)輸注Thy，術(shù)后第3天外加150 g/L利妥昔單抗，聯(lián)合誘導(dǎo)小腸及多器官移植物耐受。Dac方案在移植術(shù)后早期3個(gè)月內(nèi)需將Dac劑量維持于2 mg/（kg· 周），隨后減量至1 mg/（kg·周）再維持3個(gè)月。用于Ale誘導(dǎo)方案維持治療時(shí)，他克莫司谷濃度僅需維持于8～12 μg/L，但用于Thy方案或Dac方案時(shí)，他克莫司谷濃度則分別需要維持于12～15 μg/L或15～20 μg/L。此外，Dac方案中，術(shù)后常規(guī)應(yīng)用1 g/d甲潑尼龍進(jìn)行維持治療，并在4～6個(gè)月時(shí)間內(nèi)逐漸減量至停藥，減量過(guò)程中可將GC藥物調(diào)整為潑尼松。如出現(xiàn)組織學(xué)證據(jù)的排斥反應(yīng)時(shí)，所有方案均會(huì)添加GC或提高GC劑量。當(dāng)患者出現(xiàn)排斥反應(yīng)可疑臨床表現(xiàn)時(shí)，例如腹瀉、惡心、嘔吐、發(fā)熱、造口出血或造口液增多，也可能加用GC治療。

對(duì)不同免疫抑制方案進(jìn)行比較后，結(jié)果顯示Ale方案的急性排斥反應(yīng)總體發(fā)生率最低（34%），Thy方案與Dac方案分別為48%及54%。但接受Dac方案的患者僅出現(xiàn)輕度急性排斥反應(yīng)，而Ale方案及Thy方案中度急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為26.3%及11.7%，重度急性排斥反應(yīng)發(fā)生率則為7.9%及47.0%。感染發(fā)生率Thy方案（7.4%）則顯著優(yōu)于Ale方案（52.0%）及Dac方案（62.5%）。Ale方案、Thy方案、Dac方案的1年及3年患者生存率分別為79%、81%、70%及56%、78%、62%。Dac方案是3種方案中唯一仍常規(guī)用于術(shù)后應(yīng)用GC治療的免疫抑制方案，從比較的結(jié)果中可以看出，盡管其急性排斥反應(yīng)發(fā)生率最高，但所有患者均僅為輕度急性排斥反應(yīng)。然后，Dac方案感染發(fā)生率顯著高于另兩種方案，可能是造成其生存率不及Thy方案的主要原因。

除以上研究外，博洛尼亞大學(xué)小腸及多器官聯(lián)合移植中心對(duì)移植物及患者生存率，與術(shù)后排斥反應(yīng)、感染及GC不良反應(yīng)的關(guān)系進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示，Ale方案、Thy方案、Dac方案在GC的總用量上并無(wú)明顯差異，但如果患者GC用量大于20 mg/d時(shí)，移植物與患者生存率均顯著降低，各組間GC相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率相似，在應(yīng)用GC期間，患者感染發(fā)生率顯著增加［13］。從而可見，GC治療可以幫助逆轉(zhuǎn)或預(yù)防排斥反應(yīng)，但當(dāng)用量過(guò)大時(shí)會(huì)顯著降低移植物及患者生存率，增加感染發(fā)生率。因此，我們認(rèn)為應(yīng)避免以大劑量GC作為小腸及多器官聯(lián)合移植術(shù)后的維持治療方案，根據(jù)患者全身及排斥反應(yīng)的具體情況，短期、小劑量合理地使用GC，有利于逆轉(zhuǎn)急性排斥反應(yīng)。