原發(fā)性閉角型青光眼發(fā)病機(jī)制與防治體系的建立及應(yīng)用——2013年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)

王懷洲 王寧利

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院眼科中心，北京100730)

原發(fā)性閉角型青光眼(以下簡(jiǎn)稱(chēng)閉青)是一組由于眼內(nèi)房水流出通道——房角慢性或急性關(guān)閉導(dǎo)致的眼壓慢性或急性升高繼而導(dǎo)致視功能損害直至盲目的疾病。由于人種的差異，閉青是我國(guó)乃至亞洲地區(qū)最常見(jiàn)的不可逆性致盲眼病，我國(guó)目前40歲以上人群閉青患者達(dá)1 010萬(wàn)。以往由于對(duì)閉青發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不清，缺乏可行的早期干預(yù)方法及有效的治療手段，其致盲率高達(dá)37.5% ～75.0%。閉青已成為我國(guó)視覺(jué)健康領(lǐng)域最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一［1-4］。

長(zhǎng)期以來(lái)，由于對(duì)閉青發(fā)病機(jī)制了解不清，缺乏適宜篩查技術(shù)及設(shè)備，導(dǎo)致閉青早期的檢出率低;手術(shù)合并癥高，中晚期患者治療效果差，結(jié)果致盲率居高不下。

針對(duì)上述問(wèn)題，本項(xiàng)目歷經(jīng)20年，從回答和解決關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題和技術(shù)問(wèn)題入手，在闡明發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上建立了基于機(jī)制的分類(lèi)體系，并基于新理論、新分類(lèi)和新研發(fā)的技術(shù)創(chuàng)建了新的閉青防治體系并進(jìn)行臨床應(yīng)用。

1 研究?jī)?nèi)容

1.1 首次解決了閉青防治的關(guān)鍵科學(xué)理論問(wèn)題，將閉青診斷分類(lèi)從癥狀學(xué)分類(lèi)提升到房角關(guān)閉機(jī)制分類(lèi)

1.1.1 在國(guó)內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)閉青患者房角關(guān)閉機(jī)制呈多樣性并提出了以房角關(guān)閉機(jī)制為依據(jù)的分類(lèi)體系

2000年，項(xiàng)目組在國(guó)內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn):閉青患者房角關(guān)閉與虹膜根部附著點(diǎn)靠前和(或)睫狀體前位和(或)周邊虹膜肥厚等因素相關(guān)，我國(guó)閉青的發(fā)病機(jī)制不同于西方人，房角關(guān)閉機(jī)制除瞳孔阻滯機(jī)制外，尚存在非瞳孔阻滯因素，且大多數(shù)病例往往是兩種機(jī)制或多種機(jī)制共同存在。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)提出了我國(guó)閉青房角關(guān)閉機(jī)制呈多樣性及多種機(jī)制共存的理論，建立了依據(jù)房角關(guān)閉機(jī)制的新的分類(lèi)［5-10］。本項(xiàng)目組提出的分類(lèi)體系首次將傳統(tǒng)依據(jù)癥狀學(xué)的分類(lèi)提升到了發(fā)病機(jī)制的分類(lèi)。根據(jù)此理論和分類(lèi)體系，項(xiàng)目組建立起可滿(mǎn)足大型醫(yī)院眼科以及基層醫(yī)院眼科應(yīng)用的防治技術(shù)流程。

1.1.2 首次發(fā)現(xiàn)和閉青相關(guān)的，眼解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)基因

在以上工作基礎(chǔ)上，項(xiàng)目組在亞洲地區(qū)組織了8個(gè)國(guó)家的眼科學(xué)者對(duì)3 761名閉青患者和18 551名健康對(duì)照者進(jìn)行了分子遺傳學(xué)研究，在國(guó)內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)與閉青發(fā)生相關(guān)的3個(gè)易感基因位點(diǎn)和4個(gè)相關(guān)基因，它們可能通過(guò)影響虹膜、睫狀體等的發(fā)育、調(diào)控并最終導(dǎo)致閉青，該發(fā)現(xiàn)為閉青發(fā)病機(jī)制提供了新的分子遺傳學(xué)理論支持，文章發(fā)表于 Nature Genetics雜志［11］。

1.2 國(guó)內(nèi)外首次研發(fā)出適于閉青診斷及篩查的關(guān)鍵設(shè)備及技術(shù)

1.2.1 國(guó)內(nèi)外首先研發(fā)出適于閉青診斷及篩查的全景成像的眼科專(zhuān)用高頻超聲生物顯微鏡

項(xiàng)目組研發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全景超聲生物顯微鏡(UBM)，獲得發(fā)明專(zhuān)利2項(xiàng)，實(shí)用新型專(zhuān)利3項(xiàng)。在國(guó)內(nèi)外首次實(shí)現(xiàn)了活體人眼眼前段橫斷面圖像的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)捕獲并生產(chǎn)出具有此特點(diǎn)的新一代眼科專(zhuān)用高頻超聲生物顯微鏡，同時(shí)還設(shè)計(jì)了“便攜高頻超聲設(shè)備”，即滿(mǎn)足了基層的閉青篩查的需要。

1.2.2 創(chuàng)立了利用高頻超聲對(duì)高危狹窄房角和閉青房角結(jié)構(gòu)進(jìn)行全景成像和評(píng)價(jià)的篩查技術(shù)，提高了篩查效率

本項(xiàng)目組對(duì)傳統(tǒng)的暗室激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行改良，應(yīng)用便攜高頻超聲建立了閉青篩查技術(shù)。改良后的UBM聯(lián)合暗室俯臥實(shí)驗(yàn)將篩查敏感性由31.8%提高到68.2%，特異性提高到 100%［12-18］。

1.3 國(guó)內(nèi)外首次揭示了急性閉角型青光眼損傷的新分子機(jī)制，創(chuàng)立了急性閉角型青光眼的干預(yù)流程

本項(xiàng)目通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)急性眼壓升高可以激活視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中PI3K/Akt和JAK/Stat3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這兩條通路的激活對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有保護(hù)作用，同時(shí)激活的視網(wǎng)膜中巨噬細(xì)胞，對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有損傷作用。在急性高眼壓造成的病理?yè)p害過(guò)程中有缺血再灌注機(jī)制，免疫因素參與急性眼壓升高引起的神經(jīng)元原發(fā)和繼發(fā)損傷。在此基礎(chǔ)上，在國(guó)內(nèi)首先設(shè)計(jì)了急性閉角型青光眼治療路徑。同時(shí)針對(duì)該路徑設(shè)計(jì)出一種可定量控制房水流出量的前房穿刺針，提高了該術(shù)式的安全性，避免了手術(shù)合并癥。閉青急性發(fā)作治療路徑在我國(guó)示范地區(qū)推廣后致盲率下降70%［19-22］。

1.4 在國(guó)內(nèi)首先提出閉青循序性治療模式，改良了手術(shù)技術(shù)，構(gòu)建適合中國(guó)人的慢性閉角型青光眼處理流程，提高了治療效果

1.4.1 閉青治療技術(shù)體系的建立與應(yīng)用推廣

小梁切除手術(shù)指征過(guò)于寬泛是我國(guó)閉青傳統(tǒng)治療模式中存在的主要問(wèn)題，小梁切除手術(shù)帶來(lái)的術(shù)后合并癥，不但進(jìn)一步增加了醫(yī)療費(fèi)用，并且成為醫(yī)源性盲目的原因。近幾年，項(xiàng)目組研究發(fā)現(xiàn)激光周邊虹膜切除術(shù)、藥物治療可能成為閉青單獨(dú)或聯(lián)合治療的手段。激光、藥物、手術(shù)為改變上述模式提供了新的可能。通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)篩選，首次提出“激光－藥物－手術(shù)”循序漸進(jìn)性的治療模式。通過(guò)臨床推廣應(yīng)用評(píng)價(jià)后，小梁切除手術(shù)率從80%降低到14%，大大減少手術(shù)相關(guān)合并癥，改善了患者的生活質(zhì)量［23-27］。

1.4.2 晚期閉青治療技術(shù)體系的建立與應(yīng)用推廣

小梁切除術(shù)是晚期閉青藥物治療失控后的主要治療手段。針對(duì)慢閉手術(shù)最常見(jiàn)的合并癥——濾過(guò)過(guò)強(qiáng)和惡性青光眼，本項(xiàng)目組率先引進(jìn)國(guó)外可拆除縫線(xiàn)技術(shù)，并對(duì)可調(diào)節(jié)縫線(xiàn)技術(shù)進(jìn)行了改良，使其更適合于閉青小梁切除術(shù)，手術(shù)合并癥低于國(guó)外。改良后的可拆除縫線(xiàn)技術(shù)在全國(guó)推廣評(píng)價(jià)后，被超過(guò)50%的青光眼醫(yī)生采用，手術(shù)合并癥減少了50%。Meta分析結(jié)果表明，該方法大大提高了手術(shù)成功率［28-30］。

2 研究項(xiàng)目的推廣

本項(xiàng)目建立的新技術(shù)被列入衛(wèi)生部“十年百項(xiàng)”推廣項(xiàng)目，在河北、山東等22個(gè)省市進(jìn)行推廣，覆蓋人群1.3億，超過(guò)100萬(wàn)閉青患者受益。本項(xiàng)目研究共發(fā)表相關(guān)論文80篇，其中SCI論文32篇，發(fā)表在影響因子達(dá)35.532分的Nature Genetics雜志上，單篇文章最高引用頻次214次，總引用1 533次，他引1 344次，主編相關(guān)著作6部。研究成果已經(jīng)被世界青光眼聯(lián)合會(huì)共識(shí)，美國(guó)青光眼臨床指南、中國(guó)青光眼專(zhuān)家共識(shí)所引用，并用于指導(dǎo)閉青臨床診療工作。通過(guò)發(fā)表論文、撰寫(xiě)書(shū)籍、全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議、學(xué)習(xí)班與專(zhuān)題講座形式推動(dòng)了閉青檢查技術(shù)在全國(guó)的推廣普及。相關(guān)研究成果獲中華醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)。

3 該項(xiàng)目的研究及推廣意義

閉青發(fā)病機(jī)制理論和新分類(lèi)體系的建立，以及針對(duì)機(jī)制的治療模式和技術(shù)的應(yīng)用使我國(guó)閉青防治水平從沿用國(guó)外技術(shù)上升到了技術(shù)引領(lǐng)，推動(dòng)了我國(guó)眼科水平的提升，增加了我國(guó)在國(guó)際眼科領(lǐng)域的影響力。

本項(xiàng)目組研發(fā)的全景超聲生物顯微鏡，滿(mǎn)足了我國(guó)閉青篩查和診斷的需要，迅速替代了國(guó)外產(chǎn)品，已裝備250家醫(yī)院，占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額的85%。這一設(shè)備和依托技術(shù)的推廣應(yīng)用，一方面推動(dòng)了眼科診斷技術(shù)的提升，同時(shí)也帶動(dòng)了我國(guó)眼科高頻超聲企業(yè)的發(fā)展，產(chǎn)品已銷(xiāo)往十余個(gè)國(guó)家，使我國(guó)眼用高頻超聲行業(yè)躋身國(guó)際先進(jìn)行列。

完成的3個(gè)大型眼病研究，為我國(guó)培養(yǎng)了38名眼科公共衛(wèi)生人才，提供了我國(guó)不同時(shí)期不同地區(qū)閉青橫斷面的患病率和縱向的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素等數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)為世界衛(wèi)生組織、國(guó)際防盲組織、我國(guó)防盲政策的制定提供了重要數(shù)據(jù)，閉青的防治已被納入WHO和我國(guó)十二五防盲規(guī)劃。

建立的閉青篩查和診斷新技術(shù)，使閉青篩查敏感性由31.8%提高到68.2%;在示范區(qū)推廣5年后，早期閉青干預(yù)貽誤率下降40%，小梁手術(shù)率由80%下降到14%，術(shù)后合并癥減少了50%，示范區(qū)致盲率降低至4.0% ～11.6%，減輕了閉青造成的社會(huì)負(fù)擔(dān)。

［1］Quigley H A，Broman A T.The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020［J］.Br J Ophthalmol，2006，90(3):262-267.

［2］趙家良，賈麗君，睢瑞芳，等.北京市順義縣50歲及以上人群中盲患病率調(diào)查［J］.中華眼科雜志，1999，35(5):341-347.

［3］Zhao J，Jia L，Sui R，et al.Prevalence of blindness and cataract surgery in Shunyi County，China［J］.Am J Ophthalmol，1998，126(4):506-514.

［4］Liang Y B，F(xiàn)riedman D S，Wong T Y，et al.Prevalence and causes of low vision and blindness in a rural chinese adult population:the Handan Eye Study.Handan Eye Study Group［J］.Ophthalmology，2008，115(11):1965-1972.

［5］王寧利，周文炳，葉天才，等.原發(fā)性閉角型青光眼的臨床研究［J］.中華眼科雜志，1995，31(2):133-141.

［6］王寧利，周文炳，葉天才，等.應(yīng)用計(jì)算機(jī)圖象處理進(jìn)行人眼前房形態(tài)的測(cè)量及分析［J］.中華眼科雜志，1995，31(6):412-416.

［7］王寧利，賴(lài)銘瑩，陳秀琦，等.活體人眼虹膜形態(tài)實(shí)時(shí)定量測(cè)量方法的研究［J］.中華眼科雜志，1998，34(5):369-372.

［8］王寧利，葉天才，賴(lài)銘瑩，等.應(yīng)用超聲生物顯微鏡與房角鏡檢查眼前房角結(jié)果的比較［J］.中華眼科雜志，1999，35(3):174-178.

［9］王寧利，歐陽(yáng)潔，周文炳，等.中國(guó)人閉角型青光眼房角關(guān)閉機(jī)制的研究［J］.中華眼科雜志，2000，36(1):46-51.

［10］Wang N L，Wu H P，F(xiàn)an Z G.Primary angle closure glaucoma in Chinese and Western populations［J］.Chin Med J(Engl)，2002，115(11):1706-1715.

［11］Vithana E N，Khor C C，Qiao C，et al.Genome-wide association analyses identify three new susceptibility loci for primary angle closure glaucoma［J］.Nat Genet，2012，44(10):1142-1146.

［12］王寧利，賴(lài)銘瑩，陳秀琦，等.超聲生物顯微鏡暗室激發(fā)試驗(yàn)［J］.中華眼科雜志，1998，34(3):183-186.

［13］Lei K，Wang N，Wang L，et al.Morphological changes of the anterior segment after laser peripheral iridotomy in primary angle closure［J］.Eye，2009，23(2):345-350.

［14］Li S，Wang H，Mu D，et al.Prospective evaluation of changes in anterior segment morphology after laser iridotomy in Chinese eyes by rotating Scheimpflug camera imaging［J］.Clin Experiment Ophthalmol，2010，38(1):10-14.

［15］張揚(yáng)，趙家良，楊淵筌.明暗光線(xiàn)下超聲活體顯微鏡檢查在發(fā)現(xiàn)前房角關(guān)閉中的作用［J］.中華眼科雜志，2009，1(6):8-13.

［16］Wang B，Congdon N G，Wang N，et al.Dark room provocative test and extent of angle closure:an anterior segment OCT study［J］.J Glaucoma，2010，19(3):183-187.

［17］Li D，Wang N，Wang B，et al.Modified dark room provocative test for primary angle closure［J］.J Glaucoma，2012，21(3):155-159.

［18］林仲，李思珍，范肅潔，等.原發(fā)性前房角關(guān)閉眼激光周邊虹膜切開(kāi)術(shù)后前房角形態(tài)學(xué)變化［J］.中華眼科雜志，2011，10(6):881-886.

［19］Huang Y，Li Z，van Rooijen N，et al.Different responses of macrophages in retinal ganglion cell survival after acute ocular hypertension in rats with different autoimmune backgrounds［J］.Exp Eye Res，2007，85(5):659-666.

［20］Wang H Z，Lu Q J，Wang N L，et al.Loss of melanopsincontaining retinal ganglion cells in a rat glaucoma model Chinese［J］.Chin Med J，2008，121(11):1015-1019.

［21］Huang Y，Cen L P，Luo J M，et al.Differential roles of phosphatidylinositol 3-kinase/akt pathway in retinal ganglion cell survival in rats with or without acute ocular hypertension［J］.Neuroscience，2008，22，153(1):214-225.

［22］Huang Y，Cen L P，Choy K W，et al.JAK/STAT pathway mediates retinal ganglion cell survival after acute ocular hypertension but not under normal conditions［J］.Exp Eye Res，2007，85(5):684-695.

［23］王寧利，范志剛，吳河坪，等.激光周邊虹膜切除術(shù)后殘余性閉角型青光眼的藥物治療效果［J］.中華眼科雜志，2002，38(12):712-716.

［24］孫霞，梁遠(yuǎn)波，李思珍，等.慢性閉角型青光眼治療方法的循證評(píng)價(jià)［J］.眼科，2007，16(4):267-272.

［25］Sun X，Liang Y B，Wang N L，et al.Laser peripheral iridotomy with and without iridoplasty for primary angle-closure glaucoma:1-year results of a randomized pilot study［J］.Am J Ophthalmol，2010，150(1):68-73.

［26］范肅潔，梁遠(yuǎn)波，孫蘭萍，等.激光虹膜成形術(shù)治療非瞳孔阻滯型房角關(guān)閉［J］.中國(guó)實(shí)用眼科雜志，2006，11(4):1140-1143.

［27］孫霞，梁遠(yuǎn)波，李思珍，等.急性閉角型青光眼治療方法的循證評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)實(shí)用眼科雜志，2008，8(6):769-774.

［28］馮梅艷，潘岳松，梁遠(yuǎn)波，等.可拆除縫線(xiàn)技術(shù)在小梁切除術(shù)中應(yīng)用的Meta分析［J］.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2008，8(4):273-276.

［29］劉昆，榮世松，梁遠(yuǎn)波，等.邯鄲地區(qū)原發(fā)性閉角型青光眼手術(shù)患者的遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)狀況調(diào)查［J］.眼科，2011，20(1):50-54.

［30］林仲，李思珍，牟大鵬，等.原發(fā)性閉角型青光眼激光周邊虹膜切開(kāi)術(shù)后前房角形態(tài)變化的一年觀察［J］.眼科，2011，20(1):38-43.