中藥上市后再評(píng)價(jià)發(fā)展概述

王志飛 謝雁鳴

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700）

中藥上市后再評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究專題

中藥上市后再評(píng)價(jià)發(fā)展概述

王志飛 謝雁鳴

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700）

中藥上市后再評(píng)價(jià)經(jīng)歷10余年發(fā)展，取得較大成就，影響日益深刻。本文從中藥上市后再評(píng)價(jià)的發(fā)展歷程、法規(guī)現(xiàn)狀和研究現(xiàn)狀3個(gè)方面概述了其發(fā)展?fàn)顩r，評(píng)述了其發(fā)展熱點(diǎn)，分析了其發(fā)展的趨勢(shì)，為了解中藥上市后再評(píng)價(jià)的發(fā)展提供參考。

中藥上市后再評(píng)價(jià)；證據(jù)體；綜述

藥品上市后再評(píng)價(jià)（Evaluation of Post-marketing Drug）是根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新水平，從藥理學(xué)，藥劑學(xué)，臨床醫(yī)學(xué)，藥物流行病學(xué)，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等方面，對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品在社會(huì)人群中的療效，不良反應(yīng)，用藥方案，穩(wěn)定性及費(fèi)用等是否符合安全，有效，經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則做出科學(xué)評(píng)價(jià)和估計(jì)［1］。中藥上市后再評(píng)價(jià)是中藥合理應(yīng)用的保障，也是中藥進(jìn)入醫(yī)保、基本藥物目錄的重要支撐，更是建立中藥的藥物再注冊(cè)制度不可或缺的環(huán)節(jié)。中藥上市后再評(píng)價(jià)真正開(kāi)展起來(lái)不過(guò)10余年時(shí)間，但已取得較大發(fā)展，影響也日益深刻?，F(xiàn)將其發(fā)展概況評(píng)介如下。

1 中藥上市后再評(píng)價(jià)的發(fā)展歷程

中藥上市后再評(píng)價(jià)的思想可溯源到先秦。稟持樸素辯證思維的古人從中醫(yī)藥學(xué)肇基之日起就將藥物的功效和毒性看成事物對(duì)立統(tǒng)一的兩個(gè)方面?！吨芏Y·天官》有“醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事”的記載?！岸舅帯笔撬兄尾≈兴幍目偡Q，而毒性即藥物的效用。正如王冰注《素問(wèn)》所云：“辟邪安正，惟毒乃能。以其能然，故通謂之毒藥也?！笨梢?jiàn)，古人在應(yīng)用藥物的功效的同時(shí)，也充分意識(shí)到藥物的毒性，這就蘊(yùn)含了中藥上市后再評(píng)價(jià)的思想。《神農(nóng)本草經(jīng)》將藥物分為上、中、下三等，其主要依據(jù)就是毒性的大小，這應(yīng)該算是最早的中藥上市后再評(píng)價(jià)的實(shí)踐了。《素問(wèn)·五常政大論》曰：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無(wú)毒治病，十去其九；谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無(wú)使過(guò)之，傷其正也?！边@是通過(guò)藥物的療程來(lái)控制藥物毒性的措施。另外，中藥配伍理論都立足于減毒增效，而減毒增效正是中藥上市后再評(píng)價(jià)的關(guān)注重點(diǎn)之一。

真正意義上的中藥上市后再評(píng)價(jià)始于本世紀(jì)初。雖然我國(guó)早在1988年就在北京、上海等10個(gè)醫(yī)療單位設(shè)立了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)點(diǎn)，但其并不著眼于“中藥”，也未體現(xiàn)中藥的特點(diǎn)。2000年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心郭曉昕等學(xué)者發(fā)表了題為“如何認(rèn)識(shí)中藥上市后的再評(píng)價(jià)”的文章，從中藥的特點(diǎn)來(lái)認(rèn)識(shí)中藥上市后再評(píng)價(jià)的意義和必要性，并提出安全性再評(píng)價(jià)、有效性再評(píng)價(jià)、經(jīng)濟(jì)學(xué)再評(píng)價(jià)、中成藥質(zhì)量再評(píng)價(jià)、中西藥聯(lián)合應(yīng)用再評(píng)價(jià)的內(nèi)容框架，基本涵蓋了中藥上市后再評(píng)價(jià)目前開(kāi)展的實(shí)踐［2］。此文發(fā)表之后的2年并未有相關(guān)論文發(fā)表，2002年8月中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥物流行病學(xué)專業(yè)委員會(huì)和湖北省藥品監(jiān)督管理局共同舉辦了全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作講習(xí)班暨中藥上市后再評(píng)價(jià)專題學(xué)術(shù)研討會(huì)，這提示中藥上市后再評(píng)價(jià)正在逐漸引起民眾和學(xué)者的重視，并產(chǎn)生了實(shí)際的需求［3］。2002年之后，有關(guān)中藥上市后再評(píng)價(jià)的思考性論文漸次發(fā)表，討論主要集中于中藥上市后再評(píng)價(jià)的內(nèi)容和方法等方面［4-6］。到2004年，已有關(guān)于中藥注射劑不良反應(yīng)和合理使用的分析性論文［7-8］。2005年開(kāi)始出現(xiàn)對(duì)中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的反思［9］，以及從再評(píng)價(jià)的角度對(duì)中藥、天然藥物、化藥等的比較研究［10］。

2010年開(kāi)始，中藥上市后再評(píng)價(jià)迎來(lái)一個(gè)大的發(fā)展。首先是《中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)》于該年12月出版，這是第一部中藥上市后再評(píng)價(jià)的專著，該書(shū)詳盡地討論了中藥上市后再評(píng)價(jià)的概念、范圍、沿革、原則、內(nèi)容、方法等，完善了中藥上市后再評(píng)價(jià)的框架，并使之可操作化，對(duì)推動(dòng)上市后再評(píng)價(jià)的開(kāi)展起到了積極作用。2011年，中國(guó)中藥雜志社組織了以“中藥上市后再評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究”為主題的?？瑢？榻B了國(guó)外藥物上市后再評(píng)價(jià)的進(jìn)展，深入探討了中藥上市后再評(píng)價(jià)的范疇、方法、要點(diǎn)以及相關(guān)的政策法規(guī)，還發(fā)表了中藥上市后有效性、安全性再評(píng)價(jià)和藥物警戒的一些初步實(shí)踐。2012年，中國(guó)中藥雜志社再次以“中藥注射劑臨床安全性監(jiān)測(cè)與合理用藥”為主題組織專刊，涉及到中藥上市后再評(píng)價(jià)的政策法規(guī)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)處理及臨床實(shí)踐，并介紹了大量相關(guān)國(guó)際前沿技術(shù)和方法，是中藥上市后再評(píng)價(jià)最新成果的集中展現(xiàn)。同年，人民衛(wèi)生出版社出版了《中藥上市后臨床再評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)方法與實(shí)施》，從實(shí)踐的角度出發(fā)，突出實(shí)用性和操作性，系統(tǒng)介紹了中藥上市后再評(píng)價(jià)的方案設(shè)計(jì)及實(shí)施操作。2013年，中國(guó)中藥雜志社以“中藥注射劑安全信號(hào)早期預(yù)警與安全性監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范”為題組織?？瑥呐R床安全性監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范、臨床安全性監(jiān)測(cè)方法學(xué)、預(yù)警方法與技術(shù)、真實(shí)世界的過(guò)敏反應(yīng)與肝腎功能損害的探索、基于HIS的臨床實(shí)效研究和文獻(xiàn)分析與系統(tǒng)評(píng)價(jià)6個(gè)方面展開(kāi)，是2013年中藥上市后再評(píng)價(jià)實(shí)踐的一次集中檢閱。同年，《中藥注射劑臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指南》由人民衛(wèi)生出版社出版，全面介紹了中藥上市后再評(píng)價(jià)的開(kāi)展，并附有真實(shí)案例。中國(guó)中藥雜志的3期?？腿嗣裥l(wèi)生出版社的3部系列專著，對(duì)推廣中藥上市后再評(píng)價(jià)理念、推動(dòng)中藥上市后再評(píng)價(jià)實(shí)踐的開(kāi)展起到了決定性的作用。

2013年，世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)中藥上市后再評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)成立，這是中藥上市后再評(píng)價(jià)第一個(gè)專業(yè)學(xué)術(shù)組織；專業(yè)委員會(huì)召開(kāi)了第一屆中藥上市后再評(píng)價(jià)國(guó)際大會(huì)，在吉林、江蘇、山東、河南成立了區(qū)域工作組，申報(bào)了“中藥上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)技術(shù)規(guī)范”“中藥注射劑臨床合理使用技術(shù)規(guī)范”“中藥上市后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范”“中藥上市后人群免疫毒理學(xué)評(píng)價(jià)檢測(cè)方案及流程專家共識(shí)”和“中藥群體藥代動(dòng)力學(xué)專家共識(shí)”5個(gè)規(guī)范。這些卓有成效的工作有力地推動(dòng)和規(guī)范了中藥上市后再評(píng)價(jià)的開(kāi)展。

2 中藥上市后再評(píng)價(jià)法規(guī)現(xiàn)狀

中藥上市后再評(píng)價(jià)的相關(guān)法規(guī)從最初的簡(jiǎn)單規(guī)定，到后來(lái)對(duì)內(nèi)容和方法的規(guī)范，并與醫(yī)保、基藥、中保目錄的遴選以及藥物再注冊(cè)制度相銜接，是一個(gè)從認(rèn)識(shí)上逐步具體和深入的過(guò)程。從法規(guī)的發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，中藥上市后再評(píng)價(jià)的證據(jù)將進(jìn)一步介入醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的方方面面。

2.1 法規(guī)依據(jù) 早在2001年，藥品上市后需開(kāi)展再評(píng)價(jià)即以法律的形式予以規(guī)定?！吨腥A人民共和國(guó)藥品管理法》第三十三條規(guī)定：“國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員，對(duì)新藥進(jìn)行審評(píng)，對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)”。這是中藥上市后再評(píng)價(jià)最根本的法律依據(jù)。

2009年發(fā)布的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作方案》規(guī)定：“通過(guò)開(kāi)展中藥注射劑生產(chǎn)工藝和處方核查、全面排查分析評(píng)價(jià)、有關(guān)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥品再評(píng)價(jià)和再注冊(cè)等工作，進(jìn)一步規(guī)范中藥注射劑的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用秩序，消除中藥注射劑安全隱患，確保公眾用藥安全?！边@是專門針對(duì)中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)的法規(guī)，再評(píng)價(jià)作為中藥注射劑安全性保障的最重要環(huán)節(jié)之一被提出并以法規(guī)的方式確定下來(lái)。

2.2 內(nèi)容和方法 2009年發(fā)布的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)質(zhì)量控制要點(diǎn)》還對(duì)安全性再評(píng)價(jià)的主要方面進(jìn)行了規(guī)定：“對(duì)涉及中藥注射劑生產(chǎn)使用的原料、輔料及包裝材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量檢測(cè)和穩(wěn)定性考察等五個(gè)方面提出要求，以保證中藥注射劑質(zhì)量的穩(wěn)定均一。”2010年發(fā)布的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求》更是從：1）原料，2）輔料及包裝材料，3）生產(chǎn)工藝，4）質(zhì)量研究，5）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，6）穩(wěn)定性研究，7）一般藥理學(xué)試驗(yàn)，8）急性毒性試驗(yàn)，9）長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，10）制劑安全性試驗(yàn)，11）遺傳毒性試驗(yàn)，12）生殖毒性試驗(yàn)，13）致癌試驗(yàn)，14）廣泛使用條件下不良反應(yīng)，15）廣泛使用條件下對(duì)特殊人群的影響，16）安全性干預(yù)性臨床試驗(yàn)，17）有效性臨床試驗(yàn)，18）基于藥品說(shuō)明書(shū)的臨床研究，19）藥品風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，20）對(duì)本品的研究綜述等方面詳細(xì)規(guī)定了再評(píng)價(jià)的內(nèi)容和方法。

藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)是上市后再評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容，多項(xiàng)法規(guī)也明確規(guī)定要開(kāi)展上市后的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)。如2009年發(fā)布的《中共中央國(guó)務(wù)院關(guān)于深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的意見(jiàn)》規(guī)定要對(duì)新藥和專利藥品逐步實(shí)行定價(jià)前藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)制度；《醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革近期重點(diǎn)實(shí)施方案》（2009—2011年）合理確定藥品、醫(yī)療服務(wù)和醫(yī)用材料支付標(biāo)準(zhǔn)，控制成本費(fèi)用。

2.3 與再注冊(cè)、基藥、醫(yī)保、中保的關(guān)系 2013年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，“未按照要求完成Ⅳ期臨床試驗(yàn)的；未按照規(guī)定進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的；經(jīng)SFDA再評(píng)價(jià)屬于療效不確、不良反應(yīng)大或其他原因危害人體健康的”不予再注冊(cè)。這就將藥品上市后再評(píng)價(jià)與再注冊(cè)制度結(jié)合起來(lái)，使前者成為后者的依據(jù)。這項(xiàng)規(guī)定，大大激發(fā)了藥品生產(chǎn)企業(yè)的積極性，促進(jìn)了上市后再評(píng)價(jià)的廣泛開(kāi)展。

《國(guó)家基本藥物目錄管理辦法》（2009）規(guī)定了基本藥物目錄遴選的流程：1）從專家?guī)熘须S機(jī)抽取成立咨詢專家組和評(píng)審專家組，咨詢專家不參加評(píng)審工作，評(píng)審專家不參加目錄制訂的咨詢工作；2）咨詢專家組根據(jù)循證醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)對(duì)納入遴選范圍的藥品進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)，提出遴選意見(jiàn)，形成備選目錄；3）評(píng)審專家組對(duì)備選目錄進(jìn)行審核投票，形成目錄初稿；4）將目錄初稿征求有關(guān)部門意見(jiàn)，修改完善后形成送審稿；5）送審稿經(jīng)國(guó)家基本藥物工作委員會(huì)審核后，衛(wèi)生部發(fā)布?？梢?jiàn)，基于循證醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的再評(píng)價(jià)證據(jù)是基本藥物目錄備選目錄提出的重要依據(jù)。

《城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)用藥范圍管理暫行辦法》（1999）第六條規(guī)定：《藥品目錄》中的西藥和中成藥在《國(guó)家基本藥物》的基礎(chǔ)上遴選，并分“甲類目錄”和“乙類目錄”。第十二條規(guī)定：在全國(guó)范圍內(nèi)選擇專業(yè)技術(shù)水平較高的臨床醫(yī)學(xué)和藥學(xué)專家，組成藥品遴選專家組，負(fù)責(zé)遴選藥品；聘請(qǐng)專業(yè)技術(shù)水平較高的臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)和醫(yī)療保險(xiǎn)、衛(wèi)生管理等方面的專家，組成專家咨詢小組，提出專業(yè)咨詢和建議；要參照國(guó)家《藥品目錄》制定工作的組織形式，建立相應(yīng)的評(píng)審機(jī)構(gòu)和專家組?？梢?jiàn)，醫(yī)保目錄的遴選也十分重視上市后再評(píng)價(jià)的證據(jù)。

《中藥保護(hù)品種指導(dǎo)原則》（2009）要求：中藥保護(hù)品種的申報(bào)資料要有上市后的研究資料，包括不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行情況等相關(guān)資料；應(yīng)開(kāi)展以廣泛應(yīng)用的安全性評(píng)價(jià)為目的的臨床研究，二級(jí)甲等醫(yī)院可參加研究；在安全性評(píng)價(jià)中，應(yīng)注重常規(guī)安全性觀察，如三大常規(guī)檢查、肝腎功能、心電圖檢查等，以及與品種自身特點(diǎn)和主治適應(yīng)證有關(guān)的特殊安全性觀察，如含有配伍禁忌品種、前期研究提示有特殊毒性品種、注射劑等?？梢?jiàn)，上市后再評(píng)價(jià)的循證證據(jù)，是進(jìn)入中保目錄的必要條件。

3 中藥上市后再評(píng)價(jià)研究現(xiàn)狀

中藥上市后再評(píng)價(jià)研究按照其研究的思路可分為三個(gè)階段。第一階段是單獨(dú)的再評(píng)價(jià)研究，如Ⅳ期臨床試驗(yàn)，臨床應(yīng)用療效觀察等，基本還是上市前研究的思路和方法；第二階段是朝向證據(jù)體的宏觀評(píng)價(jià)，這一階段研究者認(rèn)識(shí)到上市前后研究的不同，放棄了對(duì)經(jīng)典RCT的盲目追求，再轉(zhuǎn)向通過(guò)各種級(jí)別的證據(jù)形成統(tǒng)一指向，這是上市后研究思路的飛躍；第三階段是以上市后再評(píng)價(jià)為切入的系統(tǒng)研究，這一階段的研究者認(rèn)識(shí)到上市后研究與上市前研究的辯證關(guān)系，上市后研究發(fā)現(xiàn)的宏觀問(wèn)題，亦須通過(guò)類似上市前的研究來(lái)探究其機(jī)理，從應(yīng)用到機(jī)理，再?gòu)臋C(jī)理推廣到應(yīng)用，形成良性循環(huán)，有助于對(duì)中藥應(yīng)用問(wèn)題的深入理解。在此，僅就后2個(gè)階段的研究情況概述如下。

3.1 基于證據(jù)體的宏觀評(píng)價(jià) 中藥上市后再評(píng)價(jià)研究基本上遵循了安全性再評(píng)價(jià)、有效性再評(píng)價(jià)、經(jīng)濟(jì)學(xué)再評(píng)價(jià)的內(nèi)容框架。但是，上市后的研究與上市前的研究相比，從目的、對(duì)象和方法上都有很大的不同。中藥上市后研究目的是觀察中藥在擴(kuò)大人群，尤其是上市前被排除的諸如老年人、兒童、妊娠和哺乳期婦女中應(yīng)用的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性，因此其研究對(duì)象需要是未加任何限定的、具有廣泛代表性的人群；由于要觀察偶發(fā)、遲發(fā)或罕見(jiàn)的不良反應(yīng)/事件，所以要有足夠的樣本量，并觀察足夠長(zhǎng)的時(shí)間；由于要觀察實(shí)際使用情況，包括聯(lián)合用藥以及復(fù)雜合并病證用藥下的情況，因此無(wú)法嚴(yán)格限定疾病和治療方案。這些要求反應(yīng)到臨床方法學(xué)上，就要求與經(jīng)典循證醫(yī)學(xué)方法不完全相同的研究方法，可能會(huì)產(chǎn)生完全不同的證據(jù)形式。

這一思想大大拓展了中藥上市后再評(píng)價(jià)的實(shí)踐。學(xué)者從前瞻性的主動(dòng)監(jiān)測(cè)、回顧性的醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）數(shù)據(jù)分析、自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（Spontaneous Reporting System，SRS）數(shù)據(jù)分析、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析等角度開(kāi)展了大量探索性的研究。主動(dòng)監(jiān)測(cè)是目前獲得中藥不良反應(yīng)發(fā)生率的最有效方法；同時(shí)罕見(jiàn)和偶發(fā)的不良反應(yīng)，以及不良反應(yīng)的類型、表現(xiàn)、影響因素等也只有通過(guò)主動(dòng)監(jiān)測(cè)才能獲得確證性的證據(jù)。自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)是我國(guó)目前藥物上市后安全性數(shù)據(jù)的主要來(lái)源，數(shù)據(jù)規(guī)模大、監(jiān)測(cè)范圍廣、參與人員多，具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)是真實(shí)臨床的第一手記錄，隨著醫(yī)療信息化的發(fā)展，其科研價(jià)值與日俱增。文獻(xiàn)是各種研究的薈萃，是獲知相關(guān)研究的主要渠道，更是發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)或偶發(fā)不良反應(yīng)的重要線索［11］。前瞻性的主動(dòng)監(jiān)測(cè)一般采用多中心、大樣本、登記注冊(cè)式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的方式，以不良反應(yīng)發(fā)生率和不良反應(yīng)特征為主要目標(biāo)［12］；針對(duì)HIS數(shù)據(jù)的分析，主要從臨床應(yīng)用特征［13-14］、聯(lián)合用藥方案及其療效［15-16］、疑似過(guò)敏反應(yīng)［17］、對(duì)肝腎功能影響［18-20］等角度展開(kāi)分析；針對(duì)SRS數(shù)據(jù)的分析，主要是通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)安全性預(yù)警信號(hào)［21］；針對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，主要是通過(guò)對(duì)不良反應(yīng)個(gè)案的分析發(fā)現(xiàn)線索［22］。

上述研究雖從某一個(gè)方面能說(shuō)明一定的問(wèn)題，但大多證據(jù)級(jí)別不高，只能定位于發(fā)現(xiàn)線索的探索性研究。然而，如果將上述研究整合起來(lái)，形成證據(jù)體，分析其證據(jù)的指向，則有可能提高證據(jù)的確定性。上市后研究中，安全性評(píng)價(jià)是首要任務(wù)，也是和循證醫(yī)學(xué)的臨床設(shè)計(jì)最難契合的部分。因此有學(xué)者提出在上市后中藥臨床安全性研究領(lǐng)域構(gòu)建“安全性證據(jù)體”的理念［23］：將前瞻性大樣本的注冊(cè)登記研究和SRS數(shù)據(jù)列為最高級(jí)證據(jù)；將隊(duì)列研究或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中報(bào)告的ADR/ADE、HIS數(shù)據(jù)回顧性的分析結(jié)果列為第二等證據(jù)；將個(gè)案病例討論和文獻(xiàn)的個(gè)案報(bào)告，以及其他研究類型報(bào)告的ADR/ADE列為第三等證據(jù)；將相關(guān)國(guó)家政府及相關(guān)機(jī)構(gòu)頒布的文件列為第四等證據(jù)；將專家意見(jiàn)和共識(shí)列為第五等證據(jù)。將5個(gè)等級(jí)的證據(jù)整合起來(lái)，形成點(diǎn)、線、面相結(jié)合的一體化證據(jù)源，提高證據(jù)的可信性，從而發(fā)現(xiàn)強(qiáng)的警戒信息。

目前，安全性證據(jù)體的研究還比較初步，但其思想符合中藥上市后再評(píng)價(jià)強(qiáng)調(diào)真實(shí)使用情況、關(guān)注安全性證據(jù)的需求。可以想見(jiàn)，依托中藥上市后再評(píng)價(jià)深入開(kāi)展，安全性證據(jù)體會(huì)在實(shí)踐中不斷完善，并最終成為一種新的循證證據(jù)形式。

3.2 以再評(píng)價(jià)為切入的系統(tǒng)研究 中藥上市前后研究的不同，不僅僅表現(xiàn)在研究?jī)?nèi)容上，更主要的是研究角度的不同。上市前的研究，其研究角度是“藥品”，著力于完善藥物，闡釋其效應(yīng)機(jī)理，評(píng)估其安全性和有效性；上市后的研究，其研究角度是“使用”，評(píng)估其在不同使用條件下的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性，著力發(fā)現(xiàn)藥物的最佳使用策略，同時(shí)也要闡釋其最佳使用策略的機(jī)理，從而更深入地理解藥品，制定更加完善的使用策略。

因此，中藥上市后再評(píng)價(jià)不是上市后研究的全部，更多地是一個(gè)切入點(diǎn)。以中藥上市后再評(píng)價(jià)的研究發(fā)現(xiàn)線索，圍繞線索展開(kāi)一系列的研究；以中藥的臨床應(yīng)用為核心，從種質(zhì)資源、土壤墑情、氣候條件，到生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制，到存貯、運(yùn)輸，只要能影響到臨床應(yīng)用的環(huán)節(jié)，都要開(kāi)展包括機(jī)理研究在內(nèi)的深入研究。

以不良反應(yīng)的研究為例。主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)和被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)是上市前研究的重要內(nèi)容，但是在上市前的過(guò)敏試驗(yàn)陰性的的中藥注射劑品種，上市后也有可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，這與上市前的過(guò)敏試驗(yàn)往往是動(dòng)物試驗(yàn)，與人的生理、基因等畢竟存在很多差異。此外過(guò)敏原的篩選也是上市前研究重點(diǎn)，而能篩選出過(guò)敏原的中藥注射劑品種過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較高，而篩選不出過(guò)敏原的品種，上市后臨床使用也會(huì)有過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。

過(guò)敏反應(yīng)是嚴(yán)重危害患者用藥安全的事件，也是上市后研究的重點(diǎn)之一。上市后的研究角度不同，首先應(yīng)開(kāi)展通過(guò)主動(dòng)監(jiān)測(cè)，結(jié)合被動(dòng)監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)，獲得過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率和特征，同時(shí)篩選出過(guò)敏反應(yīng)患者。如果過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率很高，則說(shuō)明過(guò)敏具有普遍性，藥物需要優(yōu)化；如果過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率不高，則說(shuō)明與過(guò)敏患者本身的生理狀態(tài)關(guān)系更加密切，應(yīng)尋找過(guò)敏反應(yīng)患者的特征。因此，針對(duì)篩選出的過(guò)敏反應(yīng)患者展開(kāi)研究：一方面考察其在人口學(xué)、疾病、用藥等宏觀上的異同，一方面考察其基因、蛋白等微觀層面的特異性。以宏觀引導(dǎo)微觀，構(gòu)建患者、疾病、藥物相互作用的網(wǎng)絡(luò)，闡明其作用機(jī)理。而后設(shè)立合適的措施以限制不適宜人群使用，從而避免過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。這樣的研究，仍然著眼于藥品的應(yīng)用，但通過(guò)機(jī)理研究的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，然后再應(yīng)用于解決臨床問(wèn)題。這種研究思路，可能是中藥上市后再評(píng)價(jià)的發(fā)展趨勢(shì)。

4 小結(jié)

中藥上市后再評(píng)價(jià)從本世紀(jì)初開(kāi)始，經(jīng)過(guò)短短10余年時(shí)間取得了令人矚目的成就。中藥上市后再評(píng)價(jià)發(fā)展的歷程，是以需求為驅(qū)動(dòng)的過(guò)程，是研究者思想認(rèn)識(shí)逐步深入的過(guò)程，也是相關(guān)法規(guī)逐漸健全的過(guò)程。隨著中藥上市后再評(píng)價(jià)研究的發(fā)展，其影響力將進(jìn)一步增強(qiáng)，必將深入我國(guó)的醫(yī)藥衛(wèi)生體系的方方面面，提供科學(xué)客觀的證據(jù)，發(fā)揮更加重要的作用。

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（2014-08-06收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

Summary on Evaluation of Post-marketing Chinese M edicines

Wang Zhifei，Xie Yanming
（Institute of Basic Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

After 10 years of development，the research of evaluation of post-marketing Chinesemedicines hasmade great achievements. This articlemakes a review on the history，legislation，research status quo in the area，makes a commentary of the hot spots of development，analyzes development trend so as to provide a reference for further developing evaluation of post-marketing Chinesemedicines.

Evaluation of post-marketing Chinesemedicines；Body of evidence；Literature review

R28

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.001

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)“中藥上市后再評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究”（編號(hào)：2009ZX09502-030）；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目（編號(hào)：PY1303）

謝雁鳴，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：ktzu2014＠163.com