紅曲降血脂功能的研究及應(yīng)用概況

王 玲，吳軍林，2，吳清平

（1．廣東環(huán)凱微生物科技有限公司，廣東廣州510663；2．廣東省微生物研究所，廣東廣州510070）

WANG Ling1，WU Jun-lin1，2，WU Qing-ping2，*（1.Guangdong Huankai Microbial Sci＆Tech Co.，Ltd.，Guangzhou 510663，China；2.Guangdong Institute of Microbiology，Guangzhou 510070，China）

紅曲降血脂功能的研究及應(yīng)用概況

王 玲1，吳軍林1，2，吳清平2，*

（1．廣東環(huán)凱微生物科技有限公司，廣東廣州510663；2．廣東省微生物研究所，廣東廣州510070）

紅曲是以大米為原料，經(jīng)紅曲霉發(fā)酵而成的一種紫紅色米曲，具有顯著的降血脂功能。本文闡述了紅曲與其他活性物質(zhì)合理復(fù)配或根據(jù)中醫(yī)原理與中藥材復(fù)配具有很好的藥理作用的研究；闡釋了紅曲降血脂功效大于純洛伐他汀的原理，可能與紅曲中各化合物協(xié)同作用、莫納可林K的空間結(jié)構(gòu)、口服生物藥效率等有關(guān)；并闡述了紅曲對(duì)有他汀不耐癥的高血脂患者降血脂作用的研究，表明了紅曲具有很好的耐受性；介紹了國內(nèi)外紅曲降血脂功能在保健食品上的應(yīng)用，并對(duì)紅曲中桔青霉素和紅曲與其他藥物相互作用這兩個(gè)安全性問題的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，最后對(duì)今后紅曲的發(fā)展方向進(jìn)行了展望。

紅曲，降脂，應(yīng)用，安全性

紅曲又稱紅曲米、丹曲，是以大米為原料，經(jīng)紅曲霉發(fā)酵而成的一種紫紅色米曲，自古就具有藥用和食用價(jià)值。本草綱目中記載“紅曲主治：消食活血、健脾燥胃、治赤白痢下水谷、釀酒破血行藥勢(shì)及產(chǎn)后惡血不盡”等。2010版藥典上記載：紅曲，甘，性微溫。歸脾、大腸、肝經(jīng)，具有活血祛淤、健脾消食、化濁降脂等功效。利用它來烹調(diào)、釀酒、釀醋、制作腐乳更是歷史悠久。蘇州名菜櫻桃肉、廣東叉燒都是利用紅曲制作。

1 紅曲降血脂研究歷史概況

1979年，日本學(xué)者遠(yuǎn)藤章[1-3]首次從泰國出產(chǎn)的紅曲中分離篩選得到一種可抑制體內(nèi)膽固醇合成的活性物質(zhì)，命名為莫納可林K（Monacolin K），后來證明它就是洛伐他汀，并從紅曲菌發(fā)酵產(chǎn)物中分離到莫納可林L、莫納可林J等其他十多種莫納可林類化合物。在膽固醇的合成途徑中，HMG—CoA還原酶是控制體內(nèi)膽固醇合成速度的關(guān)鍵酶，而莫納可林類化合物是HMG—CoA還原酶的競爭性抑制劑，所以它可以有效減少或阻斷內(nèi)源性膽固醇的合成，其中以莫納可林K的活性最為顯著。我國學(xué)者戴偉等[4]對(duì)高血脂大鼠給予紅曲（含莫納可林K 15mg/g）1.0g/kg，可使血清總膽固醇（TC）降低36.6%，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低52.5%，甘油三酯（TG）降低32.8%，效果均好于藥物洛伐他汀。Clinton W Yang等[5]采用安慰劑法分別對(duì)挪威、臺(tái)灣、美國三地的血脂異?；颊哌M(jìn)行研究，三個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明紅曲有顯著的降總膽固醇的作用，平均TC下降18%，LDL-C下降24%，在臺(tái)灣研究中TG有輕微但顯著的降低。杜新芳等[6]采用最大耐受劑法和Ames實(shí)驗(yàn)分別研究了紅曲提取物的急性毒性和突變性，結(jié)果表明：紅曲提取物的毒性級(jí)別為無毒級(jí)；在實(shí)驗(yàn)條件下，未發(fā)現(xiàn)其有致突變性。由于紅曲降血脂具有高效性和安全性，紅曲被充分利用到天然藥物和功能性食品中。

2 國內(nèi)外紅曲降血脂的研究進(jìn)展

2.1 紅曲復(fù)配降血脂研究

2.1.1 紅曲與其他具有降血脂、抗氧化等作用的物質(zhì)合理復(fù)配 紅曲與其他具有降血脂、抗氧化等作用的物質(zhì)合理復(fù)配即能提高降血脂能力，又可以對(duì)高血脂產(chǎn)生的心血管疾病進(jìn)行預(yù)防和修復(fù)，起到很好的藥理作用。江璐等[7]研究了紅曲與葡萄籽原花青素混合劑對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血脂的影響。大鼠血清血脂水平（TC、TG、LDL-C）明顯降低，血清抗氧化能力提高，表明紅曲及葡萄籽原花青素能緩解大鼠高血脂癥，提高機(jī)體抗氧化能力，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。F Affuso等[8]利用黃連素、紅曲和甘蔗脂肪醇聯(lián)用，研究其對(duì)高血脂患者的膽固醇水平和內(nèi)皮功能的影響，結(jié)果表明這三種物質(zhì)的聯(lián)用能有效降低TC、TG和LDL-C，改善內(nèi)皮依賴性血流介導(dǎo)擴(kuò)張等，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。R Volpe等[9]利用植物甾醇和紅曲復(fù)配，對(duì)有中等程度心血管危險(xiǎn)的病人進(jìn)行降血脂研究。病人服用這種復(fù)配劑連續(xù)8周后，TC、LDL-C、TC/HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）顯著降低13.8%、17.4%、14.3%，TG、HDL-C沒有顯著變化，其中14位受試者的TC、LDL-C達(dá)到正常水平，且沒有產(chǎn)生副作用。J Feuerstein等[10]在植物甾醇和紅曲的基礎(chǔ)上再加上植物甾烷醇組成復(fù)合劑，高血脂患者服用后，LDL-C能降低33%。

2.1.2 根據(jù)中醫(yī)理論，利用紅曲與中藥材復(fù)配 中醫(yī)理論認(rèn)為高血脂基本病機(jī)為脾失健運(yùn)、痰濁內(nèi)生，健脾化痰、活血化瘀是治療高血脂癥的基本原則。紅曲本來就有活血祛淤、健脾消食、化濁降脂等功效，與其他中藥材合理配伍，從本源上改善高血脂患者體質(zhì)，起到降血脂作用。周小林等[11]用山楂、紅曲、荷葉、熟地、山藥、首烏、白術(shù)、茯苓、半夏、澤瀉、陳皮、丹參等藥物組成水煎成山楂紅曲荷葉湯，根據(jù)中醫(yī)理論，本方共奏健脾益腎、祛痰降濁、活血化瘀之效。本實(shí)驗(yàn)研究表明，山楂紅曲荷葉湯對(duì)大鼠血管平滑肌增殖具有抑制作用，對(duì)防治高血脂引起的動(dòng)脈粥樣化硬化有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.2 紅曲降血脂功效大于純洛伐他汀機(jī)理研究

紅曲中含有莫納可林類化合物、不飽和脂肪酸、碳水化合物、蛋白質(zhì)、氨基酸、異黃酮、生物堿等化合物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)每天服用紅曲其中含5～6mg的莫納柯林K的效果等同于每天服用20～40mg純的洛伐他汀[12-13]。戴偉等[5]認(rèn)為紅曲中可能存在起協(xié)同作用的其他成分。Jiyuan Ma等[14]研究了紅曲中莫納可林K的化學(xué)結(jié)構(gòu)。天然紅曲中莫納可林K多為酸式，其空間結(jié)構(gòu)與體內(nèi)HMG-CoA更為接近，無需水解，直接發(fā)揮抑制體內(nèi)膽固醇合成的作用，其活性較內(nèi)酯式藥物洛伐他汀高約一倍。并認(rèn)為紅曲降血脂功能是由莫納可林類化合物共同起作用的結(jié)果。Chia-hao Chen等[15]研究了紅曲的三個(gè)產(chǎn)品的溶解性、物態(tài)、口服生物藥效率，并與純洛伐他汀進(jìn)行比較，結(jié)果顯示紅曲產(chǎn)品溶解度高并結(jié)晶度減少，因而具有比純洛伐他汀更高更快的口服生物藥效率。

2.3 紅曲對(duì)有他汀不耐癥的高血脂患者降血脂作用研究

他汀不耐癥是指服用他汀類藥物后出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要包括肝功能損傷、肌肉毒性和可能的神經(jīng)系統(tǒng)損害或腫瘤的增加等反應(yīng)。國外已有一些研究表明紅曲用來降血脂，不良反應(yīng)發(fā)生率低，具有很好的耐受性，可以作為他汀不耐癥患者治療高血脂的替代品。國外Steven C等[16]以43例血脂異常的成年患者為研究對(duì)象，所有患者均曾經(jīng)因肌痛停止服用他汀類藥物。隨機(jī)給患者服用紅曲2400mg，2次/日或普伐他汀20mg，2次/日，共12周。所有患者隨后進(jìn)入一項(xiàng)為期12周的治療性生活方式改善計(jì)劃。研究結(jié)果表明，紅曲組因肌痛的停藥發(fā)生率為5%（1/21），普伐他汀組為9%（2/22）。平均疼痛的程度在兩組之間并無顯著差異。4、8、12周時(shí)兩組患者肌肉力量無顯著差別。紅曲組患者的LDL-C水平降低30%，普伐他汀組降低了27%。由此，研究者認(rèn)為先前不能耐受他汀的患者可以很好地耐受紅曲，并且LDL-C降低達(dá)到了相同的程度。Giuseppe Marazzi[17]等利用紅曲、黃連素、甘蔗脂肪醇聯(lián)用，對(duì)有他汀不耐癥的老年高血脂患者進(jìn)行研究。連續(xù)服用這三種物質(zhì)組成的混合物12個(gè)月，總膽固醇降低了20%、低密度脂蛋白膽固醇下降31%，而且沒有不良反應(yīng)發(fā)生。

3 國內(nèi)外紅曲降血脂功能在保健食品上的應(yīng)用

3.1 紅曲在保健食品上的應(yīng)用

3.1.1 直接把紅曲和其他食物混合均質(zhì)制作成食品

既滿足人們對(duì)食物色、香、味的要求，又具有輔助降血脂等保健功能。我國學(xué)者成劍峰[18]研究試制了一種紅曲酸奶，將紅曲制劑和酸奶用膠體磨均質(zhì)后灌裝成成品，同時(shí)滿足了人們的營養(yǎng)和保健要求。

利用紅曲發(fā)酵制成發(fā)酵產(chǎn)品。文鏡等[19]用功能紅曲米為原料，醋酸菌發(fā)酵制備成功能紅曲醋，并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，功能紅曲醋能顯著降低動(dòng)物血清總膽固醇和甘油三脂水平。羅威等[20]利用酵母菌發(fā)酵研制開發(fā)一款紅曲荔枝果酒，使荔枝果酒既具有誘人的色澤和獨(dú)特的風(fēng)味，而且使荔枝果酒具有很好的藥理保健功能；牛小明[21]、汪建國等[22]分別研制紅曲蜂蜜酒和燕麥紅曲酒。

3.1.2 紅曲與其他具有功效的物質(zhì)復(fù)配制成保健食品 目前開發(fā)的保健食品復(fù)配形式有以下幾種：一是紅曲與中藥材或其提取物配伍，如北京同仁堂健康藥業(yè)股份有限公司開發(fā)的總統(tǒng)牌銀杏紅曲膠囊，就是以紅曲、銀杏葉提取物、制何首烏提取物、澤瀉提取物為主要原料；二是紅曲與普通食品、維生素組合配方，如上海頂舜穎生物科技有限公司研制的納豆紅曲卵磷脂維E膠囊，是以紅曲、納豆、卵磷脂、維生素E為為主要原料。

3.2 紅曲在醫(yī)藥上的應(yīng)用

1994年成都地奧制藥集團(tuán)首次推出含有莫林可林K的單味紅曲天然調(diào)脂藥-脂必妥片。隨后北大維信生物科技有限公司也利用現(xiàn)代生物技術(shù)及發(fā)酵技術(shù)從特制紅曲中提煉精制成天然調(diào)脂藥-血脂康，根據(jù)多年對(duì)脂必妥片和血脂康等天然紅曲調(diào)制藥實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究以及與其他降脂藥物對(duì)比研究都證明了天然紅曲調(diào)脂藥安全、高效[23-27]。杭州桐紅堂醫(yī)藥藥材有限公司也開發(fā)出了凈制紅曲飲品。莫納可林K作為藥物在日本也早已投放市場。美國推出美降脂等紅曲天然調(diào)脂藥。

4 國內(nèi)外對(duì)紅曲應(yīng)用的安全性研究

4.1 關(guān)于桔青霉素

法國學(xué)者Blanc[28]于1995年首次在紅曲霉的培養(yǎng)物中檢測出了一種對(duì)人畜有害的真菌毒素-桔青霉素（citrinin），引起了國內(nèi)外一些專家學(xué)者的關(guān)注并對(duì)如何控制紅曲中的桔青霉素量進(jìn)行了大量的研究。江南大學(xué)教育部工業(yè)生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室篩選得到1株不產(chǎn)桔青霉素、高產(chǎn)開環(huán)式莫納可林K的紅曲霉菌，該菌在酵母提取物和蔗糖培養(yǎng)基及谷氨酸和葡萄糖為主的培養(yǎng)液中均未測出桔霉素，液態(tài)及固態(tài)發(fā)酵紅曲產(chǎn)品也未測出桔青霉素，初步表明該菌株沒有桔青霉素生物合成能力[29]。

4.2 與其他藥物的相互作用

藥物相互作用是指由于合并用藥、飲食因素或社會(huì)習(xí)慣等引起了藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)改變。Chia-Hao Chen等[30]研究了紅曲潛在的藥物相互作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：在使用紅曲產(chǎn)品時(shí)不要服用其他能與洛伐他汀發(fā)生相互反應(yīng)的藥物。Wai To Fung等[31]對(duì)處理過（水中浸泡過夜）的紅曲（不含級(jí)性組份）和未處理過的紅曲（包含極性組份）進(jìn)行藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果表明紅曲中含有極性組分時(shí)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)調(diào)制影響大于去除極性組分的紅曲，因此在使用紅曲產(chǎn)品時(shí)要注意是否去除了極性組分；另一結(jié)果是紅曲與藥物戊脈安會(huì)發(fā)生相互作用。國外也病案報(bào)告[32]，紅曲與阿奇霉素能發(fā)生相互作用，導(dǎo)致橫紋肌溶解。

5 展望

紅曲作為一種天然降血脂物質(zhì)，廣泛地運(yùn)用到保健食品和醫(yī)藥中，受到人們的歡迎。紅曲降血脂機(jī)理已經(jīng)很明晰，目前研究主要集中在應(yīng)用和安全性兩個(gè)方面。應(yīng)用方面如紅曲與其他物質(zhì)復(fù)配后，然后進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以證明能夠達(dá)到降血脂作用，但是缺乏更深層次的研究，如復(fù)配后降血脂機(jī)理、幾種物質(zhì)以什么比例復(fù)配能達(dá)到最好的效果等等；安全性方面學(xué)術(shù)界也沒有一致或權(quán)威的解釋，因此這兩個(gè)方面需要以后更深入的研究，為紅曲的應(yīng)用提高科技含量和安全保障。

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Research and application progress of red yeast rice for lowering the blood chelosterol level

Red yeast rice（RYR）well-known for lowering the blood cholesterol level is produced through the fermentation of ordinary rice using monascus species.The research of RYR mixed with other active substances or Chinese herbal according to the traditional Chinese medicine was expounded.The potential reasons why the effect of RYR for lowering blood cholesterol was better than the pure lovastatin were illuminated，which were related to the compound synergistic effect，the spatial structure of monacolin K and oral bioavailability.The research of RYR for lowering blood chelosterol in staitin-intolerant patients was introduced.The application of RYR in functional food and the safety problems of RYR were summarized.At last，the future development trend and the prospects of RYR were related.

red yeast rice；low the blood chelosterol；application；safety

WANG Ling1，WU Jun-lin1，2，WU Qing-ping2，*
（1.Guangdong Huankai Microbial Sci＆Tech Co.，Ltd.，Guangzhou 510663，China；2.Guangdong Institute of Microbiology，Guangzhou 510070，China）

TS201.1

A

1002-0306（2014）08-0387-04

10.13386/j.issn1002-0306.2014.08.080

2013－08－05 *通訊聯(lián)系人

王玲（1984-），女，碩士研究生，研究方向：功能性食品。

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（31271940、31000762）；廣州市珠江科技新星專項(xiàng)（2013093）。