藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南

■文 叢駱駱 等

北京市食品藥品監(jiān)督管理局

（接2月下）

13.6 應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)。

13.7 輻射滅菌應(yīng)當(dāng)有記錄。

14. 環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求。

14.1 環(huán)氧乙烷滅菌應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國藥典》和注冊(cè)批準(zhǔn)的相關(guān)要求。

14.2 滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)能夠證明環(huán)氧乙烷對(duì)產(chǎn)品不會(huì)造成破壞性影響，且針對(duì)不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時(shí)間，能夠保證所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。

14.3 應(yīng)當(dāng)采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質(zhì)內(nèi)，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應(yīng)當(dāng)確認(rèn)被滅菌物品的包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對(duì)滅菌效果的影響。

14.4 被滅菌物品達(dá)到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后，應(yīng)當(dāng)盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。

14.5 每次滅菌時(shí)，應(yīng)當(dāng)將適當(dāng)?shù)摹⒁欢〝?shù)量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監(jiān)測(cè)滅菌效果，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。

14.6 每次滅菌記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括完成整個(gè)滅菌過程的時(shí)間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)當(dāng)記錄整個(gè)滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)當(dāng)納入相應(yīng)的批記錄。

14.7 滅菌后的物品應(yīng)當(dāng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。

15. 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌應(yīng)當(dāng)符合以下要求。

15.1 可最終滅菌的產(chǎn)品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用0.22μm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補(bǔ)除菌過濾的不足。

15.2 應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。

15.3 除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。

15.4 過濾除菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)當(dāng)確定過濾一定量藥液所需時(shí)間及過濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。

15.5 同一規(guī)格和型號(hào)的除菌過濾器使用時(shí)限應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，一般不得超過一個(gè)工作日。

生物制品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“生物制品”附錄第四條要求。

1. 生物制品具有以下特殊性，應(yīng)當(dāng)對(duì)生物制品的生產(chǎn)過程和中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)進(jìn)行特殊控制。

1.1 生物制品的生產(chǎn)涉及生物過程和生物材料，如細(xì)胞培養(yǎng)、活生物體材料提取等。這些生產(chǎn)過程存在固有的可變性，因而其副產(chǎn)物的范圍和特性也存在可變性，甚至培養(yǎng)過程中所用的物料也是污染微生物生長的良好培養(yǎng)基。

1.2 生物制品質(zhì)量控制所使用的生物學(xué)分析技術(shù)通常比理化測(cè)定具有更大的可變性。

1.3 為提高產(chǎn)品效價(jià)（免疫原性）或維持生物活性，常需在成品中加入佐劑或保護(hù)劑，致使部分檢驗(yàn)項(xiàng)目不能在制成成品后進(jìn)行。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“原料藥“附錄第28條第（三）款和第（五）款、第29條、第31條、第44條、第45條、第47條第（四）款相關(guān)要求。

1. 生產(chǎn)操作。

1.1 關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng)當(dāng)有復(fù)核或有類似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)當(dāng)核實(shí)所用物料正確無誤。

1.2 應(yīng)當(dāng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時(shí)限控制的規(guī)定。發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)當(dāng)作記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)。反應(yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來確定的，則不適用時(shí)限控制。

2. 生產(chǎn)的中間控制和取樣。

2.1 應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍；前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格。

2.2 有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。

2.3 應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。

2.4 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。

3. 原料藥或中間產(chǎn)品的混合。

3.1 本條中的混合指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。

3.2 不得將不合格批次與其它合格批次混合。

3.3 擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.4 混合操作可包括。

—— 將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量。

—— 將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。

3.5 混合過程應(yīng)當(dāng)加以控制并有完整記錄，混合后的批次應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn)，確認(rèn)其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.6 混合的批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。

3.7 物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測(cè)。

3.8 混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

3.9 混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。

4. 工藝控制應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容。

4.1 工作菌種的維護(hù)。

4.2 接種和擴(kuò)增培養(yǎng)的控制。

推廣液體肥還能夠帶動(dòng)很多技術(shù)的應(yīng)用，同時(shí)也能帶動(dòng)很多農(nóng)資產(chǎn)品的應(yīng)用。通過施液體肥可以和很多產(chǎn)品進(jìn)行配套使用，如可與液體土壤改良劑、液體微生物肥一同配套使用，國外很多有機(jī)肥做成液體，通過灌溉設(shè)備施入土壤，非常方便。液體肥是未來中國的主流肥料，液體肥會(huì)迎來很好的一個(gè)發(fā)展空間，有廣闊的應(yīng)用市場(chǎng)。

4.3 發(fā)酵過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控。

4.4 菌體生長、產(chǎn)率的監(jiān)控。

4.5 收集和純化工藝過程需保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥不受污染。

4.6在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段進(jìn)行微生物污染水平監(jiān)控，必要時(shí)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測(cè)。

5. 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證培養(yǎng)基、宿主蛋白、其它與工藝、產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果。

6. 菌種培養(yǎng)或發(fā)酵：應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力）進(jìn)行監(jiān)控，保證與規(guī)定的工藝一致。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)菌體生長、產(chǎn)率進(jìn)行監(jiān)控。

生物制品

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“生物制品”附錄第55條要求。

第二百零一條 每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，并填寫清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄內(nèi)容包括：操作間編號(hào)、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、生產(chǎn)工序、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場(chǎng)記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄。

1. 查看企業(yè)是否建立清場(chǎng)管理和操作規(guī)程，規(guī)程的內(nèi)容是否全面、清晰明確，如清場(chǎng)（包括清潔）項(xiàng)目、操作要求、時(shí)間要求等。

2. 清場(chǎng)操作是否及時(shí)記錄，記錄內(nèi)容是否符合規(guī)范要求，相關(guān)人員有無及時(shí)簽字確認(rèn)。

3. 現(xiàn)場(chǎng)檢查清場(chǎng)是否徹底，有無遺留與下次生產(chǎn)無關(guān)的產(chǎn)品、物料、標(biāo)志、容器具、文件、記錄等。

第四節(jié) 包裝操作

第二百零二條 包裝操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)的措施。

依據(jù)GMP附錄中術(shù)語，包裝是指待包裝產(chǎn)品變成成品所需的所有操作步驟，包括分裝、貼簽等。但無菌生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品的無菌灌裝，以及最終滅菌產(chǎn)品的灌裝等不視為包裝。企業(yè)應(yīng)制定包裝操作規(guī)程，對(duì)分裝、貼簽等過程進(jìn)行規(guī)范，對(duì)手工包裝、可能出現(xiàn)的補(bǔ)簽等情況應(yīng)格外引起關(guān)注，并明確防止污染混淆或差錯(cuò)產(chǎn)生的措施。

1. 企業(yè)是否制定藥品包裝操作規(guī)程，是否包括內(nèi)包裝、外包裝兩個(gè)方面。

2. 操作規(guī)程中是否規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)的措施。

3. 通過現(xiàn)場(chǎng)檢查和查看產(chǎn)品年度回顧結(jié)果等方式分析評(píng)估采取的措施是否全面有效。

第二百零三條 包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場(chǎng)所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。

依據(jù)GMP附錄中術(shù)語，包裝操作是藥品生產(chǎn)過程中的重要環(huán)節(jié)，應(yīng)按照藥品生產(chǎn)管理的要求對(duì)生產(chǎn)前的廠房、設(shè)備、物料、產(chǎn)品及文件等進(jìn)行確認(rèn)，確保本批操作不會(huì)受前一批次的影響。

結(jié)合藥品GMP規(guī)范第194條的檢查指導(dǎo)內(nèi)容進(jìn)行檢查。

1. 現(xiàn)場(chǎng)檢查包裝工序開始前車間狀態(tài)，查看清場(chǎng)和清潔是否徹底無遺留上批物料、產(chǎn)品及文件，車間、設(shè)備是否清潔，狀態(tài)標(biāo)識(shí)是否明確。

2. 查看企業(yè)包裝開始前現(xiàn)場(chǎng)檢查記錄，填寫記錄是否齊全，并有檢查人簽名。

第二百零四條 包裝操作前，還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤，核對(duì)待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。

藥品包裝所用的材料，包括與藥品直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料，但不包括發(fā)運(yùn)用的外包裝材料。

企業(yè)應(yīng)確保與藥品直接接觸包裝材料或容器符合國家食品藥品監(jiān)督管理局《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》；印刷包裝材料指具有特定式樣和印刷內(nèi)容的包裝材料，如印字鋁箔、標(biāo)簽、說明書、紙盒等，企業(yè)應(yīng)確保字跡清晰，內(nèi)容、樣式、文字符合《藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定》要求。

包裝操作前應(yīng)確認(rèn)領(lǐng)用包材的質(zhì)量狀態(tài)標(biāo)識(shí)明確，包材種類數(shù)量規(guī)格符合工藝規(guī)程要求，并在批包裝記錄上對(duì)包材數(shù)量、名稱、批號(hào)等項(xiàng)目進(jìn)行記載，應(yīng)在記錄中附有相應(yīng)的印刷包裝材料實(shí)樣，以利于追溯；待包裝產(chǎn)品的狀態(tài)標(biāo)識(shí)應(yīng)準(zhǔn)確粘貼牢固，防止因標(biāo)識(shí)遺失導(dǎo)致混藥風(fēng)險(xiǎn)。

1. 崗位人員是否按照批包裝指令規(guī)定的名稱、規(guī)格、數(shù)量及物料使用管理規(guī)程的要求領(lǐng)用包材，是否對(duì)領(lǐng)用的待包裝產(chǎn)品及包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量等進(jìn)行核對(duì)。

2. 領(lǐng)用的待包裝產(chǎn)品及包裝材料標(biāo)識(shí)內(nèi)容是否齊全，是否包括名稱、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)、必要的效期等項(xiàng)目。

3. 現(xiàn)場(chǎng)查看待包裝產(chǎn)品及包裝材料的領(lǐng)用情況是否及時(shí)準(zhǔn)確記錄。

第二百零五條 每一包裝操作場(chǎng)所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。

包裝操作場(chǎng)所或包裝生產(chǎn)線包括內(nèi)包生產(chǎn)線、機(jī)器外包生產(chǎn)線和手工外包操作間，為避免差錯(cuò)和混淆，生產(chǎn)操作過程中應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)狀態(tài)和明確產(chǎn)品生產(chǎn)信息。

1. 查看包裝場(chǎng)所的管理規(guī)程，查看各包裝操作場(chǎng)所或包裝生產(chǎn)線是否在明顯位置設(shè)置生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)示。

2. 查看狀態(tài)標(biāo)示的內(nèi)容是否完整：品名、規(guī)格、批號(hào)、批量等。

第二百零六條 有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

待包裝產(chǎn)品外觀性狀大多不易區(qū)分，若不有效隔離極易造成混淆且不易發(fā)現(xiàn)，存在極大風(fēng)險(xiǎn)。

1. 檢查企業(yè)是否有文件明確規(guī)定“有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝時(shí)可以采取的隔離或其他有效防止污染或混淆的措施”，是否明確不同品規(guī)易產(chǎn)塵的待包裝產(chǎn)品內(nèi)包裝應(yīng)分室進(jìn)行，以防止污染和混淆。

2. 現(xiàn)場(chǎng)檢查企業(yè)內(nèi)包、外包工序是否存在多條包裝線同時(shí)操作的情況。

3. 非產(chǎn)塵操作的外包裝，有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝時(shí)，是否按規(guī)程要求采取有效隔離措施。

4. 現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)際操作情況，考查隔離或防止污染和混淆的設(shè)施是否有效。

第二百零七條 待用分裝容器在分裝前應(yīng)當(dāng)保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。

分裝容器主要指與生產(chǎn)用物料直接接觸的周轉(zhuǎn)容器（如緩沖瓶、換料桶等），在使用前應(yīng)清洗、保持清潔，必要時(shí)進(jìn)行消毒或滅菌，并在規(guī)定的儲(chǔ)存條件和儲(chǔ)存期內(nèi)妥善放置，避免對(duì)物料產(chǎn)生污染。

1. 現(xiàn)場(chǎng)檢查是否有清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)，標(biāo)識(shí)內(nèi)容是否完整。

2. 存放條件是否符合要求，不會(huì)帶來二次污染。

原料藥

應(yīng)同時(shí)考慮是否滿足“原料藥”附錄第34條第（二）、（三）款要求。

原料藥或中間產(chǎn)品的包裝。

1. 應(yīng)當(dāng)對(duì)容器進(jìn)行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時(shí)，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒，確保其適用性。

2. 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)可以重復(fù)使用的容器進(jìn)行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。

第二百零八條 產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時(shí)貼簽。未能及時(shí)貼簽時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯(cuò)標(biāo)簽等差錯(cuò)。

部分待包裝產(chǎn)品內(nèi)包完成后，包裝上無產(chǎn)品信息，若散落則無法識(shí)別，極易發(fā)生混淆差錯(cuò)，因此應(yīng)及時(shí)貼簽。在未貼簽時(shí)應(yīng)有有效的防混淆差錯(cuò)措施，如：集中存放、妥善保存、有必要的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，標(biāo)明產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量、生產(chǎn)日期等信息。應(yīng)確保標(biāo)識(shí)牢固，不易脫落。

1. 現(xiàn)場(chǎng)檢查中間站內(nèi)存放的已完成內(nèi)包的產(chǎn)品是否已完成貼簽，未完成貼簽的產(chǎn)品是否能夠有效防止混淆和差錯(cuò)。

2. 未貼簽的產(chǎn)品盛裝容器是否能有效防止產(chǎn)品的散落，是否有牢固明確的狀態(tài)標(biāo)識(shí)。

3. 查看企業(yè)是否有相關(guān)文件，明確未貼簽產(chǎn)品的防混淆差錯(cuò)措施。

第二百零九條 單獨(dú)打印或包裝過程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號(hào)或有效期）均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次。

包裝操作時(shí)，內(nèi)標(biāo)簽（即直接接觸藥品的包裝的標(biāo)簽）、外標(biāo)簽（除內(nèi)標(biāo)簽以外的其他標(biāo)簽）和用于運(yùn)輸和儲(chǔ)存的包裝的標(biāo)簽需根據(jù)批生產(chǎn)指令打印產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)、生產(chǎn)日期和有效期等。企業(yè)應(yīng)有可靠的措施，確保設(shè)定打印信息的準(zhǔn)確性和打印內(nèi)容完整、效果清晰。

1. 企業(yè)是否制定打印信息的設(shè)定和檢查的操作規(guī)程，是否明確檢查方法和檢查頻次。如為手工打印，查看是否設(shè)定了適當(dāng)?shù)臋z查頻次。

2. 現(xiàn)場(chǎng)查看打印信息的檢查記錄，記錄有無復(fù)核人員簽字。

3. 若有在線檢測(cè)功能，是否進(jìn)行定期測(cè)試，有無測(cè)試記錄。

第二百一十條 使用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨(dú)打印標(biāo)簽，應(yīng)當(dāng)采取專門措施，防止混淆。

藥品標(biāo)簽分為內(nèi)標(biāo)簽（即直接接觸藥品的包裝的標(biāo)簽）和外標(biāo)簽（除內(nèi)標(biāo)簽以外的其他標(biāo)簽），此外還有用于運(yùn)輸和儲(chǔ)存的包裝的標(biāo)簽。各類包裝標(biāo)簽的樣式不同，包括卷式標(biāo)簽、切割式標(biāo)簽等。其中，切割式標(biāo)簽易發(fā)生散落，應(yīng)采取措施防止混淆；在包裝線外已打印產(chǎn)品信息的標(biāo)簽也應(yīng)妥善保管，防止不同批次標(biāo)簽的混淆。

1. 檢查企業(yè)有無相關(guān)文件，明確規(guī)定對(duì)易散落的切割式標(biāo)簽或已打印信息的標(biāo)簽進(jìn)行管理。

2. 現(xiàn)場(chǎng)檢查企業(yè)管理措施是否有效，能夠防止混淆和差錯(cuò)。

第二百一十一條 應(yīng)當(dāng)對(duì)電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)器或其他類似裝置的功能進(jìn)行檢查，確保其準(zhǔn)確運(yùn)行。檢查應(yīng)當(dāng)有記錄。

目前，很多企業(yè)的包裝機(jī)均帶有電子讀碼、計(jì)數(shù)、檢重、檢漏、自動(dòng)剔廢等功能，該項(xiàng)功能應(yīng)能夠有效保證產(chǎn)品質(zhì)量。企業(yè)應(yīng)定期按照經(jīng)驗(yàn)證有效的方法對(duì)配套功能的有效性進(jìn)行確認(rèn)，確保相應(yīng)功能的可靠運(yùn)行。

1. 企業(yè)相關(guān)文件中是否明確自動(dòng)監(jiān)測(cè)功能的檢查方法及頻率。

2. 現(xiàn)場(chǎng)檢查企業(yè)是否有功能測(cè)試所需要的樣本。該樣本可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)精度需求或設(shè)備需求選用自制、外購或機(jī)配樣品。

3. 查看相關(guān)記錄有無按照文件規(guī)定的周期進(jìn)行功能測(cè)試。

第二百一十二條 包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)清晰，不易褪色和擦除。

藥品包裝所用的材料，包括與藥品直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料，但不包括發(fā)運(yùn)用的外包裝材料。除已印刷的包括產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)地址等信息外，包裝材料上的部分信息如生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號(hào)等是在生產(chǎn)過程中以模壓或噴墨等形式加上的，企業(yè)應(yīng)對(duì)供應(yīng)商的印刷質(zhì)量進(jìn)行考察，確保印刷內(nèi)容清晰準(zhǔn)確；同時(shí)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)中間檢查，確保包裝過程中打印信息的準(zhǔn)確性和完整性（參照GMP檢查指南的相關(guān)要求）。

1. 企業(yè)是否在相關(guān)文件中明確包裝材料上印刷或模壓內(nèi)容的檢查周期。

2. 企業(yè)是否按照規(guī)定的時(shí)間間隔對(duì)套印內(nèi)容進(jìn)行中間檢查。

3. 根據(jù)年度回顧情況結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)檢查，若出現(xiàn)褪色或易擦除情況時(shí)，抽查是否按照偏差處理規(guī)程進(jìn)行調(diào)查分析和處理。

第二百一十三條 包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容。

（一）包裝外觀。

（二）包裝是否完整。

（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確。

（四）打印信息是否正確。

（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。

樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。

包裝是指待包裝產(chǎn)品變成成品所需的所有操作步驟，包括分裝、貼簽等，根據(jù)各企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模需求，可能需要多個(gè)設(shè)備組合完成包裝過程，如口服固體瓶裝包裝線包含理瓶機(jī)、數(shù)粒機(jī)、旋蓋機(jī)、貼標(biāo)機(jī)、封口機(jī)、裝盒機(jī)、裹包機(jī)、裝箱機(jī)等多臺(tái)設(shè)備。企業(yè)應(yīng)根據(jù)品種包裝線特點(diǎn)制定產(chǎn)品中間控制檢查項(xiàng)目，確保包裝工序各環(huán)節(jié)操作的可靠性、持續(xù)穩(wěn)定性，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

1. 企業(yè)是否制定相關(guān)的文件，明確包裝工序中間控制檢查項(xiàng)目和檢查頻次，文件規(guī)定的內(nèi)容是否符合本條款的要求。

2. 隨機(jī)抽查2～3個(gè)品種的批包裝記錄，檢查企業(yè)是否按照文件規(guī)定的檢查項(xiàng)目和檢查頻次進(jìn)行檢查。

3. 抽查2～3個(gè)品種的年度質(zhì)量回顧報(bào)告，查看有無出現(xiàn)中控?cái)?shù)據(jù)超標(biāo)的情況，企業(yè)是否按照偏差處理規(guī)程進(jìn)行調(diào)查分析和處理。

原料藥

原料藥或中間產(chǎn)品的包裝是否同時(shí)滿足相應(yīng)附錄項(xiàng)下第34條要求。

1. 容器應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運(yùn)輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。

2. 容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量；應(yīng)當(dāng)對(duì)容器進(jìn)行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時(shí)，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒，確保其適用性。

3. 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)可以重復(fù)使用的容器進(jìn)行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。

4. 應(yīng)當(dāng)對(duì)需外運(yùn)的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當(dāng)?shù)姆庋b措施，便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。

第二百一十四條 因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批準(zhǔn)。重新包裝應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)記錄。

對(duì)包裝過程出現(xiàn)設(shè)備故障、印刷打簽等異常、裝箱錯(cuò)誤等異常情況需要重新包裝產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)控，做好偏差記錄。

1. 從偏差處理、不合格產(chǎn)品處理和退貨產(chǎn)品處理等環(huán)節(jié)了解企業(yè)是否存在重新包裝產(chǎn)品的行為。

2. 重新包裝前是否有檢查和調(diào)查分析，重新包裝操作是否經(jīng)指定人員批準(zhǔn)。

3. 檢查重新包裝記錄，是否明確記錄了包裝的日期、時(shí)間、地點(diǎn)、人員、重新包裝數(shù)量、使用的設(shè)備等信息。

第二百一十五條 在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。

1. 企業(yè)是否在文件中規(guī)定包裝工序待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品物料平衡計(jì)算的公式和物料平衡限度，是否規(guī)定超出物料平衡限度應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前不得放行。物料平衡限度的設(shè)定是否合理。

2. 抽查2～3個(gè)品種的批包裝記錄，查看是否進(jìn)行了物料平衡計(jì)算，計(jì)算結(jié)果是否在物料平衡限度內(nèi)，計(jì)算過程有無差錯(cuò)。

3. 了解有無出現(xiàn)物料平衡超標(biāo)情況，是否按偏差處理規(guī)程進(jìn)行處理。

第二百一十六條 包裝結(jié)束時(shí)，已打印批號(hào)的剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人負(fù)責(zé)全部計(jì)數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號(hào)的印刷包裝材料退庫，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行。

1. 查看企業(yè)是否有已打印批號(hào)的剩余包裝材料的處理規(guī)程，操作規(guī)程是否明確銷毀時(shí)應(yīng)詳細(xì)記錄被銷毀標(biāo)簽品名、規(guī)格、銷毀數(shù)量、銷毀日期、銷毀方式、質(zhì)量保證部門（QA）監(jiān)控員簽字等。

2. 抽查標(biāo)簽銷毀記錄，內(nèi)容是否完整，數(shù)量是否準(zhǔn)確，是否在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下由專人銷毀。

3. 查看企業(yè)是否有文件明確規(guī)定未打印批號(hào)的剩余印刷包裝材料退庫操作要求，是否明確退庫印刷包裝材料的管理要求。

4. 查看物料貨位卡或臺(tái)賬，未打印批號(hào)的印刷包裝材料退庫是否及時(shí)記錄，是否妥善保管，能夠防止差錯(cuò)或混淆?？膳c相對(duì)應(yīng)的批生產(chǎn)記錄相比對(duì)。

（未完待續(xù)）