新輔助同步放化療聯(lián)合TME及術(shù)后輔助化療對(duì)中低位局部進(jìn)展期直腸癌的療效研究

閆玉虎 謝 敏 陳衛(wèi)東 常 青 張克亮

直腸癌是消化道最常見惡性腫瘤之一，隨著人民生活水平提高，近年來呈逐年上升趨勢(shì)[1]。在我國(guó)直腸癌好發(fā)于中下端，臨床確診時(shí)70%～80%已屬局部進(jìn)展期[2]。隨著直腸全系膜切除術(shù)(total mesorectal excision,TME)作為直腸癌手術(shù)金標(biāo)準(zhǔn)在臨床上廣泛開展，局部復(fù)發(fā)率已從20年前約25%降低至5%～10%以下[3]，但局部進(jìn)展期(TNM分期為T2-4N0-2)直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率仍較高。為了進(jìn)一步提高局部控率及長(zhǎng)期生存率，按照美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(national comprehensive cancer network,NCCN)指南推薦，術(shù)前同期放化療+手術(shù)+術(shù)后輔助化療是局部晚期直腸癌(T2N+M0,T3-4N0-2M0期)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[4-5]，2008年我院開始開展結(jié)直腸癌多學(xué)科綜合治療(MDT)。我們總結(jié)了我院2009年1月-2011年12月收治的局部進(jìn)展期(T2N+,T3-4N0-2M0)直腸癌患者的綜合治療情況及隨訪資料，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1月-2011年12月我院收治可手術(shù)切除的中低位局部進(jìn)展期(T2N+M0,T3-4N0-2M0)直腸癌患者65例：男性35例，女性30例，年齡32～78歲，病程2～18個(gè)月。臨床表現(xiàn)為黏液血便、肛門墜脹、里急后重。其中不完全腸梗阻6例，10例伴有不同程度營(yíng)養(yǎng)不良，25例輕度貧血。術(shù)前病理檢查：腺癌43例、黏液腺癌22例。腫瘤距肛緣9 cm以下，其中21例距肛門5 cm以下，均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診，治療前經(jīng)影像學(xué)盆腔磁共振(MRI)、直腸腔內(nèi)超聲、胸部及腹部CT檢查確診為T2N+M0或T3-4N0-2M0期。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

患者均經(jīng)病理檢查證實(shí)為直腸腺癌；影像學(xué)檢查(MRI、B超或內(nèi)鏡影響)顯示可測(cè)量病灶直徑10 mm；治療前血常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能檢查結(jié)果均正常，無放、化療禁忌證；無肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肛診或影像學(xué)(MRI、B超)檢查證實(shí)可手術(shù)切除；Karnofsky功能狀態(tài)量表(KPS)評(píng)分≥70分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①完全性腸梗阻或出血。②影像學(xué)檢查證實(shí)肝、肺遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。③嚴(yán)重心、肝、腎功能異常，無法耐受放、化療。④Karnofsky 功能狀態(tài)量表(KPS)評(píng)分<70分。

1.4 治療方法

1.4.1 術(shù)前同步放化療 術(shù)前大野46 Gy分23次進(jìn)行，縮野腫瘤區(qū)補(bǔ)充6～8 Gy?；煼桨福簥W沙利鉑+卡培他濱兩藥聯(lián)合治療(Xelox方案)，具體用藥：奧沙利鉑80 mg/m2，靜脈注射；卡培他濱625 mg/m2，每天兩次口服，連服14天，休7天，共計(jì)2個(gè)療程。放化療結(jié)束后，休息6～8周復(fù)查腫瘤標(biāo)記物，并行盆腔磁共振(MRI)、直腸指檢或腔內(nèi)B超檢查等，重新評(píng)估后確定手術(shù)方案。

1.4.2 手術(shù)治療 放化療后6～8周，行TME標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)，其中48例行Dixon’s手術(shù)，17例行mile’s手術(shù)。

1.4.3 術(shù)后輔助化療 術(shù)后采用FOLFOX4方案(奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣靜脈輸注)化療6個(gè)療程。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、乏力、骨髓抑制、輕度手足綜合征和肛周皮膚反應(yīng)等。其中1～2級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為72.00%，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為28.00%。

2.2 放化療后療效

65例放化療結(jié)束后6～8周均行術(shù)前盆腔磁共振(MRI)及腔內(nèi)超聲檢查，按WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，11例CR，46例PR，8例SD，無PD病例。

2.3 術(shù)后病理評(píng)價(jià)結(jié)果

術(shù)后病理評(píng)價(jià)參照Dworak’s腫瘤消退分級(jí)(tunor regression grading,TRG)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定[6]：術(shù)后標(biāo)本TRG0 0例，TRG1 7例，TRG2 29 例，TRG3 18例，TRG4 11例，腫瘤降期應(yīng)為TRG4+TRG3+TRG2，共58 例，占89.23%。本組病例中術(shù)后病理完全緩解(pathologic complete response,PCR)共計(jì) 11例(16.92%)。

2.4 切除率和保肛率

65例患者均行根治性手術(shù)，其中Dixon手術(shù)48例，Mile’s手術(shù)17例。保肛率為73.85%。

2.5 術(shù)后并發(fā)癥

術(shù)后發(fā)生切口感染延期愈合6例，吻合口瘺4例，吻合口狹窄5例，術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率為23.08%(15/65)，局部復(fù)發(fā)率4.62%(3/65)。本組無圍手術(shù)期死亡患者。

2.6 隨訪結(jié)果

65例均獲得隨訪，隨訪時(shí)間為20～50個(gè)月；3例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，經(jīng)手術(shù)治療；5例出現(xiàn)吻合口狹窄，經(jīng)擴(kuò)肛后好轉(zhuǎn)；3例盆腔局部復(fù)發(fā)。

3 討論

臨床分期為Ⅱ、Ⅲ期(T2-4N0-2M0)可手術(shù)切除的中低位局部進(jìn)展期直腸癌，首選手術(shù)治療，但是單純根治術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率為15%～65%，全直腸系膜切除術(shù)(TME)已被證實(shí)可降低局部復(fù)發(fā)率[6]。然而，由于直腸與盆腔臟器間的間隙太小、直腸無漿膜包裹、手術(shù)切除難以獲得安全的R0環(huán)周切緣等問題，導(dǎo)致部分患者難以獲得根治，保肛幾率較低，這些患者即使行術(shù)后輔助放化療，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存時(shí)間。(NCCN)臨床治療指南中，對(duì)術(shù)前分期為T3-4和(或)系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸癌患者，推薦的首選治療方法為新輔助放化療+手術(shù)治療+術(shù)后輔助化療三聯(lián)療法[7]。本組治療資料旨在探討新輔助同步放化療聯(lián)合TME根治術(shù)加術(shù)后輔助化療治療中低位局部進(jìn)展直腸癌的療效及安全性。本組病例新輔助放化療采用Xelox方案化療加直線加速器常規(guī)分割放療術(shù)前大野46 Gy,分23次進(jìn)行，縮野腫瘤區(qū)補(bǔ)充6～8 Gy，總量52～54 Gy。休息6～8周后行直腸癌全系膜切除(TME)。術(shù)后半年內(nèi)行6個(gè)療程輔助化療(FOLFOX4方案)。

本組病例新輔助放化療化療方案選擇 Xelox方案，奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物能破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能，并與阻礙DNA合成的5-Fu聯(lián)合形成互補(bǔ)一致的協(xié)同效果，但5-Fu半衰期短，且靜脈輸注持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，給患者在放射治療時(shí)帶來諸多不便，難以堅(jiān)持。另外，Cassidy等[8]研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)方案比單獨(dú)用藥能更有效抑制CXF280大腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，且進(jìn)一步研究證實(shí)奧沙利鉑可以上調(diào)CXF280大腸癌細(xì)胞內(nèi)將卡培他濱代謝為5-Fu的限速酶-胸苷磷酸化酶(TP)，因此，卡培他濱與奧沙利鉑有協(xié)同效果。R?del等[9]對(duì)32例局部晚期大腸癌患者進(jìn)行了放療聯(lián)合XELOX方案同步治療，結(jié)果55%的患者分期下降，79%的T4期患者可行根治術(shù)。Park等[10]研究結(jié)果顯示，pT0N0期術(shù)后預(yù)后明顯好于pT1-4及N+期患者。因此，本研究新輔助放化療中我們選用Xelox方案。

Sebag-Montefiore等[11]在MRC CR07試驗(yàn)中對(duì)術(shù)前放療和術(shù)后放療直腸癌患者進(jìn)行對(duì)照研究，隨訪5年顯示，術(shù)前放療組局部復(fù)發(fā)率為4.7%，低于術(shù)后放療組的11.5%；Gérard等[12]報(bào)道的FFCD9203臨床試驗(yàn)中，將術(shù)前放化療和術(shù)前放療進(jìn)行對(duì)照研究，共隨訪12年，結(jié)果顯示術(shù)前同步放化療組局部復(fù)發(fā)率8.1%明顯低于術(shù)前放療組的16.5%，分別為8.1%、16.5%。Sauer等[13-14]在German-CAO/ARO/AIO-94試驗(yàn)中將術(shù)前放化療與術(shù)后放化療組進(jìn)行對(duì)比研究，共隨訪5年，結(jié)果術(shù)前放化療組局部復(fù)發(fā)率(6%)也明顯低于術(shù)后放化療組(13%)。盡管German-CAO/ARO/AIO-94試驗(yàn)中顯示術(shù)前放化療與術(shù)后放化療相比，毒性及術(shù)后并發(fā)癥并未增加，但與未行術(shù)前放化療的手術(shù)患者相比，仍有許多需注意的事項(xiàng)。本組病例觀察，胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制，放射性腸炎、放化療不敏感以及放射野切口感染、延遲愈合、吻合口瘺、，術(shù)后盆腔瘢痕形成導(dǎo)致吻合口狹窄等均有表現(xiàn)，尤其是術(shù)前放化療方案的選擇對(duì)盆腔、會(huì)陰局部復(fù)發(fā)、肝肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及手術(shù)并發(fā)癥的影響仍需進(jìn)一步隨訪及研究。

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