脊柱嗜酸性肉芽腫的治療進(jìn)展

孫慶海，韓國婷，王建民

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.山東省濰坊市人民醫(yī)院，山東 濰坊 261500)

骨嗜酸性肉芽腫(eosinophilic granuloma，EG)是一種以組織細(xì)胞增生和嗜酸性細(xì)胞浸潤為特征的良性病變，是郎格罕斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans’cell histiocytosis，LCH)的一種亞型。LCH的發(fā)生率在1︰1 500 000左右[1]，而EG在LCH中最常見[2]。一般認(rèn)為EG與急性彌散性組織細(xì)胞增生癥(Letterer-Siwe，LS)、漢-薛-克氏病(Hand-Schüler-Christian，HSC)病是一種疾病在不同年齡不同系統(tǒng)的不同表現(xiàn)[3，4]。按照病情的嚴(yán)重程度，依次為LS病、HSC病和EG[5]。其中LS病以兒童和嬰幼兒多見，可累及多個器官，多危及生命；HSC病和EG多有骨損傷表現(xiàn)，但兩者又有區(qū)別，HSC病在兒童患者的典型表現(xiàn)是顱骨溶骨性破壞、突眼癥及尿崩癥；而EG主要影響兒童和青少年，好發(fā)于顱骨、股骨、下頜骨、盆骨和脊柱，按照病變累及范圍程度分為孤立性和多灶性，且多表現(xiàn)為孤立性骨損傷，但無論是孤立性還是多灶性骨病變均無內(nèi)臟受累[6]。脊柱EG占所有骨病患者的6.5%～25%[7-9]，其中，胸椎的發(fā)病率最高，其次是腰椎和頸椎[7，10]。

隨著對脊柱EG研究的不斷深入，其治療方法也在不斷更新，本文就此做一綜述，探討其目前的治療進(jìn)展。

1 脊柱EG治療原則及目的

脊柱EG在骨腫瘤中發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)和過程各異，治療方法相對多樣，沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但應(yīng)遵循個體化治療的原則[11]。治療的主要目的是切除腫物，維持脊柱的穩(wěn)定性，保護(hù)神經(jīng)功能，緩解疼痛，改善預(yù)后，防止二次復(fù)發(fā)[11]。

2 脊柱EG的治療方法

2.1 臥床觀察及支具固定 臥床觀察及支具固定主要用于輕度的孤立性脊柱EG病變且無神經(jīng)功能損傷或脊柱不穩(wěn)的患者[10，12，13]，是初始的治療方案[11]。支具固定不但可以緩解脊柱EG患者的癥狀而且可以恢復(fù)塌陷椎體的高度[14]，對于有疼痛及神經(jīng)癥狀輕微的患者效果明顯。目前，對于支具固定的使用時間及方法尚無統(tǒng)一共識[15]。對于采取保守治療后椎體高度恢復(fù)較差的患者，為避免二次損傷，有學(xué)者建議采取持續(xù)固定[11]。

2.2 藥物治療 EG溶骨性破壞引起的骨性疼痛是較常見的癥狀，非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-lnflammatory drugs，NSAIDs)通過抑制環(huán)氧化酶，阻斷花生四烯酸-前列腺素途徑而起到鎮(zhèn)痛作用，是治療脊柱EG源性疼痛的一線藥物[16，17]。在治療兒童孤立性LCH骨破壞NSAIDs的療效是確切的，但NSAIDs是否影響疾病的過程還是僅起到鎮(zhèn)痛作用目前仍不清楚[16，17]。唑來膦酸是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種焦磷酸的衍生物，具有抑制破骨細(xì)胞增生和降低其活性及壽命的作用，能明顯緩解疼痛[18]，提高患者的生活質(zhì)量。目前唑來膦酸已被廣泛用于治療各種骨性疾病，包括骨質(zhì)疏松，成骨不全癥，佩吉特氏病和多發(fā)性骨髓瘤及其他惡性腫瘤的溶骨性病變[19-21]，已成為LCH的標(biāo)準(zhǔn)治療之一[19，20]。Montella等[19]首次報(bào)道了使用唑來膦酸治療LCH骨溶解的6 例患者，他們認(rèn)為唑來膦酸的使用是安全的，并且能明顯的緩解疼痛。但有學(xué)者報(bào)道兒童患者使用唑來膦酸產(chǎn)生的增強(qiáng)生物學(xué)效應(yīng)可能會導(dǎo)致干骺端產(chǎn)生致密帶影像[18]。有學(xué)者報(bào)道分化1A或Langerin集群的單克隆抗體，特定細(xì)胞因子抑制劑等藥物在未來的治療中可能會取代現(xiàn)在的治療[22，23]。

2.3 化學(xué)治療(化療) 化療用于脊柱EG多灶性病變，特別是多系統(tǒng)疾病及手術(shù)、放療失敗的患者[9，24]，或用于兒童孤立性嗜酸性肉芽腫局部病灶不能安全徹底切除的初始治療[25]?；煂τ谲浗M織受累的脊柱EG的治療是安全和有效的，可以顯著降低復(fù)發(fā)率[26]。有學(xué)者建議對于多灶性發(fā)病的患者先行化療[11]。目前主要的化療藥物有烷化劑，抗代謝藥物，長春生物堿類藥物等，單獨(dú)或聯(lián)合使用可促使疾病完全緩解[5]。其中長春新堿+潑尼松方案是兒童EG患者標(biāo)準(zhǔn)的化療方案[27]?；诎⑻前崭弊饔眯『蜕窠?jīng)毒性低的優(yōu)點(diǎn)，成人EG患者全身化療時應(yīng)優(yōu)先選用阿糖胞苷[28]。有研究認(rèn)為，克拉屈濱治療成人EG效果明顯，且常是第一個使用的藥物，克拉屈濱的神經(jīng)毒性較低，同時也是最合理的搶救藥物。但Cantu等[28]認(rèn)為成人EG患者一年內(nèi)復(fù)發(fā)或?qū)υ撍幬锬褪艿谋壤^高，此外，克拉屈濱還增加了血小板及淋巴細(xì)胞減少的風(fēng)險，不建議作為治療成人EG的首選藥物，而應(yīng)作為一種補(bǔ)救治療。

2.4 放射治療(放療) 有報(bào)道認(rèn)為對于有神經(jīng)癥狀，特別是EG病變造成脊柱不可逆性破壞的患者可行放療[4，6，10，11，15，29]。目前推薦放療劑量為低劑量(<45 Gy)[11]，主要用于化療或手術(shù)治療后病情進(jìn)展，持續(xù)性疼痛和復(fù)發(fā)的患者[24]。孤立性溶骨性病變放療往往過度，有導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤及在骨骼未發(fā)育完善的患者中有破壞椎體終板的風(fēng)險[3]，因此放療不推薦用于脊柱EG的初始治療，尤其是青少年患者[11]。也有學(xué)者認(rèn)為鑒于放療后可能的并發(fā)癥，不推薦使用放射治療脊柱EG病變[3，10，30]。因此，在EG治療中，放療的有效性和合理性一直存有爭議[31]。

2.5 病灶內(nèi)注射激素 CT引導(dǎo)下病灶內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療脊柱EG是安全、微創(chuàng)、有效的[32]，不但可以減輕病灶內(nèi)的水腫而且可以緩解疼痛[33]，既可以作為一種輔助性治療又可作為一種主要治療手段。Yasko等[34]認(rèn)為與其他治療相比，該治療安全有效，治愈率可達(dá)97%[33，34]。但該治療一旦發(fā)生感染將加重疾病[33]，對可疑骨折及軟組織浸潤的患者不適合該治療。Plasschaert等[35]認(rèn)為該治療亦不適用于兒童患者。該治療的并發(fā)癥主要有梗阻性腦積水等[33，36]。

2.6 經(jīng)皮椎體成形術(shù) 經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneous vertebroplasty，PVP)作為一種安全有效的治療方法已廣泛用于脊柱血管瘤、骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折和脊柱腫瘤[12，37]。對于脊柱EG有進(jìn)展性病變和漸進(jìn)性椎體壓縮性骨折及存在神經(jīng)受壓潛在風(fēng)險的患者，當(dāng)保守治療無效，又未達(dá)到手術(shù)治療指證時，應(yīng)選擇PVP治療[12]。PVP聯(lián)合化療治療椎旁和椎管內(nèi)軟組織受累是安全有效的，能夠減少復(fù)發(fā)[12]。PVP治療具有以下優(yōu)點(diǎn)：微創(chuàng)操作，不需要植入物或開放手術(shù)，快速緩解疼痛，通過加強(qiáng)椎體的剛度和強(qiáng)度穩(wěn)定骨折，允許患者早期負(fù)重運(yùn)動[12]。PVP短期治療結(jié)果明顯，但長期療效有待隨訪數(shù)據(jù)。

2.7 手術(shù)治療

2.7.1 手術(shù)適應(yīng)證 經(jīng)保守治療無效，診斷不明，懷疑為惡性腫瘤，脊柱不穩(wěn)伴有神經(jīng)癥狀和(或)畸形明顯[10，15，38]的患者需手術(shù)治療。有學(xué)者建議嚴(yán)重的疼痛及運(yùn)動范圍受限伴有或不伴有持續(xù)性脊椎半脫位的患者也應(yīng)選擇手術(shù)治療[7，10]。但Jang等[5]認(rèn)為手術(shù)只適用于嚴(yán)重脊柱后凸畸形或表現(xiàn)有神經(jīng)功能障礙的患者。因此，外科治療的適應(yīng)證還存在爭議[15]。

2.7.2 手術(shù)目的 明確脊柱EG的病理性質(zhì)，脊髓或神經(jīng)根減壓、恢復(fù)脊柱的穩(wěn)定性和縮短治療周期[11]。

2.7.3 手術(shù)療效 對于脊髓和神經(jīng)根受壓的患者外科治療效果優(yōu)于保守治療。Plasschaert等[35]發(fā)現(xiàn)在骨骼未發(fā)育成熟的EG患者中外科手術(shù)有相對較高的復(fù)發(fā)率。Yeom等[39]認(rèn)為接受手術(shù)治療，特別是刮除術(shù)和前路融合的患者，術(shù)后康復(fù)效果差。

2.7.4 手術(shù)入路 手術(shù)入路分為前路、后路，前后聯(lián)合及前外側(cè)切除肋橫突入路。手術(shù)入路的選擇應(yīng)根據(jù)病灶位置及周圍累及程度等決定。

2.7.4.1 前方入路 適用于病變累及僅椎體的患者。其中，Smith-Robinson(沿胸鎖乳突肌)入路適用位于頸椎或T1～2的病變；改良的Smith-Robinson入路適用于頸胸聯(lián)合部病變；T4～T10的病灶易用開胸術(shù)；T11～L1的病灶易用胸腹聯(lián)合入路；L2～5病灶易用倒“八”字切口入路。術(shù)中需切除病灶、植骨、鋼板內(nèi)固定。

2.7.4.2 后方入路 適用于下腰椎、骶椎椎體病變或僅椎體附件病變者。術(shù)中后路椎管減壓，內(nèi)固定。

2.7.4.3 前后聯(lián)合入路 適用于1～2個節(jié)段破壞的患者。后路行病灶切除，椎管減壓，內(nèi)固定，同時前路行病灶切除，內(nèi)固定。有學(xué)者認(rèn)為兒童LCH患者若行前路融合可產(chǎn)生漸進(jìn)性脊柱后凸畸形，需附加后路融合[40，41]。

2.7.4.4 前外側(cè)切除肋橫突入路 適用于上胸椎(T2～4)病變。術(shù)中切除病變椎體棘突、椎板、橫突及相對應(yīng)的肋骨頭，掀開肩胛骨，經(jīng)側(cè)方刮除或切除椎體病灶。Zengming X等建議對于病變在上胸椎(T1～4)的病變，采用經(jīng)胸骨入路采用頭臂動脈的內(nèi)外側(cè)窗口入路可重建脊柱病變節(jié)段的穩(wěn)定性。其中內(nèi)側(cè)窗口主要顯露T1～2，外側(cè)窗口主要顯露T3～4[42]。

2.7.5 手術(shù)方式的選擇 對于病灶未影響脊柱穩(wěn)定性者，可行單純病灶清除術(shù)；對于病灶影響脊柱穩(wěn)定性者，宜行病灶清除加植骨融合加器械內(nèi)固定。對于脊柱受累的兒童EG患者不建議行脊柱融合治療[5，11]。

3 預(yù) 后

EG是一種預(yù)后較好的自限性疾病[8，10，11]，治療方式的選擇對EG的治療影響較小[4，43]。脊髓并發(fā)癥多數(shù)是由侵襲性治療引起的而非疾病的自然進(jìn)展[11]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為無論是否采取治療椎體高度的恢復(fù)通常是滿意的[11，39]，但是沒有證據(jù)顯示治療能影響脊柱EG的自然病程[11]。

4 治療新進(jìn)展

有學(xué)者報(bào)道去氧助間霉素、依那西普、維甲酸及腫瘤壞死因子-a和白介素-6抑制劑沙利度胺在LCH的初步治療中療效顯著，但確切療效有待進(jìn)一步的研究[22]。此外，抗CD52、CD1a及CD207(Langerin)的單克隆抗體為難治性高危性LCH患者的治療提供了潛在的靶向治療的前景。

綜上所述，我們認(rèn)為脊柱EG是一類少見的具有自限性的良性骨腫瘤樣疾病，鑒于上述多種治療的優(yōu)點(diǎn)及局限性，可結(jié)合具體病例特點(diǎn)進(jìn)行綜合治療。各種治療方法基本都能有滿意的治療效果，并且復(fù)發(fā)率低于20%[35]。對于孤立性病變和臨床癥狀不典型的患者，我們建議初始治療應(yīng)選擇保守治療，保守治療中患者應(yīng)密切隨訪。在治療3～6個月后若患者病情進(jìn)展或無治療效果，建議低劑量放療或進(jìn)一步手術(shù)治療。對于有輕中度神經(jīng)癥狀的患者，建議固定或低劑量放療。如果病情進(jìn)展，應(yīng)及時手術(shù)減壓。對于多灶性患者，神經(jīng)功能完整者建議全身化療，如果有神經(jīng)功能缺損或脊柱失穩(wěn)，建議手術(shù)聯(lián)合化療或放療。

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