不安腿綜合征和周期性腿動綜合征與抑郁和焦慮的關(guān)系

張斌 賈福軍

·臨床研究·

不安腿綜合征和周期性腿動綜合征與抑郁和焦慮的關(guān)系

張斌 賈福軍

不安腿綜合征（RLS)和周期性肢體運動障礙(PLMD)與抑郁和焦慮的共病率很高。本文從病理機制、臨床特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)、與精神障礙共病、精神科藥物對RLS和PLMD的影響及治療等六個方面對RLS和PLMD進行了論述。進一步的系統(tǒng)研究以探索共病精神障礙，特別是焦慮和抑郁患者的RLS和PLMD的最優(yōu)化治療方案是十分必要的。

不安腿綜合征；周期性腿動綜合征；抑郁；焦慮；相關(guān)性。

1672年，托馬斯威廉爵士首先提出不安腿綜合征（Restless legs syndrome, RLS）是一種神經(jīng)感覺性障礙。19世紀(jì)早期，Theodor Wittmaack發(fā)現(xiàn) RLS與抑郁、焦慮共病，稱之為“不安腿（Anxietas tibiarum）”，并認為是癔癥的一種表現(xiàn)形式［1］。RLS的發(fā)病率是2%～15%，女性發(fā)病率是男性的兩倍。85%患者同時存在周期性肢體運動障礙（PLMD），一種睡眠中部份肢體呈現(xiàn)周期性抽動的神經(jīng)運動性障礙。我們注意到一些臨床和流行病學(xué)研究報道RLS和PLMD與抑郁和焦慮的共病率很高［1］，它們在精神科醫(yī)師日常工作中應(yīng)該十分重要，但實際往往容易被忽視。

1 病理機制

RLS和PLMD分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性通常起病于早年，起病因素不明，可能與遺傳基礎(chǔ)相關(guān)。原發(fā)性患者的一級和二級親屬的患病率明顯高于對照者的親屬，具有高度家族遺傳特質(zhì)，可能高達50%。家族連鎖研究提示一些與疾病相關(guān)位點，但還沒有確定致病序列的變異［3-4］。RLS和PLMD還可以繼發(fā)于其他醫(yī)學(xué)情況［5］，例如：缺鐵性貧血、懷孕（特別是后三個月）、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、尿毒癥、二期到晚期腎病。一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病也與RLS和PLMD相關(guān)，RLS可能存在于帕金森病等需要應(yīng)用多巴胺治療的疾病。研究還顯示不明顯的神經(jīng)損害（如：周圍性神經(jīng)疾?。┰谶t發(fā)性 RLS患者中更常見。RLS和 PLMD經(jīng)常與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病共病，例如多發(fā)性硬化病、2型Charcot-Marie-Tooth 病、冷球蛋白性神經(jīng)病、脊髓小腦共濟失調(diào)、腰部疼痛、脊髓病和關(guān)節(jié)炎。對于繼發(fā)性RLS和PLMD，治療策略應(yīng)該主要治療基礎(chǔ)疾病，這需要進行相關(guān)的實驗室檢查和周圍神經(jīng)病變檢查。

總體而言，PLMD/RLS的發(fā)病機制尚不明了，以下證據(jù)支持了多巴胺能機制［6-7］：①DA能藥物是最有效的PLMD/RLS治療藥物。② DA拮抗劑可以產(chǎn)生PLMD/RLS。③單光子計算機斷層掃描顯示PLMD/RLS患者的紋狀體D2受體結(jié)合力下降，正電子計算機斷層掃描也顯示PLMD/RLS患者的黑質(zhì)紋狀體突觸前膜的 DA功能下降。由于PLMD/RLS的多巴胺能機制，所以精神科藥物可能會導(dǎo)致藥源性PLMD/RLS，如抗精神病藥物和抗抑郁劑，特別是 SSRI。有學(xué)者提出了“抗抑郁藥物所致PLMD”，強調(diào)這是值得臨床學(xué)家重視的藥源性副反應(yīng)。華人研究也報告了應(yīng)用SSRI的抑郁癥患者的PLMD發(fā)生率高達40%以上，遠高于普通人群。此外，患者腦脊液的鐵蛋白濃度下降，提示還可能與鐵代謝失調(diào)相關(guān)。

2 臨床特征

RLS以下肢的感知覺障礙為特征，患者存在下肢不適感：蟻行、電流、滴水、甚至痛感等，通過運動可以緩解。這種不適感通常出現(xiàn)在下肢放松時，如睡前或舒適地坐著（看電視或電影時），所以往往引起入睡困難。癥狀的重疊在重度抑郁障礙和RLS中是存在的，因為RLS至少可以誘發(fā)或加重列在DSM-IV中重度抑郁障礙9項抑郁癥狀中的4項。煩躁不安、失眠或者嗜睡（尤其是白天）、注意力不集中、疲勞感或無力感和精神運動性遲滯在 RLS患者中是常見的。換而言之，RLS與重度抑郁障礙可能存在一個基本共通的病理生理學(xué)機制，而導(dǎo)致了共病。

PLMD以足踝部的快速背縮彎、腳的大姆趾外展、膝蓋和髖骨同時內(nèi)彎最常見，每5～90 s（最常見為20～40 s）周期性呈現(xiàn)，每次持續(xù)約0.5～10 s。它可以造成患者覺醒而不自知，導(dǎo)致患者可能抱怨失眠、睡眠質(zhì)量不佳、白天嗜睡、疲勞、易怒等問題［8］。根據(jù)國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計分類第10版（the international statistical classification of diseases and related health problems 10th revision，ICD-10），失眠、睡眠質(zhì)量不佳、白天嗜睡、疲勞、易怒等也是抑郁癥的常見癥狀。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1 RLS成人標(biāo)準(zhǔn)（＞12歲）：患者存在腿部運動的沖動，通常伴隨了腿部不適和不愉悅的感覺。①運動沖動或不適感往往在放松或不運動時出現(xiàn)或加重；②運動沖動或不適感在運動后，全部或部分緩解；③運動沖動或不適感在傍晚或深夜出現(xiàn)惡化；④不能用其它睡眠疾病、軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、藥物或精神活性物質(zhì)解釋［9］。

3.2 PLMD：PSG顯示重復(fù)的、刻板的肢體運動，包括：每次運動持續(xù)0.5～10 s；波幅等于或大于25%的生物校標(biāo)中快速背縮彎活動的波幅；連續(xù)4個或以上的運動；運動間期為5～90 s（常見間期為20～40 s）；每小時PLM指數(shù)≥5；臨床可見夜間睡眠不良和/或日間疲勞；不能用其它睡眠疾病、軀體疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、藥物或精神活性物質(zhì)解釋。

4 RLS、PLMD與精神障礙的共病

以上的病理機制和臨床表現(xiàn)提示 RLS和PLMD與精神障礙存在可能的共同病理機制和肯定的臨床癥狀交互影響。臨床研究報告了RLS與抑郁焦慮障礙共病的高發(fā)情況。值得注意的是，Winkelmann和同事采用定式化訪談（DSM-IV的慕尼黑復(fù)合國際診斷訪談）評估了130例RLS患者的精神病理學(xué)情況［10］。與2 265例社區(qū)居民相比，這些 RLS患者在一年中患抑郁焦慮障礙的風(fēng)險更高，其中驚恐障礙（OR：4.7，95% CI：2.1-10.1），廣泛性焦慮障礙（OR：3.5，95% CI：1.7-7.1)，重度抑郁障礙（OR：2.6，95% CI：1.5-4.4）［10］。一些流行病學(xué)研究報告RLS患者的焦慮和抑郁發(fā)生率增高。巴爾的摩流行病學(xué)的研究資料顯示了1 024例社區(qū)居民在過去一年中，RLS與重度抑郁障礙（OR：4.7，95% CI：1.6-14.5）、驚恐障礙（OR：12.9，95% CI：3.6-46.0）高度相關(guān)［11］。

RLS和PLMD與抑郁和焦慮共病的高發(fā)生率的潛在原因還不明確?？梢钥隙ǖ氖?，癥狀的重疊在重度抑郁障礙與RLS和PLMD中是存在的，因為 RLS和 PLMD至少可以誘發(fā)或加重DSM-IV中重度抑郁障礙9項抑郁癥狀中的4項。煩躁不安、失眠或者嗜睡（尤其是白天）、注意力不集中、疲勞感或無力感和精神運動性遲滯在RLS患者中是常見的。換而言之，RLS和PLMD與重度抑郁障礙可能存在一個基本共通的病理生理學(xué)機制，而導(dǎo)致了共病。一些報告也指出了其他精神障礙和 RLS的潛在關(guān)系。一些研究發(fā)現(xiàn) RLS和 PLMD常見于注意缺陷多動障礙(Attention-deficit and hyperactivity disorder，ADHD) 的兒童或成人［12-13］。目前，尚不清楚睡眠破壞是由于RLS、PLMD還是RLS和PLMD相關(guān)的類注意缺陷多動障礙的不安、活躍和注意力不集中等癥狀。精神分裂癥和軀體形式疼痛障礙患者的類RLS癥狀高發(fā)率也有報告［14-15］。

5 精神科藥物對RLS和PLMD的影響

因為RLS和PLMD與精神障礙的共病現(xiàn)象，所以選擇藥物治療精神障礙患者的 RLS和PLMD時就需要慎重考慮。很多精神科藥物會影響RLS和PLMD的癥狀。除了一系列個案或傳聞報告，很少有研究探索精神科藥物對RLS癥狀的直接影響，但是一些研究探索了這些藥物對PLMD嚴(yán)重性的影響。雖然 PLMD發(fā)生在80%RLS患者中，并且與其嚴(yán)重程度相關(guān)，但是目前還不清楚藥物對 PLMD的影響能否用于推斷精神科藥物對 RLS的影響?？梢灶A(yù)見，所有具有多巴胺受體阻斷功能的典型抗精神病藥物加劇了RLS和PLMD［16］。止吐藥物，例如胃復(fù)安、異丙嗪和普魯氯嗪，也會加重RLS和PLMD的癥狀，因為它們具有多巴胺受體阻斷功能。由于新型非典型抗精神病藥對多巴胺D2受體的低親和力，它們不太可能加劇RLS和PLMD。但是有報道指出奧氮平和利培酮加重了 RLS和PLMD癥狀［17-18］。關(guān)于氯氮平、奎硫平和齊拉西酮加重RLS和PLMD的報道很少。阿立哌唑（部分多巴胺受體激動劑）在理論上可能對PLMD有較好的作用，但需要系統(tǒng)研究。

雖然研究顯示了三環(huán)類抗抑郁藥（Tricyclic antidepressants，TCAs）和SSRI類抗抑郁藥加重了RLS或PLMD，但是具體機制仍不清楚［7］。安非他酮和多巴胺受體激動劑反而可能減輕RLS的癥狀［19］，而曲唑酮和米氮平對RLS的影響還不清楚。鑒于這些藥物對RLS和PLMD癥狀的影響，抗抑郁治療前篩查RLS和PLMD癥狀是十分重要的。對于有嚴(yán)重RLS和PLMD和輕度抑郁癥狀的患者，先治療RLS和PLMD，看看睡眠和精力的改善是否可以解決抑郁癥狀是合理的。治療伴有嚴(yán)重RLS和PLMD的抑郁患者時，先考慮試用一種非SSRI類或非三環(huán)類藥物，如：安非他酮，但是目前還沒有安非他酮和SSRI類抗抑郁藥在治療抑郁和RLS共病的療效和安全性的對照研究。

在情感障礙的治療中，特別是雙相障礙，抗抽搐藥（如：丙戊酸）經(jīng)常用于穩(wěn)定情感。一般而言，抗抽搐藥通過緩解疼痛而來改善RLS和PLMD。加巴噴丁和卡馬西平是治療 RLS和PLMD的二線藥物，并且丙戊酸也可能減少RLS和PLMD的癥狀［20］。雖然有些個案報告鋰鹽誘發(fā)RLS，還沒有系統(tǒng)研究探討其對PLMD和RLS的影響［21］。苯二氮?類藥物和安眠藥通常用于治療精神障礙相關(guān)的失眠，這些藥物并沒有被證明加重PLMD。因為半衰期長，氯硝西泮優(yōu)于短效苯二氮?類藥物治療RLS患者的焦慮和失眠，但是探索苯二氮?類藥物對PLMD和RLS影響的研究沒有發(fā)現(xiàn) PLMD持續(xù)性減少，但是患者報告了更舒適的睡眠［22］。抗組胺藥通常用于解決睡眠問題，但是此類的某些藥物，包括苯海拉明，可能加劇PLMD和RLS，應(yīng)該減少使用。

6 RLS和PLMD的治療

排除了RLS和PLMD的繼發(fā)因素后，最初的治療策略應(yīng)首先進行睡眠衛(wèi)生評估。入睡前的運動和熱水浴往往有助于輕度RLS的治療。如果必須使用藥物，美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會的循證醫(yī)學(xué)實踐范圍指南將多巴胺類藥物作為治療的一線藥物，二線治療選擇是類阿片藥物、苯二氮?類藥物和特定的抗抽搐藥（例如：加巴噴丁、卡巴咪嗪）［20］。雙盲研究發(fā)現(xiàn)非麥角多巴胺受體激動劑，例如普拉克索、羅平尼咯和羅替伐汀是有效的［23］。實際上，只有2種多巴胺受體激動劑（普拉克索和羅平尼咯）獲得FDA批準(zhǔn)治療嚴(yán)重的RLS。羅替伐?。硪环N經(jīng)皮釋放多巴胺受體激動劑）也是治療 RLS的上市藥物，但是羅替伐汀的釋放機制使得美國和一些歐洲國家撤銷了它的上市申請。麥角衍生激動劑，例如溴麥角環(huán)肽、培高利特和卡麥角林，也發(fā)現(xiàn)對治療 RLS和 PLMD有效，但是潛在的嚴(yán)重副反應(yīng)，例如心臟瓣膜畸形，限制了它們的應(yīng)用?？傮w而言，多巴胺受體激動劑的治療應(yīng)該從可能的最低劑量起始，然后緩慢滴定，應(yīng)該謹(jǐn)慎監(jiān)測其副反應(yīng)，例如惡心、直立型低血壓、眩暈和白天嗜睡等。左旋多巴也是治療RLS和PLMD的有效藥物［24］。非麥角多巴胺受體激動劑使用之前，左旋多巴是最常用的藥物。因為它的半衰期短，所以特別應(yīng)用于間歇性癥狀。然而，長期使用左旋多巴常常會導(dǎo)致RLS和PLMD的加劇和反彈。加劇指的是發(fā)作更早、癥狀更嚴(yán)重或涉及其他軀體部位［25］。不同于左旋多巴的長期并發(fā)癥（導(dǎo)致帕金森病患者的運動障礙），加劇通常在停用左旋多巴后緩解。隨著劑量減少或者對藥物耐受的建立反彈效應(yīng)引起夜間或晨間更加不安。雖然多巴胺受體激動劑的風(fēng)險可能低于左旋多巴，但是加劇往往與多巴胺受體激動劑相關(guān)。阿片制劑，尤其是氧可酮被認為是治療嚴(yán)重RLS和PLMD二線藥物。由于擔(dān)心阿片依賴、鎮(zhèn)靜和睡眠呼吸暫停的惡化，阿片制劑主要用于不能耐受多巴胺類藥物的RLS和PLMD患者。在阿片類藥物中，可待因被認為存在最少濫用或成癮的可能，并且治療RLS和PLMD有效［26］。對照研究證實了抗抽搐藥加巴噴丁的療效，且加巴噴丁的前體：1-[[[[1-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙氧基]甲酰]氨基]甲基]環(huán)己烷乙酸被《FDA治療RLS指南》列在治療通徑中［27］。對照試驗也報告了其他抗抽搐藥有效，如卡巴咪嗪、丙戊酸，但這些都很少在臨床應(yīng)用［28］。

7 結(jié)論

RLS和PLMD是一種臨床常見的，與抑郁和焦慮密切相關(guān)的，并且可治療的疾病。鑒于多種精神科藥物對RLS和PLMD癥狀存在潛在影響，藥物的選擇需謹(jǐn)慎以避免加重RLS和PLMD。隨著更多的精神障礙患者被診斷為 RLS和PLMD，并接受多巴胺受體激動劑治療，RLS和PLMD的藥物治療所致的精神癥狀副反應(yīng)雖不常見，但仍可能發(fā)生。進一步的系統(tǒng)研究以探索共病精神障礙，特別是焦慮和抑郁患者的 RLS和PLMD的最優(yōu)化治療方案是十分必要的。

［1］ Hening W，Walters AS，Allen RP，et al. Impact, diagnosis and treatment of restless legs syndrome (RLS) in a primary care population: the REST (RLS epidemiology, symptoms, and treatment) primary care study[J]. Sleep Med，2004（5）：237-246.

［2］ Picchietti D，Winkelman JW. Restless legs syndrome, periodic limb movements in sleep, and depression[J]. Sleep，2005，28: 891-898.

［3］ Winkelmann J. Genetics of restless legs syndrome[J]. Curr Neurol Neurosci Rep，2008（8）：211-216.

［4］ Stefansson H，Rye DB，Hicks A，et al. A genetic risk factor for periodic limb movements in sleep[J]. N Engl J Med，2007，357：639-647.

［5］ Earley CJ.Clinical practice. Restless legs syndrome. N Engl J Med[J]. 2003，348： 2103-2109.

［6］ Earley CJ.The importance of oral iron therapy in restless legs syndrome[J]. Sleep Med，2009，10（9）：945-946.

［7］ Zhang B，Yanli Hao，F(xiàn)ujun Jia，et al.Sertraline and periodic limb movement during sleep: an 8-week, open-label study in depressed patients with insomnia[J]. Sleep Med，2013，7：19

［8］ Vaz Fragoso CA，Gill TM. Sleep complaints in community-living older persons: A multifactorialgeriatricsyndrome[J]. J Am Geriatr Soc 2007，55：1853-1866.

［9］ American Academy of Sleep Medicine, International Classification of Sleep Disorders, 2nd ed: Diagnostic and Coding Manual[J]. Westchester, Illinois: American Academy of Sleep Medicine，2005.

［10］ Winkelmann J，Prager M，Lieb R，et al. “Anxietas tibiarum.” Depression and anxiety disorders in patients with restless legs syndrome[J]. J Neurol，2005，252：67-71.

［11］ Lee HB，Hening WA，Allen RP，et al. Restless legs syndrome is associated with DSM-IV major depressive disorder and panic disorder in the community[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2008，20：101-105.

［12］ Wagner ML，Walters AS，F(xiàn)isher BC. Symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder in adults with restless legs syndrome[J]. Sleep，2004，27：1499-1504.

［13］ Picchietti DL，Underwood DJ，F(xiàn)arris WA，et al. Further studies on periodic limb movement disorder and restless legs syndrome in children with attention-deficit hyperactivity disorder[J]. Mov Disord，1999，14：1000-1007.

［14］ Kang SG，Lee HJ，Jung SW，et al. Characteristics and clinical correlates of restless legs syndrome in schizophrenia[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2007，31：1078-1083.

［15］ Aigner M，Prause W，F(xiàn)reidl M，et al. High prevalence of restless legs syndrome in somatoform pain disorder[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci，2007，257：54-57.

［16］ Montplaisir J，Lorrain D，Godbout R. Restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep: the primary role of dopaminergic mechanism[J]. Eur Neurol，1991，31：41-43.

［17］ Kraus T，Schuld A，Pollm?cher T. Periodic leg movements in sleep and restless legs syndrome probably caused by olanzapine[J]. JClin Psychopharmacol，1999，19：478-479.

［18］ Wetter TC，Brunner J，Bronisch T. Restless legs syndrome probablyinduced by risperidone treatment[J]. Pharmacopsychiatry，2002，35：109-111.

［19］ Kim SW，Shin IS，Kim JM，et al. Bupropion may improve restless legs syndrome: a report of three cases[J].Clin Neuropharmacol，2005，28：298-301.

［20］ Littner MR，Kushida C，Anderson WM，et al. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Practice parameters for the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder[J]. Sleep，2004，27：557-559.

［21］ Terao T，Terao M，Yoshimura R，et al. Restless legs syndrome induced by lithium[J]. Biol Psychiatry. 1991，30：1167-1170.

［22］ Saletu M，Anderer P，Saletu-Zyhlarz G，et al. Restless legs syndrome(RLS) and periodic limb movement disorder(PLMD): acute placebo-controlled sleep laboratorystudies with clonazepam[J]. Eur Neuropsychopharmacol，2001，11：153-161.

［23］ Trenkwalder C，Hening WA，Montagna P，et al. Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice[J]. Mov Disord，2008，23：2267-2302.

［24］ Benes H，Kurella B，Kummer J，et al. Rapid onset of action of levodopa in restless legs syndrome: a double-blind, randomized, multicenter, crossover trial[J]. Sleep，1999，22：1073-1081.

［25］ Allen RP，Earley CJ. Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep[J]. 1996，19：205-213.

［26］ Winkelmann J，, Schadrack J，Wetter TC，et al. Opioid and dopamine antagonist drug challenges in untreated restless legs syndrome patients[J]. Sleep Med，2001，2：57-61.

［27］ Garcia-Borreguero D，Larrosa O，de la Llave Y，et al. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-blind, cross-over study[J]. Neurology，2002，59：1573-1579.

［28］ Eisensehr I，Ehrenberg BL，Rogge Solti S，et al. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with slow-release valproic acid compared with slow-release levodopa/benserazid[J]. J Neurol，2004，251：579-583.

Relationship between RLS/PLMD and Depression/Anxiety

Zhang Bin, Jia Fujun*.*Guangdong General Hospital, Guangdong Mental Health Center, Guangzhong 510080, China

Jia Fujun，Email：jiafujun@126.com

Comorbidity rate of RLS/PLMD and depression/anxiety is very high, which is very important for the routine work in psychological department. This article has given the discussion from the aspects of pathomechanism, clinical features, diagnostic criteria, comorbid psychiatric disorders, influences of psychotropic drugs on RLS/PLMD, and treatment. It is necessary for future study to do more systematic research on comorbid psychiatric disorders, especially the optimal treatment program for depression/anxiety accompanied with RLS/PLMD.

Restless legs syndrome (RLS)；Periodic limb movement disorder(PLMD)；Depression；Anxiety；Relationship.

廣東省科技廳科技計劃引導(dǎo)項目，項目編號：2010B031600154

510080廣州，廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院（張斌）；510180廣州，廣東省精神衛(wèi)生中心（賈福軍）

賈福軍，E-mail：jiafujun@126.com