兒童腎移植的現(xiàn)狀與進展

隋明星，曾力，朱有華(上海第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院全軍器官移植研究所，上海 200003)

腎移植是終末期腎病的最佳治療手段。兒童腎移植通常是指受者年齡在16歲以下的腎移植。既往由于兒童腎移植手術(shù)難度大、圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率高，導致兒童腎移植的人/腎存活率低于成人腎移植。近20年來，隨著新型免疫抑制劑的應用、手術(shù)技術(shù)的提高和圍手術(shù)期治療方案的改進，兒童腎移植的預后得到了顯著改善，移植數(shù)量也顯著增加。但是與成人腎移植相比，兒童腎移植在機體免疫、原發(fā)性腎臟疾病譜、移植前免疫接種、供腎分配原則、手術(shù)方式、藥代動力學、術(shù)后感染防治等方面具有較大差異。本文對兒童腎移植的發(fā)展概況綜述如下。

1 兒童腎移植時機與特點

凡慢性腎病進入尿毒癥期，經(jīng)一般保守治療無效的患兒均適合接受腎移植治療。相較于長期血液透析治療，接受腎移植的患兒具有更高的生存率和更好的生活質(zhì)量，且可以避免血液透析帶來的多種并發(fā)癥[1]。所以一般認為，只要有手術(shù)機會，終末期腎病患兒應盡快接受腎移植手術(shù)，以免錯過患兒生長發(fā)育的最佳時期。然而對于低齡兒童受者常存在髂窩空間狹小、血管纖細等問題，國外移植中心多采用親屬成人供腎[2-3]，成人供腎放置于兒童的腹腔，并且利用血液透析輔助患兒度過圍手術(shù)期。但在我國，低齡兒童尿毒癥患者通常進行腹膜透析，所以無法將移植腎放入兒童腹腔，既往的方法是等到兒童受者長大后，將成人供腎放入髂窩。這不僅延長了兒童尿毒癥患者的等待時間，更制約了我國兒童腎移植的發(fā)展。中國腎移植科學登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示，截止到2012年，我國兒童腎移植的數(shù)量不足900例，而同期美國的數(shù)量已經(jīng)超過1萬例[4]?？傊?，在患兒必須進行血液透析治療之前，只要有配型合適的供體，應盡快手術(shù)，這是最理想的手術(shù)時機。

2 兒童腎移植供腎的分類

2.1 成人供腎

成人供腎是目前兒童腎移植中最常使用的供腎來源。成人供腎的移植物存活率較高，血管、輸尿管等并發(fā)癥發(fā)生率較低，并且相對操作技術(shù)較為成熟。在國外，成人供腎通常放入兒童受者腹腔。術(shù)中可以根據(jù)血管的粗細和移植腎的位置決定吻合動脈，但選擇不同的動脈吻合可能導致不同的并發(fā)癥：選擇腹主動脈，則一旦發(fā)生腹主動脈栓塞，會導致下肢出現(xiàn)血供不足；而選擇髂總動脈，則可能隨著受者血管的生長有出現(xiàn)遠期吻合口狹窄的可能。而且由于兒童血容量小，而成人供腎的體積相對較大，故而在開放循環(huán)后大量血液流入移植腎內(nèi)，患兒則出現(xiàn)血容量下降，引起血壓下降，嚴重時可以導致休克或心臟停搏?；純旱牡脱萘亢偷托呐叛恳部赡軐е鲁扇斯┠I的灌注壓相對不足，造成腎臟功能損傷，乃至功能喪失。應注意患兒的年齡越小，血管吻合越困難，需要的時間越長，但并沒有研究顯示吻合時間對移植物的存活有影響[2]。另外由于我國尿毒癥兒童普遍接受腹膜透析，為了維持腹膜的完整性，成人腎臟在低齡低體重兒童中難以得到廣泛使用。

2.2 兒童供腎

兒童供腎在臨床上得到越來越廣泛的應用。過去曾認為兒童供腎為“邊緣腎”，主要應用于成人受者。Pelletier等[5]發(fā)現(xiàn)，將兒童供腎用于成人時，如果供者體重小于10 kg，則受者的成功率僅為42.9%，而體重10～21 kg的供者，其受者的成功率高達90.8%，另外，體重10 kg以下供者的棄用率高達40.3%，并且半數(shù)以上的棄用原因不明，說明有大量的兒童供腎并未得到充分利用。低齡兒童供腎通常被認為與較高的血栓形成發(fā)生率有關(guān)，繼而導致移植物丟失，目前大部分的低齡兒童供腎都以整體移植(en bloc)形式用于成人受者[6]。與成人供腎相比，兒童供腎可無張力地放置于患兒髂窩，而不影響腹膜透析的進行，同時兒童供者與兒童受者無論是體內(nèi)環(huán)境還是血管條件均較匹配，有利于術(shù)后腎功能的恢復，且兒童供腎可隨兒童受者的生長發(fā)育而同步生長。而針對低體重的嬰幼兒供者，可以通過整體移植來改善受者的短期和長期預后。但是兒童供腎移植為腎移植領(lǐng)域最高難度技術(shù)，一方面由于供、受者均為兒童，兒童解剖結(jié)構(gòu)的特點使供腎的切取、修整和移植存在巨大的技術(shù)難度，另一方面由于供腎的特殊性和兒童受者的生理特點，術(shù)后血管和輸尿管并發(fā)癥高發(fā)，圍手術(shù)期管理與治療困難，移植失敗率高。根據(jù)美國移植受者注冊信息的數(shù)據(jù)，美國從1993年到2002年間共有2 886例腎移植手術(shù)中使用了兒童供腎，但是用于17歲以下的受者中僅有164例(5.68%)[7]。第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院器官移植中心成功地使用了2.5～5.0 kg的兒童供者進行整體移植[8]，說明低齡低體重兒童供腎可以安全用于兒童腎移植，可以不必遵循以往兒童供腎應優(yōu)先分配給成人的原則，擴展了兒童供腎的來源，大量的尿毒癥兒童將會得到更大的手術(shù)機會，縮短等待時間，使兒童受者避免錯過正常生長發(fā)育的機會。

3 兒童腎移植圍手術(shù)期處理要點

兒童免疫系統(tǒng)不同于成人，細胞免疫防御功能更強，更易發(fā)生急性排斥反應，但免疫抑制藥物可能引起嚴重不良反應。目前已經(jīng)有研究在嘗試減少免疫抑制劑的用量，以優(yōu)化治療方案和改善移植預后。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)是移植后一線和基礎(chǔ)用藥，包括他克莫司(Tac)和環(huán)孢素(CsA)。Tac能迅速達到治療窗，對難治性排斥反應療效顯著，并且可以減少多毛癥、齒齦增生、皮膚粗糙、生長遲滯等并發(fā)癥，故在臨床中較CsA應用更為廣泛[6]。但是Tac具有一定腎毒性，可能導致慢性移植物功能喪失[1]。霉酚酸酯(MMF)的肝腎毒副作用小，可以用于治療腎移植術(shù)后急性排斥反應或腎移植術(shù)后伴有肝功能不良的患者中。近年來，臨床上逐漸嘗試引入哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑(西羅莫司和依維莫司)，并且減少、乃至完全不用CNI類藥物[9]。mTOR抑制劑和低劑量的CNI被認為可以保障穩(wěn)定的腎小球濾過率，并且降低病毒感染的風險，尤其是巨細胞病毒(CMV)導致的移植物功能喪失。但應該注意mTOR抑制劑的副作用，如高脂血癥、傷口愈合緩慢和蛋白尿等，尤其在大劑量使用時容易發(fā)生，此時可以合并使用CNI類藥物[10]。

激素在維持治療中的重要性已降低。尤其在兒童腎移植術(shù)后，激素可能導致顯著的不良反應，如代謝紊亂、心血管疾病和影響生長發(fā)育。循證醫(yī)學分析表明，激素減量或者停用并不增加移植物丟失的風險，但是會增加急性排斥反應的發(fā)生[11]。在實際臨床實踐中，可以早期使用激素以減少急性排斥反應的發(fā)生[12-13]，移植手術(shù)后期應該盡快停用，這不僅減少了對兒童受者發(fā)育的影響，也可以避免對血糖、血脂和血壓的影響。

4 兒童腎移植的預后

4.1 人/腎存活率

近年來兒童腎移植的手術(shù)技術(shù)和免疫抑制方案取得了長足進步，使兒童受者的人、腎存活率顯著上升。在1987年至2001年的15年之間，美國兒童腎移植人、腎存活率分別為77.6%和46.8%，而在2002年至2012年的10年之間，美國兒童腎移植人、腎存活率分別為90.5%和60.2%[14]。不同的供腎來源對患者存活率可能沒有顯著影響，供腎來源對移植物的存活至關(guān)重要?；铙w移植供腎的存活率高于尸體供腎的存活率?；铙w供腎的5年存活率約為80%～90%[15-17]，而尸體供腎的存活率比活體供腎低10%～20%，這與移植腎保存的冷缺血時間有關(guān)。

4.2 并發(fā)癥

兒童腎移植術(shù)后1年內(nèi)移植腎丟失的最常見原因是血栓形成，占所有兒童腎移植的2%～3%，在低齡低體重兒童(1～5歲)中這一比例可高達10%[18]。雖然低齡兒童受者在移植術(shù)后1年內(nèi)血栓形成的發(fā)生率和移植物存活率相對較低，但是其長期預后優(yōu)于年齡稍大的兒童(6～12歲)以及青少年(13～16歲)。根據(jù)美國器官共享網(wǎng)絡(UNOS)的結(jié)果，青少年人群接受器官移植后的移植腎預計半存留期 (estimated graft half life)為10年，遠遠低于低齡兒童的26年，也低于6～12歲的兒童以及成人[19]。青少年人群在移植術(shù)后1年內(nèi)的表現(xiàn)優(yōu)于低齡兒童，但是因為其強烈的免疫反應可以誘發(fā)持續(xù)存在的不良事件，致使其長期預后比其他年齡組差。

北美小兒腎移植協(xié)作組織分析了6 500例兒童腎移植的長期預后結(jié)果，發(fā)現(xiàn)移植物丟失的主要原因為慢性排斥反應(34%)，超過血栓形成(12%)，其他原因包括原發(fā)病復發(fā)(6%)，患兒依從性差(3%)、移植物功能喪失、感染、腫瘤及其他[20]。急性排斥反應是慢性排斥反應的一個重要危險誘因。另外患者有無血液透析史以及血液透析時間也可影響慢性排斥反應，血液透析時間超過2年的患兒中67%出現(xiàn)移植物功能喪失[15]。移植物的長期存活也與患兒的原發(fā)疾病有關(guān)。泌尿道畸形和先天性腎病對移植的存活影響較小，而局灶性節(jié)段性腎病(FSGS)、膜增生性腎病(MPGN)和溶血性尿毒綜合征(HUS)等可以影響移植物的存活。在FSGS患兒中FSGS的復發(fā)率高達30～40%，復發(fā)的患兒中近半數(shù)會發(fā)生移植物丟失[21]。MPGN患兒中移植腎5年存活率甚至更低，僅有50%[22]。HUS患者的復發(fā)率為50～70%，而且出現(xiàn)移植物功能喪失的患者中50%伴有血栓形成[23]。患兒不依從性問題比較突出，由于年齡較低、認識不足，會出現(xiàn)遺忘、誤解或擅自改變治療劑量等行為，更有部分患兒會因為情緒、心理或社會因素出現(xiàn)拒絕接受治療的事件，而這種現(xiàn)象在青少年人群中更為突出，導致這一群體的長期預后較差[6]。

值得注意的是，惡性腫瘤在患兒接受免疫抑制治療后發(fā)病機會增多。雖然兒童患腫瘤的比例低于成人，但是長期隨訪發(fā)現(xiàn)這一比例正在逐漸升高。預計兒童腎移植后25年的惡性腫瘤發(fā)病率為17%。國外臨床上最常見的為皮膚癌(40%～50%)，其中主要為鱗狀細胞癌，其次為淋巴瘤(30%)，其他相關(guān)的腫瘤包括肝癌、甲狀腺癌、Kaposi肉瘤、子宮頸癌、頭頸部癌、卵巢癌、腎癌等。

5 兒童腎移植后的生長發(fā)育

慢性腎功能不全的一個重要表現(xiàn)是生長緩慢。接受血液透析治療的兒童，即使使用生長激素，其身高也低于正常兒童。但腎移植可以提高患者的生長發(fā)育速度。影響腎移植后兒童生長發(fā)育的因素有受者年齡、移植后腎臟功能和生長激素的使用。小于4歲的受者在生長發(fā)育方面可以獲得較大的優(yōu)勢，在移植后生長發(fā)育可明顯加快[24]。如果受者已經(jīng)過了青春期，那么他們的身高增幅有限，甚至會出現(xiàn)負增長。但是無論如何，患者的生長延遲難以避免，這可能與糖皮質(zhì)激素的使用、移植腎功能不完善等有關(guān)。臨床上可使用生長激素促進處于青春期前或者青春期的患兒的生長發(fā)育，且通常不伴有移植腎的功能紊亂及其他不良反應。

過去25年來，兒童腎移植人/腎長期存活率不斷提高，使得兒童腎移植的生長發(fā)育和生活質(zhì)量顯著改善，越來越多的患兒家長不再輕易放棄治療。在未來，隨著醫(yī)學水平的不斷進步，器官捐獻工作廣泛開展，兒童的器官捐獻隨之增加；加之我國經(jīng)濟的快速發(fā)展，移植治療費用不再是限制兒童腎移植的主要原因，良好的療效促使越來越多慈善基金會參與對腎病患兒的救助。同時應該注意，目前移植物的短期存活率已經(jīng)有了顯著提高，但移植物的長期存活問題仍是兒童腎移植的未來研究重點。我們需要更好的免疫抑制方案，以提高兒童移植腎長期存活率、降低慢性排斥反應發(fā)生率和避免免疫抑制的并發(fā)癥。只有提高移植物長期存活率，才能避免兒童受者二次移植或者回歸血液透析治療。