心肺聯(lián)合移植現(xiàn)狀

陳志高，黃潔，胡盛壽(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，國(guó)家心臟病中心，阜外醫(yī)院心臟移植中心，北京 100037)

1 概 述

1981年Reitz等[1]對(duì)1例肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行了世界上第一例心肺聯(lián)合移植。根據(jù)國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)(ISHLT)2014年最新發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截止2012年，全世界共進(jìn)行心肺聯(lián)合移植4 458例，其中成人心肺聯(lián)合移植3 750例[2-4]。20世紀(jì)90年代至21世紀(jì)初，心肺聯(lián)合移植數(shù)量呈逐年遞減趨勢(shì)，2003年心肺移植數(shù)量(95例)較1989年(287例)下降了67%，此后至2012年，數(shù)量穩(wěn)定在100例/年左右。與此同時(shí)，單獨(dú)心臟移植和單獨(dú)肺移植的數(shù)量逐年升高，1989年至2012年，肺移植由410例/年升高至7 624例/年，心臟移植由3 823例/年升高至4 196例/年。心肺聯(lián)合移植數(shù)量的減少與單獨(dú)心肺移植數(shù)量的增加有關(guān)。

中國(guó)心臟移植科學(xué)注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)表明，我國(guó)心臟移植總數(shù)在近5年穩(wěn)步上升，2007年至2009年平均每年84例，2011年至2012年平均每年160例，2013年至2014年平均每年達(dá)到232例以上。近5年心臟移植平均院內(nèi)存活率在90%左右。全國(guó)最大的心臟移植中心阜外醫(yī)院心臟移植總數(shù)為450余例，其中1、3、5、7年存活率分別達(dá)到95.2%、92.2%、89.0%和83.1%。此外，2014年我國(guó)其他2家心臟移植中心的年手術(shù)量也步入世界先進(jìn)的心臟移植中心行列。中國(guó)肺移植科學(xué)注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)表明，從1978年至2013年全國(guó)共完成肺移植426例。全國(guó)最大的肺移植中心無(wú)錫市人民醫(yī)院肺移植總數(shù)為235例，其中1、5年存活率分別為80.2%和45.7%。單中心數(shù)量和質(zhì)量都步入世界先進(jìn)的肺移植中心行列。近幾年，我國(guó)心臟移植和肺移植數(shù)量和生存質(zhì)量不斷提高，為心臟與其他實(shí)體器官的聯(lián)合移植提供了機(jī)會(huì)，但僅見(jiàn)個(gè)案報(bào)道。自2010年我國(guó)建立心臟移植注冊(cè)系統(tǒng)以來(lái)，全國(guó)有12家移植中心實(shí)時(shí)和回顧性上報(bào)共16例心肺聯(lián)合移植。

2 適應(yīng)證

2014年ISHLT報(bào)告對(duì)心肺聯(lián)合移植進(jìn)行了病因?qū)W分析[2-4]。成人患者病因依次為：先天性疾病占36%，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓占27%，囊性纖維化占14%，慢性阻塞性肺疾病占6%，獲得性心臟病占5%，特發(fā)性肺纖維化占4%，結(jié)節(jié)病占2%，再移植占2%，其他(癌癥、淋巴管平滑肌瘤、支氣管擴(kuò)張)占5%。兒童患者病因依次為：囊性纖維化占28%，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓占24%，非艾森曼格綜合征的先天性心臟病占22%，艾森曼格綜合征占12%。獲得性心肌病占4%，特發(fā)性肺纖維化占2%，肺移植術(shù)后閉塞性細(xì)支氣管炎占2%，其他(支氣管擴(kuò)張、α-1抗胰蛋白酶缺乏、非移植后閉塞性細(xì)支氣管炎)占4%。

心肺聯(lián)合移植是同時(shí)累及心臟和肺的疾病在終末期的治療手段，當(dāng)患者因心肺疾病且預(yù)期生存不超過(guò)2年時(shí)，可考慮心肺聯(lián)合移植，否則患者將無(wú)法從中獲益[5]。目前ISHLT尚無(wú)明確的心肺聯(lián)合移植適應(yīng)證。Toyoda等[6]認(rèn)為先天性心臟病是心肺聯(lián)合移植最常見(jiàn)的適應(yīng)證，包括合并肺動(dòng)脈高壓及全心衰竭的大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、合并肺動(dòng)脈高壓的Shone綜合征、艾森曼格綜合征、多脾綜合征等，同時(shí)提出由于復(fù)雜性先天性心臟病既往可能進(jìn)行了多次手術(shù)及其他侵入性治療，心肺移植手術(shù)難度較大，應(yīng)該由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師來(lái)實(shí)施。Olland等[7]認(rèn)為對(duì)于原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓合并右心衰竭及中度以上的左心衰竭患者，應(yīng)考慮進(jìn)行心肺聯(lián)合移植。Afshar等[8]認(rèn)為心肺聯(lián)合移植的受體應(yīng)盡量年輕，能夠接受重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)治療，供體缺血時(shí)間應(yīng)盡量縮短。Goldstein等[9]認(rèn)為兒童患者右心功能能否恢復(fù)難以評(píng)價(jià)，需謹(jǐn)慎評(píng)估以尋找最好的治療方案。

3 預(yù) 后

根據(jù)2014 ISHLT心肺聯(lián)合移植統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，1982年至2012年成人心肺聯(lián)合移植平均1年生存率為69.1%，5年生存率為51.1%，10年生存率為43.2%[2-4]。隨著手術(shù)技術(shù)和免疫抑制治療水平的提高，近30年心肺聯(lián)合移植患者生存率不斷改善，1982年至1991年手術(shù)的患者平均生存時(shí)間為1.9年，其中1992年至2001年手術(shù)的患者平均生存時(shí)間為3.6年，2002年至2012年6月手術(shù)的患者平均生存時(shí)間為5.6年。心肺聯(lián)合移植患者第一年病死率較高，術(shù)后已經(jīng)存活1年的患者中半數(shù)可以存活9～10年。近11年不同病因患者術(shù)后的平均生存率有差別，表現(xiàn)為非艾森曼格綜合征的先天性心臟病患者平均生存3.6年，術(shù)后已經(jīng)存活1年的患者中，半數(shù)可以生存13.6年；艾森曼格綜合征患者平均生存5.5年，術(shù)后已經(jīng)存活1年的患者中，半數(shù)可以生存11.4年；特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者平均生存4.5年，術(shù)后已經(jīng)存活1年的患者中，半數(shù)可以生存10.1年。

根據(jù)2014 ISHLT心肺聯(lián)合移植統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[2-4]，1982年至2012年兒童心肺聯(lián)合移植中，兒童患者＜1歲平均生存時(shí)間為0.2年，1～5歲為1.4年，6～9歲為3.6年，11～17歲為3.5年；其中非艾森曼格綜合征的先天性心臟病患兒(n＝98)平均生存時(shí)間為2.4年，艾森曼格綜合征患兒(n＝51)為2.6年，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(n＝113)患兒為4.7年。隨著手術(shù)技術(shù)和免疫抑制治療水平的提高，近30年心肺聯(lián)合移植患者生存率不斷改善，1982年至1991年手術(shù)的患者(n＝182)，平均生存時(shí)間為1.9年，術(shù)后存活1年的患者中(n＝100)半數(shù)可以生存10.4年；1990年至1996年手術(shù)的患者(n＝270)，平均生存時(shí)間為3.1年，術(shù)后存活1年的患者中(n＝179)，半數(shù)可以生存6.1年；1997年至2003年手術(shù)的患者(n＝136)平均生存時(shí)間為3.0年，術(shù)后存活1年的患者中(n＝82)，半數(shù)可以生存13.8年；2004年至2012年6月手術(shù)的患者(n＝88)，平均生存時(shí)間為5.3年，術(shù)后存活1年的患者中(n＝66)，半數(shù)可以生存8.5年。

成人心肺聯(lián)合移植近期(術(shù)后0～30天)主要死亡原因依次為[2-4]：移植物衰竭占26.4%，手術(shù)相關(guān)占21.9%，感染〔非巨細(xì)胞病毒(CMV)〕占17.6%；遠(yuǎn)期(＞5年)主要死亡原因依次為：感染(非CMV)占23.4%，阻塞性支氣管炎占22%，移植物衰竭占13.8%。兒童心肺聯(lián)合移植近期(術(shù)后0～30天)主要死亡原因依次為：移植物衰竭占33.3%，手術(shù)相關(guān)占21.6%，感染(非CMV)占15.7%；遠(yuǎn)期(＞5年)主要死亡原因依次為：阻塞性支氣管炎占26.1%，感染(非CMV)占24.6%，移植物衰竭占18.8%?？梢钥闯龀扇?、兒童在術(shù)后近期和遠(yuǎn)期死亡原因十分相似。移植物衰竭、阻塞性支氣管炎、手術(shù)相關(guān)因素和感染成為威脅心肺聯(lián)合移植患者術(shù)后長(zhǎng)期生存的主要原因。

4 并發(fā)癥

心肺聯(lián)合移植術(shù)后并發(fā)癥除了與單獨(dú)心臟或單獨(dú)肺移植所共有的并發(fā)癥之外，尚有一些特殊并發(fā)癥在心肺聯(lián)合移植中較為常見(jiàn)。

4.1 膈神經(jīng)功能異常

膈神經(jīng)功能異常是在手術(shù)操作過(guò)程中，低體溫、心包剝離及電刀切割過(guò)程中造成膈神經(jīng)損傷所致。膈神經(jīng)損傷在心肺聯(lián)合移植患者中較單獨(dú)肺移植更為常見(jiàn)。膈神經(jīng)損傷將會(huì)延長(zhǎng)患者術(shù)后機(jī)械輔助循環(huán)時(shí)間，延長(zhǎng)ICU住院日，并增加術(shù)后氣管切開風(fēng)險(xiǎn)。只有少數(shù)患者膈肌功能能夠恢復(fù)[10-11]。

4.2 胃肌癱瘓

該并發(fā)癥是由于在后縱隔進(jìn)行手術(shù)操作損傷迷走神經(jīng)所致。由于解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，心肺聯(lián)合移植手術(shù)更容易對(duì)該部位造成損傷。胃肌癱瘓帶來(lái)了誤吸和胃食管反流病高風(fēng)險(xiǎn)，并影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和藥物的吸收利用。誤吸能夠造成肺損傷并導(dǎo)致移植物衰竭，胃食管反流病參與慢性肺排異反應(yīng)的進(jìn)展[12-13]。

4.3 乳糜胸

乳糜胸是由于手術(shù)操作過(guò)程中對(duì)胸導(dǎo)管和胸部淋巴管造成損傷所致。先天性心臟病患者淋巴管發(fā)育畸形加重了這一風(fēng)險(xiǎn)[14]。

5 進(jìn)展與展望

5.1 無(wú)創(chuàng)性排異反應(yīng)的監(jiān)測(cè)手段

心肺聯(lián)合移植后由排異反應(yīng)所引起的阻塞性支氣管炎是患者死亡的重要原因，所以術(shù)后排斥反應(yīng)監(jiān)測(cè)應(yīng)該以肺為主。經(jīng)支氣管鏡肺活檢仍然是“金標(biāo)準(zhǔn)”[15]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)《循環(huán)雜志》在一篇文章中提到，雖然心肌心內(nèi)膜活檢仍然為心臟受體排異監(jiān)測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但同時(shí)也帶來(lái)了風(fēng)險(xiǎn)、不適感和高花費(fèi)[16]。近年來(lái)，無(wú)創(chuàng)排異監(jiān)測(cè)手段的研究，為排異監(jiān)測(cè)提供了新的可能方向。2010年ISHLT心臟移植圍手術(shù)期指南已經(jīng)將遠(yuǎn)程起搏器非侵入性記錄受體心臟心電圖和無(wú)創(chuàng)的基因表達(dá)譜技術(shù)(Allomap)列入Ⅱa類推薦(與心肌心內(nèi)膜活檢推薦等級(jí)相同)[17]。Bueno de Camargo[18]在接受肺移植患者中進(jìn)行了小規(guī)模臨床研究(n＝18)，證實(shí)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)在血清中的水平與排異反應(yīng)嚴(yán)重程度平行。Patel[16]對(duì)98例接受心臟移植患者血清心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平與急性排異反應(yīng)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，高度敏感的cTnI在節(jié)點(diǎn)為＜15 ng/L時(shí)，陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)99%，基本可以除外急性排異反應(yīng)。但2010年ISHLT圍手術(shù)期指南仍然不推薦將cTnI、炎癥反應(yīng)標(biāo)志物等作為排異反應(yīng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段仍需進(jìn)一步研究。

5.2 體外膜肺氧合(ECMO)技術(shù)在供體器官獲得中的應(yīng)用

器官短缺是世界范圍內(nèi)制約移植發(fā)展的主要問(wèn)題[19]。心臟死亡供者(DCD)已經(jīng)成為移植器官的重要來(lái)源[20]。Lazzeri[21]在一項(xiàng)調(diào)查中提到ECMO技術(shù)在DCD中的應(yīng)用，使供體數(shù)量增多了20%～25%。此外，ECMO技術(shù)在腦死亡供者(DBD)的轉(zhuǎn)運(yùn)也發(fā)揮了作用，避免了DBD向DCD的轉(zhuǎn)變。何洹等[22-23]通過(guò)ECMO技術(shù)將8例潛在的有心臟死亡風(fēng)險(xiǎn)的器官捐贈(zèng)供者安全轉(zhuǎn)運(yùn)至有移植資質(zhì)的醫(yī)院并成功進(jìn)行了器官捐贈(zèng)。目前ECMO技術(shù)在心肺移植領(lǐng)域應(yīng)用仍然較少，且缺乏是否應(yīng)用與受者生存情況的研究。

6 結(jié) 語(yǔ)

ISHLT雖然每年均會(huì)對(duì)世界范圍內(nèi)心肺聯(lián)合移植進(jìn)行病因?qū)W分析，但仍然缺乏國(guó)際公認(rèn)的心肺聯(lián)合移植適應(yīng)證，需要全世界心肺移植領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行更為全面和細(xì)化的研究，以指導(dǎo)心肺聯(lián)合移植的發(fā)展。