門脈性肺動脈高壓的診斷與治療進(jìn)展*

蔡均均 綜述，韓 濤 審校

門脈性肺動脈高壓（Portopulmonary hypertension,PPHTN)是在門靜脈高壓基礎(chǔ)上出現(xiàn)以肺動脈壓升高，肺血管阻力增加而肺毛細(xì)血管楔壓正常為特點(diǎn)的疾病，目前被歸為肺動脈高壓的一個亞類[1]。各種肝內(nèi)外原因均可引起PPHTN，如肝硬化、門靜脈栓塞、硬化性膽管炎、先天性肝外門腔分流等。臨床PPHTN較肝肺綜合征相對少見，既往多不受重視，早期發(fā)現(xiàn)率低，容易漏診，治療相對困難，確診后未經(jīng)治療的患者平均生存期15個月[2]，預(yù)后較差。因此，有必要進(jìn)一步提高對PPHTN的認(rèn)識。

1 流行病學(xué)

有關(guān)PPHTN的流行病學(xué)因研究人群和方法不同而不一致，其平均發(fā)病年齡為50歲，無性別差異。McDonnell等[3]對17901例年齡大于1歲未經(jīng)死因篩選的死者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肺動脈高壓的發(fā)病率為0.13%，而在具有肝硬化的死者中其發(fā)病率為0.73%。Tsiakalos等[4]研究顯示在住院的肝硬化患者PPHTN發(fā)生率高達(dá)16%，其發(fā)病率與肝病Child-pugh及MELD評分無關(guān)，且肝硬化合并PPHTN者血漿ET-1水平及ET-1與ET-3兩者的比例顯著升高?；颊咭话阍陂T脈高壓確診后4～7年出現(xiàn)肺動脈高壓癥狀，不排除極少數(shù)患者肺動脈高壓癥狀先于門脈高壓出現(xiàn)，且門脈高壓持續(xù)時間越長，PPHTN發(fā)病風(fēng)險越大。國內(nèi)學(xué)者Chen等[5]用多普勒超聲心動檢測肺動脈收縮壓對100例肝硬化患者進(jìn)行篩查，其中10例診斷PPHTN，并證實(shí)相較未合并PPHTN者，PPHTN患者血紅蛋白水平顯著降低，是肝硬化并發(fā)肺動脈高壓的獨(dú)立危險因素。研究還發(fā)現(xiàn)門靜脈栓塞及自身免疫性肝病、HCV感染可能在PPHTN的發(fā)展中起重要作用[6]。此外，自發(fā)性門體分流如脾腎分流，食管胃底靜脈曲張在中重度PPHTN與輕度或肝硬化未合并PPHTN者之間的發(fā)病率是相同的，然而重度自發(fā)性門體分流更常見于中重度PPHTN患者，其中90%的患者對血管擴(kuò)張劑前列環(huán)素等藥物治療缺乏療效[7]。PPHTN預(yù)后欠佳，盡管最初診斷時血流動力學(xué)參數(shù)優(yōu)于特發(fā)性（IPAH)及家1族性（FPAH)肺動脈高壓，然而PPHTN全因住院率更高，1、2、5年生存率分別為70%、67%、40%，顯著低于特發(fā)性及家族性肺動脈高壓的78%、85%、64%，這可能是PPHTN對肺動脈高壓特異性治療療效不佳所致[8]。

2 發(fā)病機(jī)制

PPHTN的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與高心輸出量及高動力循環(huán)狀態(tài)密切相關(guān)。門脈高壓患者內(nèi)臟血容量超負(fù)荷及腸壁充血，致內(nèi)毒素易位、血管活性物質(zhì)及細(xì)胞因子釋放入血，產(chǎn)生高血流動力學(xué)。高動力循環(huán)狀態(tài)進(jìn)一步引起肺血流量增加，血管壁剪切力增大，肺血管收縮及肺內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生，阻塞血管腔，最終致肺血管重塑，阻力增加，形成肺動脈高壓。PPHTN的病理組織學(xué)改變與特發(fā)性肺動脈高壓極其類似，主要表現(xiàn)為動脈中層肥厚，內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生阻塞血管腔，動脈叢狀病變，小動脈纖維樣壞死形成等。其中叢狀病變是肺動脈高壓的特征性改變，多見于肺動脈末梢分支。內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管活性物質(zhì)失衡在PPHTN發(fā)病機(jī)制中的作用成為當(dāng)下研究熱點(diǎn)。研究證實(shí)前列環(huán)素、血栓素、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素、白介素等的失衡對肺血管收縮及重塑起著重要作用。這些活性介質(zhì)的失衡可引起平滑肌細(xì)胞增生，血管腔狹窄，血管阻力增加。研究表明與單純高動力循環(huán)及肝硬化患者比較，PPHTN患者血漿IL-1β，TNF-α水平并無明顯差異，而ET-1，IL-6水平顯著升高，與其發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，ET-1受體拮抗劑或抗IL-6可能成為PPHTN治療的新靶點(diǎn)[9]。其他如遺傳因素[10]和自身免疫機(jī)制等也不同程度參與了PPHTN的發(fā)病過程。

3 臨床表現(xiàn)

PPHTN發(fā)病比較隱匿，早期輕中度患者一般無明顯癥狀和體征，隨著病情進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)呼吸困難、昏厥、胸痛、疲勞、咯痰或咯血，端坐呼吸等，其中最常見的癥狀為勞力性呼吸困難。肝病患者出現(xiàn)漸進(jìn)性呼吸困難，可高度疑診PPHTN，但應(yīng)注意與胸椎損傷、頑固性腹水、肝性胸水、貧血、肌肉萎縮等所致者相鑒別。嚴(yán)重者致右心衰竭，出現(xiàn)頸靜脈怒張、腹水、下肢及全身水腫等容量超負(fù)荷及肝功能失代償體征，并可聞及P2亢進(jìn)，以及三尖瓣和肺動脈瓣區(qū)反流性雜音。其他尚可見脾大、肝掌、蜘蛛痣、鞏膜黃染等肝硬化及門脈高壓的常見體征。研究顯示，PPHTN是影響晚期肝病患者預(yù)后的主要并發(fā)癥，然而肝功失代償及門脈高壓的嚴(yán)重度與肺動脈高壓嚴(yán)重度并無明確相關(guān)[4，11]。

4 診斷

4.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 除外其他原因所致肺動脈高壓，滿足以下各項(xiàng)即可診斷PPHTN：①門脈高壓（伴或不伴慢性肝?。?；②右心導(dǎo)管檢查：靜息時平均肺動脈壓（mPAP）>25mmHg，運(yùn)動時>30mmHg；平均肺毛細(xì)血管楔壓（mPCWP）<15mmHg；肺血管阻力（PVR）>240dyn/s/m-5。

4.2 一般心肺篩查 動脈血?dú)夥治隹商崾痉闻?動脈氧分壓差P（A-a）O2升高，輕中度低氧血癥和低碳酸血癥。低氧血癥可能由肝病通氣/血流比例失調(diào)、肺外分流、心排血量增加或肺毛細(xì)血管擴(kuò)張引起的彌散-灌注不足引起。在門脈高壓的患者，PCO2<30mmHg是肺動脈高壓的敏感和特異性指標(biāo)。肺功能檢查可提示一氧化碳（CO）彌散功能下降，通氣-血流比例失調(diào)。肺灌注掃描顯示節(jié)段性肺灌注缺損（呈馬賽克樣），可與慢性血栓栓塞性肺動脈高壓相鑒別。心電圖（ECG）可提示電軸右偏、右心室肥大、右束支傳導(dǎo)阻滯或竇性心動過速。胸部X線檢查可能正?；蝻@示肺動脈突出、右心室和右心房擴(kuò)張，上肺血管影增加。然以上所述均是PPHTN較為晚期的表現(xiàn)，對其篩查無明顯意義。臨床疑診PPHTN者，應(yīng)進(jìn)一步以二維經(jīng)胸超聲心動及右心導(dǎo)管術(shù)明確診斷。

4.3 超聲心動圖 超聲心動圖可提示三尖瓣返流峰速度增快，肺動脈瓣閉鎖不全，膈肌反常運(yùn)動，右室肥大、擴(kuò)張，右室收縮壓（RVSP）增加等，均有助于PPHTN的診斷。其中經(jīng)胸多普勒超聲心動是首選的非侵襲性檢查手段，敏感性較高。通過測定三尖瓣返流速率反應(yīng)出肺動脈高壓，收縮期肺動脈壓SPAP>30mmHg即可證明肺動脈高壓的存在。2009年歐洲心臟病學(xué)會和呼吸學(xué)會共同制定了肺動脈高壓的診斷與治療指南，該指南推薦具有PPHTN癥狀的肝病及等待肝移植評估的患者均應(yīng)接受TTE檢查[12]。梅奧診所研究證實(shí)，對于中重度PPHTN患者，其右室收縮壓RVSP為50mmHg的陽性和陰性預(yù)測值分別為74%和97%[13]。而RVSP為30mmHg的陽性和陰性預(yù)測值分別為 59%和100%[14]。因此RVSP<30mmHg，可用于PPHTN的排除診斷，而在3/4的患者中RVSP≥50mmHg可預(yù)測其中重度PPHTN。此外，RVSP在30-50mmHg之間者是否需要右心導(dǎo)管術(shù)檢查取決于患者的具體情況。近來，Raevens等[15]認(rèn)為以超聲心動檢測SPAP為30mmHg作為肝移植評估者進(jìn)一步檢測右心導(dǎo)管術(shù)或排除PPHTN診斷的標(biāo)準(zhǔn)，會增加PPHTN診斷的假陽性率，因此建議以sPAP為38mmHg作為進(jìn)一步篩查的指標(biāo)，其特異度，敏感度分別為82%，100%。值得注意的是臨床上經(jīng)胸超聲心動圖陽性發(fā)現(xiàn)率低，且不能區(qū)分肺動脈閉塞與肺血容量超負(fù)荷所引起的PVR增大，因此對肺動脈高壓的確診還有賴于經(jīng)右心導(dǎo)管檢查[1]。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多普勒超聲心動示PASP>50mmHg的患者均應(yīng)進(jìn)一步以右心導(dǎo)管術(shù)確診。

4.4 右心導(dǎo)管術(shù) 右心導(dǎo)管術(shù)可準(zhǔn)確測定MPAP和PCWP、心輸出量（CO）及肺血管阻力（PVR）等反應(yīng)肺血管血流動力學(xué)狀態(tài)的參數(shù)，是目前診斷PPHTN的金標(biāo)準(zhǔn)?？商崾綪PHTN患者M(jìn)PAP升高，MCWP正?；蜉p度升高，心臟指數(shù)，收縮期血管阻力，右房、右室壓均升高，并能與左心功能不全和心內(nèi)分流所致者相鑒別。首次行右心導(dǎo)管檢查證實(shí)為PPHTN者，應(yīng)進(jìn)行急性血管反應(yīng)實(shí)驗(yàn)。試驗(yàn)通過靜脈注射依前列醇等短效藥物或吸入NO，以判斷對血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)。若MPAP下降>20%，心輸出量不變或增加，則提示應(yīng)用血管擴(kuò)張劑療效較好[16]。

2004年，歐洲呼吸學(xué)會[16]提出PPHTN嚴(yán)重度分級，根據(jù)平均肺動脈壓（mPAP）的異常程度將PPHTN分為三度：mPAP>25且 <35mmHg，提示輕度 PPHTN；mPAP≥35且<45mmHg，提示中度PPHTN；mPAP≥ 45mmHg，提示重度PPHTN。分級對于預(yù)后的估計以及對合理治療方案的選擇及風(fēng)險的評估有重要意義。

5 鑒別診斷

PPHTN應(yīng)注意與其他能引起呼吸困難的疾病相鑒別，尤其是其他類型的肺動脈高壓如特發(fā)性肺動脈高壓，膠原血管病，先天性體-肺分流，遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、糖原蓄積癥等。其他還應(yīng)與慢性血栓栓塞，結(jié)節(jié)病、左心衰竭或COPD等疾病相鑒別，這對PPHTN的診斷尤為重要。如COPD所致者一般有較長的慢性肺病史，臨床出現(xiàn)逐漸加重的呼吸困難及肺氣腫體征，X線提示肺氣腫征象，肺功能檢查殘氣量與肺總量比值（RV/TLC）大于40%，即可診斷。

6 治療

輕度PPHTN一般無癥狀和體征，無須特別治療，定期復(fù)查即可?？筛鶕?jù)情況每年復(fù)查超聲心動圖。值得注意的是輕中度PPHTN在外科手術(shù)等特殊情況下，亦可危及生命，應(yīng)重視并及早處理。重度PPHTN預(yù)后較差，應(yīng)根據(jù)患者具體情況制定個體化治療方案，給予積極治療。

6.1 藥物治療 目前尚無確證的明確有效的治療藥物。鈣通道阻滯劑維拉帕米、拉西地平，硝酸鹽類藥物，內(nèi)皮素受體拮抗劑，磷酸二酯酶抑制劑，利尿劑和抗凝劑華法令等均被證實(shí)缺乏顯著療效或存在致腸系膜血管擴(kuò)張及內(nèi)臟出血風(fēng)險而應(yīng)用受到限制[1，17]。前列環(huán)素類藥物波生坦是一種可通過競爭性抑制ET-1與受體結(jié)合，而發(fā)揮擴(kuò)血管作用的內(nèi)皮素受體拮抗劑。研究顯示其可改善PPHTN患者運(yùn)動能力、心肺循環(huán)功能和延緩病情進(jìn)展。Laurent等[18]證實(shí)與肝硬化Child-pugh A級和非肝硬化門脈高壓患者比較，波生坦對肝硬化Child-pugh B級患者的短期血流動力學(xué)改善更為顯著。因使用患者中10%出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高等輕微肝損害（嚴(yán)重肝毒性少見），故服用期間應(yīng)加強(qiáng)肝功能的監(jiān)測[19]。對肺動脈高壓不能耐受波生坦的患者，可選用安貝生坦[19]。近有波生坦、西地那非、伊洛前列素聯(lián)合序貫治療PPHTN使平均肺動脈壓（MPAP）等肺血流動力學(xué)參數(shù)顯著改善而無肝毒性副作用的報道[20]，然而聯(lián)合療法的應(yīng)用在推廣前仍需大樣本研究驗(yàn)證。此外，曲羅尼爾（treprostinil）因穩(wěn)定性好，半衰期長，可顯著降低肺血管阻力，改善肺動脈高壓患者運(yùn)動能力，且具有口服、吸入、皮下、靜脈多種給藥方式的優(yōu)點(diǎn)[21]，而被美國食品藥品管理局（FDA）推薦為肺動脈高壓用藥。研究證實(shí)PPHTN患者吸入一氧化氮（NO）能顯著降低肺動脈壓力及肺血管阻力[22]，值得注意的是此研究重復(fù)性差，結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

6.2 氧療 PPHTN于靜息狀態(tài)下出現(xiàn)輕中度低氧血癥者較為常見。理論上，低氧血癥可引起肺血管收縮而加重肺動脈高壓，應(yīng)積極予以氧療。重度低氧血癥(PaO2<60mmHg）者，可給予長期氧療。值得注意的是PPHTN出現(xiàn)重度低氧血癥較為少見，需與心內(nèi)右-左分流相鑒別。此外，若給予100%氧療，而PaO2<300mmHg，則應(yīng)懷疑為HPS或與HPS共存[16]。

6.3 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）研究證實(shí)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）并不能改善PPHTN，反而會加重其前負(fù)荷，導(dǎo)致肺動脈壓力及血管阻力增加，因此TIPS并未成為值得推薦的治療PPHTN手段。

6.4 原位肝移植 原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）是目前PPHTN唯一有效的治療方法，可明顯降低患者肺動脈收縮壓，移植術(shù)后5年生存率為56%[2]。有研究報道術(shù)前平均肺動脈壓力（MPAP）的監(jiān)測有助于術(shù)后死亡率的預(yù)測，其中mPAP≥50mmHg者，移植術(shù)后死亡率100%，死亡原因皆為右心衰及相關(guān)的心肺并發(fā)癥；35mmHg≦MPAP≦50mmHg且肺血管阻力PVR≥ 250dyne/s/cm-5者，移植后死亡率為50%；術(shù)前mPAP≦35mmHg或肺毛細(xì)血管楔壓<15mmHg者，術(shù)后無死亡病例報道。因此研究者認(rèn)為，術(shù)前mPAP>35mmHg顯著增加肝移植術(shù)后死亡風(fēng)險[23]。近來，Bozbas等[24]研究證實(shí)相較于術(shù)前SPAP正常者，PPHTN患者肝移植術(shù)后雖然肺動脈收縮壓顯著降低，然而術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率卻更高，平均住院時間更長，其術(shù)后并發(fā)癥包括肺炎、胸腔積液、呼吸衰竭、右心衰竭等。因此，加強(qiáng)PPHTN患者移植術(shù)前的評估尤為重要。值得注意的是既往中重度PPHTN（mPAP>35mmHg，PVR>400dyn/s/m-5）因明顯增加肝移植圍手術(shù)期死亡率，被認(rèn)為是肝移植的禁忌癥。隨著外科手術(shù)及麻醉技術(shù)的提高，現(xiàn)認(rèn)為中重度PPHTN患者在經(jīng)藥物治療改善血流動力學(xué)后也可接受肝移植術(shù)[25，26]。

值得注意的是，近來有肝-心-肺及肝-雙肺聯(lián)合移植治療PPHTN的個案報道，然結(jié)果不甚理想，有待進(jìn)一步探索[27]。

7 預(yù)后

PPHTN預(yù)后欠佳，診斷后未經(jīng)治療5年生存率為14%，其中54%于診斷后1年內(nèi)死亡，死亡原因?yàn)榧毙孕募」Ｈ捌湎嚓P(guān)的肝病，其死亡率與患者基線血流動力學(xué)參數(shù)、肝病病因、肝功能嚴(yán)重度Child-pugh分級及終末期肝病模型（MELD）評分并無相關(guān)性[2]。

綜上所述，門脈性肺動脈高壓是肝病或門脈高壓患者的一種嚴(yán)重肺部并發(fā)癥，其起病隱襲，缺乏特征性臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，臨床常見誤診、漏診，經(jīng)胸多普勒超聲心動及右心導(dǎo)管術(shù)可明確診斷。PPHTN目前尚無確切有效的治療藥物，肝移植是唯一有效的治療手段，然而中重度PPHTN肝移植圍手術(shù)期死亡率較高，術(shù)后并發(fā)癥多而復(fù)雜，因此術(shù)前積極改善血流動力學(xué)狀況并進(jìn)行慎重的手術(shù)評估尤顯重要。未來需進(jìn)一步深入研究PPHTN的發(fā)病機(jī)制，加深其認(rèn)識，以尋求新的治療策略。

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