肝衰竭并發(fā)肝腎綜合征臨床診治進展

李謹革 綜述，聶青和 審校

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是無腎臟原發(fā)病變的重癥肝病患者發(fā)生的一種進行性、功能性腎損傷[1]，其特征性的病理學(xué)改變是腎臟血管強烈收縮導(dǎo)致的腎小球濾過率（GFR）下降，而其他內(nèi)臟小血管明顯擴張，致使全身血管阻力和動脈壓下降[2]。HRS是肝衰竭、失代償期肝硬化和肝癌晚期等重癥肝病患者常見的嚴重并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達80%。一旦并發(fā)HRS，則病情發(fā)展迅速，生存率極低，是導(dǎo)致重癥肝病患者死亡的最常見的原因之一。

1 HRS發(fā)生的危險因素

HRS的發(fā)生與腹水及全身血流動力學(xué)障礙的嚴重程度有直接的關(guān)系[3]。大量腹水、嚴重鈉水潴留、細菌感染（如自發(fā)性細菌性腹膜炎、消化道出血、大量放腹水而未補充血容量、大手術(shù)、高黃疸等）容易發(fā)生肝腎綜合征[4]。此外，稀釋性低鈉血癥、動脈壓低、血漿腎素活性和去甲腎上腺素水平高等也是HRS發(fā)生的重要危險因素。

2 診斷、鑒別診斷與臨床分型

2.1 診斷標準 2005年在美國肝病年會（ASSLD）上國際腹水俱樂部（IAC）對HRS的診斷標準進行了修改，其診斷標準如下：（1）肝硬化并發(fā)腹水；（2）血肌酐升高超過133μmol/L（1.5 mg/dL）；（3）停用利尿劑和用白蛋白擴容2 d以上，血肌酐無改善（未降至133μmol/L以下）。白蛋白推薦劑量為1 g·kg-1·d-1，最大劑量為 100 g/d；（4）排除休克；（5）近期或目前未使用腎功能損害的藥物；（6）排除腎臟器質(zhì)性病變，如蛋白尿>500 mg/d，高倍視野下血尿>50個紅細胞和（或）腎臟超聲顯示異常[5]。

2.2 鑒別診斷 HRS的診斷是一種臨床排除性診斷，缺乏特異性臨床表現(xiàn)及實驗室檢查[6]。早期多有黃疸、腹水、低蛋白血癥、稀釋性低鈉血癥等臨床表現(xiàn)。但當(dāng)肝衰竭等重癥肝病患者發(fā)生少尿，尿鈉濃度<10 mmol/L，擴容后腎功能無明顯改善，應(yīng)高度警惕HRS，并與原發(fā)性腎病、急性腎小管壞死（ATN）、腎前性氮質(zhì)血癥等非功能型腎損害疾病進行鑒別（表1）。

2.3 臨床分型 根據(jù)病程及臨床表現(xiàn)的不同，通常將HRS分為兩種類型，即：I型HRS（緩進型）:以快速進行性腎功能損害為特征，常在2 w內(nèi)血肌酐水平較基線增長超過100%，達到226μmol/L（2.5 mg/dl）。此型常伴有肝功能和循環(huán)功能同時惡化，病死率很高,平均生存期為2 w，8 w生存率僅50%，肝移植是唯一有效的治療方法[9]；II型HRS（漸進型）：發(fā)病較緩，血肌酐133～226μmol/L，以頑固性腹水為其突出表現(xiàn)，平均生存期為4～6 m，病死率較I型HRS低，而透析療法可顯著延長生存時間[10]。

表1 肝衰竭并發(fā)HRS的鑒別診斷

3 臨床實踐

3.1 一般處理

3.1.1 一般支持治療 注意休息和飲食調(diào)節(jié)。為了降低患者血氨濃度，減輕氮質(zhì)血癥，加速機體組織蛋白分解速度，盡可能食用高糖、高熱量和低蛋白飲食。肝性昏迷患者在給予導(dǎo)瀉劑，清潔灌腸，清除腸道含氮物質(zhì)的同時，關(guān)鍵應(yīng)當(dāng)嚴格限制蛋白攝入[11]。積極治療上消化道出血等肝臟原發(fā)病及并發(fā)癥，合理控制血壓，擴充血容量，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡，避免大量放腹水和過度利尿，慎用或禁用腎毒性藥物，以減輕繼發(fā)性肝腎損害。

3.1.2 正確選擇抗生素 肝衰竭并發(fā)肝腎綜合征患者機體免疫力下降且多有腹水表現(xiàn)，對外界病原微生物的抵抗力弱，且腹水又為細菌的繁殖提供了良好的培養(yǎng)基，極易引起細菌性腹膜炎，造成腸道內(nèi)細菌異常繁殖，產(chǎn)生腸源性內(nèi)毒素血癥。因此，控制病程進展的關(guān)鍵是早期診斷，及時正確地選用抗生素[12]。盡管抗生素有抗感染的療效，但因細菌溶解而導(dǎo)致內(nèi)毒素的大量釋放，引發(fā)病情惡化。因此，應(yīng)選擇殺菌效果好且腎毒性小的抗生素。

3.2 藥物治療[13]

2010年歐洲肝病學(xué)會制訂的《肝硬化腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎及肝腎綜合征診療指南》中指出，特利加壓素聯(lián)合白蛋白作為I型HRS的一線藥物[14]。其他藥物治療措施包括去甲腎上腺素、米多君及奧曲肽與白蛋白的聯(lián)合等。

3.2.1 特利加壓素聯(lián)合白蛋白 特利加壓素是臨床應(yīng)用最為廣泛、療效最好的血管加壓素類似物。其選擇性收縮胃腸道毛細血管，而不收縮腎臟血管，在增加體循環(huán)阻力的同時降低了血漿腎素濃度，血管緊張素II的產(chǎn)生減少，GRF顯著增加。白蛋白可升高血漿膠體滲透壓，擴充血容量，減輕組織水腫，是擴容制劑的首選。

歐洲肝病學(xué)會于2010年提出了肝腎綜合征的新型診療方案，并將特利加壓素聯(lián)合白蛋白作為I型HRS的一線治療。Piano S et al[15]報道了3例I型HRS復(fù)發(fā)患者，連續(xù)應(yīng)用特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療44～45 d，兩個月后3例患者同時接受肝移植術(shù)，術(shù)后繼續(xù)用藥。結(jié)果表明經(jīng)肝移植后隨訪六個月，患者的一般情況明顯優(yōu)于未使用特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療的患者，且術(shù)后不需要進行連續(xù)性腎臟替代（CRRT）治療，未出現(xiàn)慢性腎臟病等并發(fā)癥。Gluud LL et al[16]發(fā)表的一項臨床薈萃分析明確表明，特利加壓素聯(lián)合白蛋白對逆轉(zhuǎn)HRS的療效明顯優(yōu)于單獨應(yīng)用白蛋白。這種治療改善了腎功能，提高了腎小球濾過率。因此，特利加壓素聯(lián)合白蛋白不僅是有效的“橋梁”用藥，也可提高患者肝移植后的長期生存率。用法：起始劑量為特利加壓素1 mg，1次/4～6 h。如果治療3 d后，血肌酐下降程度未達到原水平的25%,則逐步加量至2 mg/4～6 h，直至血肌酐下降至1.5 mg/dL（133 μmol/L）。通常維持在 1～1.2 mg/dL（88～106μmol/L）。若血肌酐下降至1.5 mg/dL（133μmol/L），稱為完全反應(yīng)，血肌酐未下降至1.5 mg/dL（133μmol/L），稱為部分反應(yīng)。只有部分反應(yīng)的患者，應(yīng)在用藥14 d內(nèi)停用[14]。給予白蛋白1 g.kg-1.d-1靜脈輸注，第二天以后，給予40 g/d靜脈輸注，最高劑量達100 g/d。過度擴容會出現(xiàn)靜脈曲張破裂出血、肺水腫等并發(fā)癥。因此，在擴容應(yīng)用白蛋白輸注過程中應(yīng)密切觀察患者生命體征的變化[17]。

3.2.2 去甲腎上腺素（NA）[18]α-腎上腺素受體激動劑具有強烈的收縮動、靜脈的作用，可收縮內(nèi)臟血管，增加腎臟灌注，提高GRF。單獨應(yīng)用該藥對改善I型HRS癥狀并無顯著作用，臨床上多聯(lián)合白蛋白及利尿劑。其優(yōu)勢在于口服方便，價格低廉。缺點是去甲腎上腺素過量可增加心律失常發(fā)生的風(fēng)險。在臨床實踐中，特利加壓素的價格昂貴且副作用嚴重，臨床應(yīng)用受限，去甲腎上腺素成為其替代用藥。用法：起始劑量0.5 mg/h持續(xù)靜脈滴注。根據(jù)平均動脈壓（MAP）和尿量的變化調(diào)整用量，最大劑量可達3.0 mg/h。

3.2.3 鹽酸米多君（Midodrine）[19]該藥為選擇性α-腎上腺素受體激動劑，主要通過收縮小動脈和靜脈容量血管，增加外周血管阻力，使收縮壓和舒張壓均升高，廣泛用于繼發(fā)性低血壓及體位性低血壓，同時增加腎臟血流量，改善腎功能。大量研究證明，單用鹽酸米多君對HRS治療無效，需聯(lián)合奧曲肽和白蛋白。鹽酸米多君多為口服制劑，可完全吸收，生物利用度高。起始劑量為7.5 mg口服，3次/d，根據(jù)病情酌情加量。

3.2.4 奧曲肽（Octreotide）是一種長效生長抑素類似物，作用于內(nèi)臟血管平滑肌,通過減少肝、胃、腸道等臟器的血流，增加腎臟的血流量，使內(nèi)臟血流重新分布，最終改善了腎功能。單用奧曲肽無顯著療效。王建軍等[20]報道應(yīng)用奧曲肽聯(lián)合白蛋白治療HRS患者，觀察發(fā)現(xiàn)奧曲肽聯(lián)合白蛋白在短期可有效增加患者尿量，改善腎功能，對長期生存率尚需進一步研究。而Tavakkoli H et al[21]報道去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白與奧曲肽聯(lián)合米多君和白蛋白治療比，證明兩種方法對HRS的逆轉(zhuǎn)均有效。奧曲肽的起始劑量為100μg皮下注射,3次/d；目前臨床上將奧曲肽0.3 mg加入5%葡萄糖溶液50 ml中持續(xù)靜脈泵入，8 h泵完，再另取藥維持，聯(lián)合輸入白蛋白10 g/d。

3.2.5 其他血管收縮劑 內(nèi)皮素-1（ET-1）受體拮抗劑具有強烈的內(nèi)源性血管收縮作用[22]。ET-1有ET-A型和ET-B型兩種受體,ET-1通過與兩種受體結(jié)合，使腎臟血管收縮，引起HRS。內(nèi)皮素-1受體拮抗劑則通過抑制ET-1而發(fā)揮作用。Wong F et al[23]發(fā)現(xiàn)在II型HRS治療中，應(yīng)用內(nèi)皮素-1受體拮抗劑可引起腎功能惡化。目前對內(nèi)皮素-1受體拮抗劑的研究缺乏大樣本病例的分析總結(jié)，仍需繼續(xù)研究以確定療效。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）具有很強的抗氧化能力，能清除自由基。已有動物實驗研究證明，NAC可以通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕肝臟損傷，尤其對改善肝纖維化有一定的療效[24]。NAC還可以改善腎功能，減輕早期HRS患者癥狀。目前NAC已被作為抗氧化劑應(yīng)用于肝移植的治療，持續(xù)應(yīng)用NAC可提高肝移植的成功率及術(shù)后生存率[25]。 3.2.6 前列地爾[13]是一種高生物活性物質(zhì)的前列地爾脂微球載體制劑（LipoPGE1），其特點是將前列地爾封入脂微球中，利用屏障保護作用,抑制其在肺內(nèi)的滅活,并將其轉(zhuǎn)運至病變部位，發(fā)揮其靶向作用。前列地爾可選擇性地擴張腎血管,增加腎灌注量，改善腎功能。前列地爾可克服傳統(tǒng)前列腺素E（PGE）1制劑的副作用大、局部作用濃度低的缺點。在HRS的早期得到了較為廣泛的使用。然而，前列地爾只可改善短期生存率，為肝移植做好準備工作，肝移植仍是目前HRS最有效的治療。

3.2.7 多巴胺 曾主要用于II型HRS的治療。小劑量多巴胺通過刺激多巴胺受體，使腎動脈擴張，腎血流量增加，但不能改善腎小球濾過率功能。多巴胺僅僅適用于無HRS的肝硬化腹水患者，對HRS患者療效尚未明確，尚須臨床研究及大量樣本試驗進行證實[26]。

3.3 新技術(shù)新方法

3.3.1 肝移植或肝腎聯(lián)合移植 迄今為止，肝移植是徹底治愈HRS的唯一方法。肝衰竭伴HRS患者未能及時行肝移植術(shù)，則病程短，病死率極高，預(yù)后極差。因此，所有HRS患者一經(jīng)確診，應(yīng)立即評估肝移植的可能性，并應(yīng)優(yōu)先接受供肝[27]。然而，在臨床實踐中肝移植受到以下因素的限制：①供體肝源不足；②手術(shù)風(fēng)險高；③手術(shù)費用昂貴，還有其他不可預(yù)知的風(fēng)險。術(shù)前多應(yīng)用血管收縮劑聯(lián)合白蛋白、CRRT、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS）、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）等方法改善全身狀況及腎功能，不僅為肝移植做好準備工作，而且可以提高術(shù)后生存率。肝腎聯(lián)合移植也可作為治療HRS的方法[28]。肝腎聯(lián)合移植的受者包括:①終末期腎臟疾病患者并發(fā)肝硬化，伴有門靜脈高壓的癥狀，或者肝靜脈楔壓梯度>10 mmHg；②終末期肝臟疾病患者并發(fā)慢性腎臟病，并且GFR<30 ml/min；③終末期肝病患者并發(fā)急性腎損傷（包括HRS），血肌酐>176.8μmol/L，維持性透析時間>8 w；④終末期肝臟疾病患者并發(fā)慢性腎臟病，腎穿刺病理學(xué)檢查顯示>30%腎小球硬化，或>30%纖維化[29]。

3.3.2 CRRT技術(shù)[30]CRRT具有清除體內(nèi)過多的水分、血液中的毒素以及維持水電解質(zhì)、酸堿平衡的作用。與傳統(tǒng)血液透析法（HD）相比，此類方法顯著優(yōu)點是在不誘發(fā)機體出現(xiàn)低血壓的情況下保持體液負平衡，尤其適用于嚴重全身性水腫的患者，最重要的是，CRRT治療可以清除如IL-6、TNF等炎性細胞因子，控制炎癥反應(yīng)。Sourianarayanane A et al[31]做了一項回顧性隊列研究，將研究對象分為接受CRRT治療和未接受CRRT治療兩組，而兩組病人均為接受肝移植。結(jié)果顯示，無論接受CRRT治療與否，患者的生存率尚未出現(xiàn)明顯差異。因此，CRRT只是起到血液凈化作用，對HRS患者生存率的提高尚未有明確的定論。MARS是一種經(jīng)改良后的HD，新增的白蛋白循環(huán)系統(tǒng)的透析液中含有白蛋白與活性碳陰離子交換柱，共同發(fā)揮清除非水溶性毒素、水溶性毒素及體內(nèi)過多水分的作用，通過降低血氨、膽紅素、乳酸、芳香族氨基酸等，緩解肝性腦病、降低因腦水腫引起的病死率[32]。MARS技術(shù)僅提高HRS患者短期生存率，且費用昂貴，臨床應(yīng)用未廣泛開展。所以，無論是CRRT還是MARS，與血管收縮劑聯(lián)合白蛋白作用相同，都只是作為肝移植的一種過渡性支持治療。

3.3.3 TIPS TIPS是外科手術(shù)方法之一，應(yīng)用介入放射技術(shù)在門靜脈與肝內(nèi)靜脈之間建立門體分流通道，該通道可降低門脈壓力，改善內(nèi)臟血管擴張，對腎功能的恢復(fù)也有肯定的療效[33]。適應(yīng)證為患者一般狀況良好伴Child-Pugh評分<12分，也是接受肝移植前延長生存時間的替代措施。但TIPS的缺點在于可誘發(fā)肝性腦病、肝竇血流減少并發(fā)栓塞或再狹窄、術(shù)后一過性腎功能損傷等嚴重并發(fā)癥,故臨床選擇時應(yīng)權(quán)衡利弊[34]。

總之，臨床上需對HRS的早期表現(xiàn)提高警惕，肝衰竭等重癥肝病患者突然出現(xiàn)尿量顯著減少并伴血清肌酐水平升高，預(yù)示HRS早期征象的發(fā)生，臨床醫(yī)師須做出及時診斷并進行相應(yīng)的處理[35]。在治療方面，血管收縮劑聯(lián)合白蛋白、TIPS、CRRT、MARS等雖可暫時改善腎功能，但臨床收效甚微，如不能及時接受肝移植，患著病死率達80%～100%。作者體會是，就HRS而言，臨床上“防重于治”。

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