肝衰竭并發(fā)消化道出血的診斷與治療策略

孫文靜 綜述，陳東風(fēng) 審校

肝衰竭因其并發(fā)癥較多，臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，病程進(jìn)展迅速，從而影響了救治的成功率。其中消化道出血的發(fā)生率可達(dá)50%，而消化道出血發(fā)生后可導(dǎo)致肝性腦病、肝腎綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征等其它并發(fā)癥的發(fā)生，導(dǎo)致病情的加重。因此，積極預(yù)防及治療肝衰竭并發(fā)消化道出血是十分重要的。

1 肝衰竭并發(fā)消化道出血的臨床特點(diǎn)

肝衰竭因常常伴隨嚴(yán)重的凝血功能障礙，容易導(dǎo)致胃腸道黏膜彌漫性出血。因此，胃腸道黏膜彌漫性出血是肝衰竭消化道出血的特點(diǎn)之一。慢性肝衰竭是在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生的嚴(yán)重肝功能損害，除凝血功能障礙之外，不同程度的食管胃靜脈曲張、門脈高壓性胃病以及下消化道異位靜脈曲張是發(fā)生消化道出血的重要原因[1]。因此，肝衰竭并發(fā)消化道出血的病情較重，預(yù)后較差，其病理基礎(chǔ)與無終末期肝病背景的單純的消化道出血的臨床特點(diǎn)及疾病轉(zhuǎn)歸完全不一樣，值得臨床醫(yī)生深入認(rèn)識，并進(jìn)行針對性處理。

從癥狀上看，肝衰竭并發(fā)消化道出血患者腹痛癥狀較為少見，其消化道癥狀主要以進(jìn)行性加重的乏力、納差、厭油、惡心、嘔吐多見，可伴有進(jìn)行性加重的鼻衄、牙齦出血、皮膚瘀斑，甚至伴有以意識、性格、行為改變?yōu)榕R床征兆的肝性腦病等多種并發(fā)癥的出現(xiàn)；體征則以典型的肝病面容、肝掌、蜘蛛痣為主要標(biāo)志，可伴有皮膚瘀斑、瘀點(diǎn)、腹部靜脈曲張、意識改變等，而非肝病的消化道出血患者腹痛是主要癥狀之一，體征則以不同程度的貧血貌為主要特征，可有腹部的壓痛和腸鳴音活躍等[2,3]。

2 肝衰竭并發(fā)消化道出血的原因

急性、亞急性或慢加急性肝衰竭患者因其嚴(yán)重的凝血功能障礙，常常導(dǎo)致胃腸道黏膜的彌漫性出血。由此類疾病引起的消化道出血，其出血范圍廣泛，止血較為困難。在我國，HBV感染及酒精性肝損害是引起慢性肝衰竭的主要因素，因?yàn)榇祟惛嗡ソ咄ǔＳ懈斡不谋尘?，靜脈曲張出血是慢性肝衰竭并發(fā)消化道出血的主要原因[4]。此外，我們?nèi)孕杈韪嗡ソ呋颊呤欠褚蚝喜⑾兰膊《鸬南莱鲅▓D1）。

3 肝衰竭并發(fā)消化道出血的診斷

診斷肝衰竭并發(fā)消化道出血，其關(guān)鍵是區(qū)別胃腸道黏膜彌漫性出血、曲張靜脈出血還是消化道其它病變引起的出血。由于肝衰竭患者一般情況差，病情較重，并發(fā)癥眾多，預(yù)后差，內(nèi)鏡檢查在此類患者的應(yīng)用受到一定的限制。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為凝血功能障礙并不是內(nèi)鏡檢查的絕對禁忌證，內(nèi)鏡檢查的時(shí)機(jī)選擇應(yīng)特別注意。對于懷疑肝衰竭有消化道出血者，在生命體征穩(wěn)定的前提下，若患者意識正常，能配合完成檢查的患者，可進(jìn)行內(nèi)鏡檢查[5,6]。內(nèi)鏡檢查的目的是明確出血原因、出血部位，必要時(shí)可進(jìn)行內(nèi)鏡下的止血治療。

圖1 肝衰竭并發(fā)消化道出血的原因

4 肝衰竭并發(fā)消化道出血的治療策略

4.1 出血征象的監(jiān)測 當(dāng)患者出現(xiàn)消化道出血的征象時(shí)，應(yīng)記錄嘔血、黑便的次數(shù)、顏色、性質(zhì)和總量，定期復(fù)查紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血尿素氮、凝血酶原時(shí)間等。監(jiān)測患者的意識狀態(tài)、心率、呼吸、血壓、血氧飽和度、肢體溫度、皮膚和甲床色澤、周圍靜脈的充盈情況、尿量等。對于危重及大出血患者，需進(jìn)行中心靜脈壓和血清乳酸的監(jiān)測[7～9]。

4.2 液體復(fù)蘇 根據(jù)失血的多少，進(jìn)行液體復(fù)蘇，以糾正循環(huán)血容量不足。常用的液體復(fù)蘇的藥物有5%～10%葡萄糖溶液、生理鹽水、平衡液、血漿、全血或其他血漿代用品。補(bǔ)液時(shí)遵循“先晶后膠、先快后慢”的原則。對于收縮壓<90mmHg、或較基礎(chǔ)收縮壓降低幅度>30mmHg、血紅蛋白<70 g/L、血細(xì)胞壓積<25%、心率>120次/min時(shí)，應(yīng)給予輸注紅細(xì)胞。在維持生命體征穩(wěn)定的同時(shí)，應(yīng)注意防止液體量輸入過多過快，以致因周圍循環(huán)血壓的升高導(dǎo)致曲張靜脈破裂的再出血。因此，肝硬化食管胃靜脈曲張出血者在補(bǔ)充血容量的過程中，應(yīng)維持收縮壓在100 mmHg左右即可[10，11]。

4.3 消化道出血的治療

4.3.1 補(bǔ)充凝血因子及止血藥物的選擇 由于肝衰竭患者肝臟合成功能障礙，導(dǎo)致凝血因子II、V、VII、IX、X缺乏，故應(yīng)常規(guī)使用維生素K1，以促進(jìn)凝血因子的合成[12]。此外，輸注新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等可達(dá)到補(bǔ)充凝血因子、改善凝血功能障礙的作用；而止血藥物則應(yīng)選用促進(jìn)凝血因子合成及釋放類藥物，如維生素K1、乙酰甘氨酸乙二胺、酚磺乙胺、醋酸去氨加壓素等，以及凝血因子制劑，如凍干人凝血因子VIII、凝血酶原復(fù)合物、凝血酶、凍干人纖維蛋白原、冷沉淀等[13,14]。對于慢性肝衰竭患者，因其脾腫大、脾功能亢進(jìn)，可因血小板顯著減少加重其出血傾向，則可適當(dāng)輸注血小板[15]。

4.3.2 抑酸類和降低門靜脈壓力藥物的使用 抑酸藥物能提高胃內(nèi)pH值，促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血，常用于治療消化性潰瘍或急性胃粘膜病變引起的消化道出血[16]。常用的抑酸藥物包括質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）和H2受體抑制劑（H2RA）。常用的PPIs有：埃索美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等。《肝衰竭診治指南》推薦PPIs可用于預(yù)防消化道出血[1]。對于大量出血及出血高危患者，可推薦使用大劑量PPIs治療，如埃索美拉唑80 mg靜脈推注后，以8 mg/h速度持續(xù)輸注72 h。Hidaka等[17]研究顯示，PPIs長期使用可降低食管靜脈曲張靜脈套扎術(shù)后再出血的風(fēng)險(xiǎn)。亦有研究顯示[18]，肝硬化門靜脈高壓相關(guān)的消化道出血與PPIs的使用無明顯關(guān)系，PPIs的使用并不能降低肝硬化門靜脈高壓相關(guān)的消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。

對于慢性肝衰竭患者并發(fā)門靜脈高壓者，為降低門靜脈壓力，可選用特利加壓素和生長抑素類似物[19]。特利加壓素為加壓素的前體藥物，在注射入血液后分子中的甘氨酰基被酶催化水解而產(chǎn)生持續(xù)低水平的加壓素，可引起內(nèi)臟血管劇烈收縮，從而降低門靜脈壓[20]。與加壓素不同的是，特利加壓素較少引起腹部絞痛、冠狀動(dòng)脈收縮以及血纖溶性增加等副作用，對動(dòng)脈血壓變化的影響較小，靜脈推注2 mg后可維持約4～6 h[7]。生長抑素通過抑制胃泌素和胃酸以及胃蛋白酶的分泌，提高胃內(nèi)pH值，增強(qiáng)血小板的凝血功能；同時(shí)生長抑素在不引起體循環(huán)動(dòng)脈血壓顯著變化的基礎(chǔ)上，使內(nèi)臟血流量減少約30%～40%，進(jìn)一步達(dá)到治療消化道出血的目的。有研究顯示[21]，對于肝衰竭并發(fā)的非靜脈曲張性消化道大出血患者，生長抑素類似物的應(yīng)用同樣有效，其用法為：生長抑素250～500μg靜脈推注后，以250μg/h的速度持續(xù)輸注3～5 d，出血停止后逐漸減量至停藥。

4.3.3 五腔四囊管壓迫止血 對于在肝硬化門靜脈高壓急性上消化道大出血的患者，藥物止血治療及內(nèi)鏡介入治療效果欠佳時(shí)，可放置五腔四囊管或三腔二囊管壓迫止血，其急診止血率可達(dá)80%～90%[22]。該項(xiàng)技術(shù)操作簡便、實(shí)用。但是，在壓迫及牽引的過程中，患者的耐受性較差，痛苦大，容易導(dǎo)致吸入性肺炎、氣道阻塞、胃底、食管黏膜缺血壞死、糜爛、潰瘍等并發(fā)癥的發(fā)生，甚至出現(xiàn)食管及胃底穿孔，拔管后容易出現(xiàn)再出血，再次出血率可達(dá)30%～50%，故不能作為急診止血的一線治療[23]。

4.3.4 內(nèi)鏡下止血治療及TIPS治療 慢性肝衰竭并發(fā)消化道出血最常見的病因是食管胃靜脈曲張破裂出血，其病情兇險(xiǎn)，病死率達(dá)40%，1年內(nèi)的再出血率可高達(dá)70%。急診內(nèi)鏡下硬化劑注射、套扎術(shù)以及內(nèi)鏡下組織膠注射止血術(shù)常用于此類患者的急診止血治療，因設(shè)備要求簡單、止血迅速及時(shí)，急診止血成功率可達(dá)80%。急診內(nèi)鏡下治療方法選擇的主要依據(jù)是曲張靜脈的直徑。對于曲張靜脈直徑小于或等于0.3 cm者，可選用氬氣刀凝固術(shù)，對于直徑在0.3～1.5 cm者可選用套扎術(shù)或硬化劑注射，直徑大于1.5 cm的食管靜脈曲張出血可選擇硬化劑注射，對于直徑大于1.5 cm的食管外的曲張靜脈可選用組織膠注射。內(nèi)鏡下止血治療常需多次進(jìn)行，一般為：硬化劑注射止血每周一次，套扎術(shù)每2周一次，組織膠注射只進(jìn)行一次，其治療的目的是使曲張靜脈消除或基本消失。治療后容易形成食管潰瘍、狹窄、穿孔、縱膈炎等并發(fā)癥[24]。此外，也有報(bào)道氬離子凝固術(shù)（APC）是治療食管胃靜脈曲張破裂出血有效的治療方法。Hamzal et al[25]研究發(fā)現(xiàn)，APC可用于食管靜脈曲張破裂出血的治療，其術(shù)后的延遲性出血發(fā)生率為0.0%，食管狹窄的發(fā)生率為3.3%，隨訪3個(gè)月及6個(gè)月后觀察發(fā)現(xiàn)，APC術(shù)后未見靜脈曲張程度的進(jìn)展。

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈內(nèi)支架分流術(shù)（TIPS）可通過支架將門靜脈直接與肝靜脈溝通架橋，使門靜脈血流能直接通過支架流入肝靜脈，以達(dá)到減輕門脈高壓的效果[26]，從而也減少了慢性肝衰竭患者因門脈高壓導(dǎo)致的消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。該治療方法常適用于食管胃靜脈曲張破裂大出血藥物以及內(nèi)鏡下治療療效不佳的患者。本文作者的經(jīng)驗(yàn)也證明TIPS治療效果明顯[27]。同時(shí)，TIPS術(shù)后門靜脈回流通暢，腸系膜循環(huán)淤血減輕，有利于減少腹水的生產(chǎn)。肝性腦病是TIPS術(shù)后常見的并發(fā)癥，限制了這一項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用，但多項(xiàng)研究表明大多數(shù)術(shù)后肝性腦病均呈良性經(jīng)過，經(jīng)常規(guī)抗肝性腦病治療均有所好轉(zhuǎn)，而且隨著恰當(dāng)分流道的選擇、左旋門冬氨酸-鳥氨酸制劑的應(yīng)用，TIPS術(shù)后肝性腦病也明顯減少。TIPS術(shù)后分流道狹窄是限制這一技術(shù)廣泛應(yīng)用的另一原因，其發(fā)生率在10.0%～15.0%。適當(dāng)?shù)目鼓委熞约案材ぶЪ?、預(yù)應(yīng)力支架燈分流支架材料和結(jié)構(gòu)的進(jìn)步，均提高了分流道通暢的時(shí)間，目前我國所報(bào)道的國內(nèi)多家醫(yī)院TIPS術(shù)后3年的支架通暢率約為70%[28]。

4.3.5 外科手術(shù)治療 對于慢性肝衰竭因食管胃靜脈曲張破裂出血藥物及內(nèi)鏡下止血治療無效，且無條件行TIPS時(shí)，可考選擇行脾切除術(shù)及門奇靜脈斷流術(shù)。

4.3.6 出血的一級預(yù)防治療 對于未發(fā)生過消化道出血的肝硬化失代償期患者，因其存在門靜脈壓力增高以及不同程度的食管胃靜脈曲張，尤其是合并有紅色征的患者，其首次出血的年發(fā)生率為5%～15%，因此對此類患者的首次出血的預(yù)防治療顯得尤為重要[29,30]。首次出血的預(yù)防治療方案可選用非選擇性 受體阻滯劑。如普萘洛爾，起始劑量為20 mg，2次/d，納多洛爾40 mg，1次/d，將心率調(diào)至比基線水平降低25%，但最低不宜低于60次/min[31,32]。但停用受體阻滯劑后可增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，患者可在耐受的情況下無限期地服用該類藥物。內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)以及內(nèi)鏡下硬化劑注射也是預(yù)防出血的常規(guī)內(nèi)鏡治療手段，而外科手術(shù)或TIPS是否作為出血的一級預(yù)防治療仍存在爭論[33,34]。

綜上所述，肝衰竭并發(fā)消化道出血，因其易導(dǎo)致肝性腦病、肝腎綜合征、電解質(zhì)紊亂、細(xì)菌感染、全身炎癥反應(yīng)綜合征等多種并發(fā)癥，病情危重，預(yù)后極差，病死率高。因此，及時(shí)控制細(xì)菌感染尤為重要[35]。診斷肝衰竭并發(fā)消化道出血的關(guān)鍵是區(qū)分是食管胃靜脈曲張破裂出血，還是凝血功能障礙引起的胃腸道黏膜彌漫性出血。治療的關(guān)鍵則是以積極治療原發(fā)疾病以及一級預(yù)防首次出血為前提，以藥物、五腔四囊管的壓迫止血、內(nèi)鏡下治療、TIPS術(shù)等多種治療方法為依托的綜合治療策略。

[1]中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診治指南（2012年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（3）:210-216.

[2]Berry P A，Thomson S J.The patient presenting with decompensated cirrhosis.Acute Med，2013，12（4）:232-238.

[3]Violi F，F(xiàn)erro D.Clotting activation and hyperfibrinolysis in cirrhosis:implication for bleeding and thrombosis.Semin Thromb Hemost，2013，39（4）:426-433.

[4]Ly K N，Xing J，Klevens R M，et al.Causes of death and characteristics of decedents with viral hepatitis.United States.2010.Clin Ⅰnfect Dis，2014，58（1）:40-49.

[5]Gonzalez-Gonzalez JA，Garcia-Compean D，Vazquez-Elizonodo G，et al.Nonvariceal upper gastrointestinal bleeding in patients with liver cirrhosis，clinical features，outcomes and predictors of in-hosptial mortality，a prospective study.Ann Hepatol，2011，10（3）:287-295.

[6]Amitrano L，Guardascione M A，Manguso F，et al.The effectiveness of current acute variceal bleed treatments in unselected cirrhotic patients:refining short-term prognosis and risk factors.Am J Gastroenterol，2012，107（12）:1872-1878.

[7]陳杰，賈繼東.美國肝病學(xué)會2007年食管胃底靜脈曲張及出血的防治指南要點(diǎn).胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2007，16（6）:505-506.

[8]中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.急性上消化道出血急診診治專家共識. 中國急救醫(yī)學(xué)，2010，30（4）:289-293.

[9]中華消化雜志編輯委員會.不明原因消化道出血診治推薦流程. 中華消化雜志，2012，32（6）:361-364.

[10]《中華內(nèi)科雜志》編委會，《中華消化雜志》編委會，《中華消化內(nèi)鏡雜志》編委會.急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南（2009，杭州）.中華內(nèi)科雜志，2009，48（10）:891-894.

[11]Dworzynski K，Pollit V，Kelsey A，et al.Management of acute upper gastrointestinal bleeding:a summary of NⅠCE guidance.BMJ，2011，344:e3412.

[12]Dasher K，Trotter J F. Ⅰntensive care unit management of liver-related coagulation disorders.Crit Care Clin，2012，28（3）:389-398.

[13]Toprak H Ⅰ，Sahin T，Aslan S，et al.Effects of desflurane and isoflurane on hepatic and renal functions and coagulation profile during donor hepatectomy.Transplant Proc，2012，44（6）:1635-1639.

[14]Shome D K，Ramadorai P，Al-Ajimi A，et al.Thrombotic microangiopathy in sickle cell disease crisis.Ann Hematol，2013，92（4）:509-515.

[15]Ngo B，Van Pelt K，Labarque V，et al.Late vitamin K deficiency bleeding leading to a diagnosis of cystic fibrosis:a case report.Acta Clin Belg，2011，66（2）:142-143.

[16]Chao K，Bridgewater F H，Maddern GJ.Acute upper gastrointestinal haemorrhage resulting in transient hepatic failure following liver resection.HPB，2005，7（4）:316-317.

[17]Hiadaka H，Nakazawa T，Wang G，et al.Long-term administration of PPⅠreduces treatment failures after esophageal variceal band ligation:a randomized controlled trial.J Gastroenterol，2012，47（2）:118-126.

[18]Garcia-Saenz-de-Sicilia M，Sanchez-Avila F，Chavez-Tapia N C，et al.PPⅠs are not associated with a lower incidence of portal-hypertension-related bleeding in cirrhosis.World J Gastroenteol，2010，16（46）:5869-5873.

[19]Cat T B，Liu-DeRyke X.Medical management of variceal hemorrhage.Crit Care Nurs Clin North Am，2010，22（3）:381-393.

[20]Krag A，Borup T，Moller S，et al.Efficacy and safety of terlipressin in cirrhotic patients with variceal bleeding or hepatorenal syndrome.Adv Ther，2008，25（11）:1105-1140.

[21]Bai Y，Li ZS.Management of variceal hemorrhage:current status.Chin Med J（Engl），2009，122（7）:763-765.

[22]李軍，鐘榮梅.醋酸奧曲肽與三腔二囊管聯(lián)合垂體后葉素治療食管胃底靜脈曲張破裂出血的對比觀察.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2007，8（7）:27-28.

[23]Tripodi A，Mannucci PM.The coagulopathy of chronic liver disease.N Engl J Med，2011，365（2）:147-156.

[24]Zhang C，Thabut D，Kamath PS，et al.Oesophageal varices in cirrhotic patients:from variceal screening to primary prophylaxis of the first oesophageal variceal bleeding.Liver Ⅰnt，2011，31（1）:108-119.

[25]Hamza L，Mahmoud M，Labib S.The initial experience of safety and efficacy of argon plasma coagulation （APC）in the primary prevention of variceal bleeding.Arab J Gastroenterol，2012，13（3）:125-129.

[26]Gaba RC，Omene BO，Podczerwinski ES，et al.TⅠPS for treatment of variceal hemorrhage:clinical outcomes in 128 patients at a single institution over a 12-year period.J Vasc Ⅰnterv Radiol，2012，23（2）:227-235.

[27]王軍，樊麗琳，蘭春慧，等.內(nèi)鏡下硬化治療聯(lián)合干細(xì)胞移植及TⅠPS 手術(shù)治療終末期肝病. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，34，（12）:1150-1152.

[28]唐承薇，李肖.肝硬化門靜脈高壓治療策略.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2011，31（1）:79-80.

[29]Turon F，Casu S，Hernandez-Gea V，et al.Variceal and other portal hypertension related bleeding.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2013，27（5）:649-664.

[30]Abraldes J G，Tarantino Ⅰ，Turnes J，et al.Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and longterm prognosis of cirrhosis.Hepatology，2003，37（4）:902-908.

[31]Rahimi RS，Rockey DC.Complications of cirrhosis.Curr Opin Gastroenterol，2012，28（3）:223-229.

[32]Gozalez-Abraldes J，Albillos A，Banares R，et al.Randomized comparison of long-term losartan versus propranolol in lowering portal pressure in cirrhosis.Gastroenterology，2001，121（2）:382-388.

[33]Poddar U，Borkar V.Management of extra hepatic portal venous obstruction （EHPVO）:current strategies.Trop Gastroenterol，2011，32（2）:94-102.

[34]Tamhankar A P，Kelty C J，Jacob G.Retraction-related liver lobe necrosis after laparoscopic gastric surgery.JSLS，2011，15（1）:117-121.

[35]高祿化，聶青和.肝衰竭繼發(fā)感染臨床進(jìn)展.肝臟，2013，18：61-62.