轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1在乙型肝炎病毒感染相關(guān)肝病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展*

徐 超 綜述，馬 勇 審校

人體感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）后易慢性化，病毒可持續(xù)復(fù)制，引發(fā)慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B,CHB），如不及時(shí)進(jìn)行治療干預(yù)，肝組織受到長(zhǎng)期炎癥刺激后會(huì)經(jīng)一系列病理生理過(guò)程形成肝纖維化（liver fibrosis），進(jìn)一步發(fā)展會(huì)導(dǎo)致肝硬化（liver cirrhosis，LC）、肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝衰竭等。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -β（transforming growth factor-β，TGF-β）是由多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有多重生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，在人體以TGF-β1亞型的作用最為重要，與相關(guān)疾病的研究也最多。近年來(lái)學(xué)者對(duì)于TGF-β1的生物學(xué)特性及其在人體感染HBV后出現(xiàn)的有關(guān)臨床問(wèn)題中的作用進(jìn)行了廣泛的研究，并取得了一定成果，現(xiàn)綜述如下。

1 TGF-β1的生物學(xué)特性

TGF-β超家族由多種結(jié)構(gòu)及功能相關(guān)的多肽生長(zhǎng)因子組成，該家族除TGF-β外，還包括活化素（activins）、抑制素（inhibins）及骨形成蛋白 （bone morpho-genetic proteins，BMPs）等，目前發(fā)現(xiàn)TGF-β至少有6個(gè)亞型（TGF-β1-6），哺乳動(dòng)物主要存在 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三種，它們的功能相似，其中TGF-β1在體細(xì)胞系中所占比例大于90%，其活性也最強(qiáng)。人TGF-β1基因定位于19q3，含有7個(gè)外顯子，TGF-β1由兩條含112個(gè)氨基酸的多肽單體借二硫鍵鏈接而成，分子量為25kDa，新合成的TGF-β1以非活性狀態(tài)的多肽鏈前體的形式存在，通過(guò)酸化、改變離子強(qiáng)度或酶解后形成活性TGF-β1，然后與受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。

TGF-β1具有廣泛的生物學(xué)功能。根據(jù)細(xì)胞種類的不同，TGF-β1對(duì)細(xì)胞增殖可表現(xiàn)出抑制和刺激的雙重作用，即使對(duì)同一類型細(xì)胞，在不同的培養(yǎng)條件下也可體現(xiàn)出這種雙重作用[1]。TGF-β1能拮抗淋巴細(xì)胞反應(yīng)，抑制促炎細(xì)胞因子的作用，可作為關(guān)閉免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的一種信號(hào)。TGF-β1被公認(rèn)為纖維化的關(guān)鍵介導(dǎo)因子，大量研究證實(shí)，TGF-β1可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生成，造成細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）大量沉積，為促進(jìn)器官纖維化的重要細(xì)胞因子[2]。TGF-β1對(duì)腫瘤也起雙重調(diào)節(jié)功能，在腫瘤發(fā)展的初期，TGF-β1可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，隨著腫瘤的進(jìn)展，TGF-β1的抑制作用逐漸消失，在晚期則成為腫瘤細(xì)胞的促進(jìn)因子，為腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移提供適宜的微環(huán)境，某些腫瘤可通過(guò)大量分泌TGF-β1逃避免疫攻擊。另外TGF-β1在不同疾病中也有著與各自疾病相關(guān)的特殊功能。

2 TGF-β1與HBV感染慢性化

現(xiàn)已證實(shí)，人體對(duì)HBV的免疫耐受是導(dǎo)致感染慢性化的最重要因素，其中CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞（T helper lymphocyte，Th）、HBV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）、CD4+CD25+調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞 （regulatory T cell，Treg）和樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）等免疫細(xì)胞數(shù)量和功能的異常是免疫耐受形成的主要機(jī)制。HBV感染慢性化與HBV特異性CTL反應(yīng)關(guān)系密切，經(jīng)Th細(xì)胞激活后，HBV特異性CTL可直接或通過(guò)分泌IFN-γ、IL-2等細(xì)胞因子殺傷病毒。Palmer等[3]研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1大量表達(dá)時(shí)可抑制巨噬細(xì)胞、T、B淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞的增殖和活性，抑制CTL，減少細(xì)胞因子ⅠFN-γ、ⅠL-12等的分泌，使機(jī)體免受免疫攻擊。劉曉霞等[4]用MTT法和流式細(xì)胞術(shù)分別檢測(cè)TGF-β1對(duì)人外周血T細(xì)胞增殖和活化的影響，發(fā)現(xiàn)TGF-β1可明顯抑制T細(xì)胞的增殖、活化和T細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子ⅠFN-γ、ⅠL-2的表達(dá)，并上調(diào)具有免疫抑制作用的CD4+CD25+Treg的數(shù)量。DC是目前已知體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，其數(shù)量減少和功能缺陷是HBV特異性CD8+CTL應(yīng)答低下的重要原因，也是HBV感染慢性化的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1可明顯抑制人單核細(xì)胞來(lái)源DC的成熟和免疫活性，從而誘導(dǎo)免疫耐受，其作用可能與TGF-β1下調(diào)DC表面Toll樣受體4的表達(dá)有關(guān)[5]。另外TGF-β1可降低人自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）激活信號(hào) NKG2D/DAP10和 2B4/SAP的表達(dá)，使NK細(xì)胞功能受損[6]。慢性HBV感染涉及多種細(xì)胞因子的失衡[7]，TGF-β1可能參與了介導(dǎo)免疫細(xì)胞數(shù)量和功能的異常而誘導(dǎo)免疫耐受，使感染慢性化，由于TGF-β1對(duì)細(xì)胞增殖作用的雙重性和體內(nèi)免疫反應(yīng)的復(fù)雜性，仍需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。

3 TGF-β1與HBV復(fù)制

HBV是非致細(xì)胞損傷病毒，但復(fù)制水平與肝臟病變的程度和轉(zhuǎn)歸有關(guān)，TGF-β1作為一種多功能性的細(xì)胞因子，與HBV復(fù)制的關(guān)系值得關(guān)注。Flisiak等[8]通過(guò)觀察CHB患者服用拉米夫定抗病毒治療后血清中TGF-β1水平發(fā)現(xiàn)，治療有效組血清TGF-β1含量明顯下降，而無(wú)效組變化不明顯，這與國(guó)內(nèi)肖寒等[9]使用恩替卡韋抗病毒治療后觀察TGF-β1變化得出的結(jié)論一致，提示TGF-β1對(duì)HBV復(fù)制具有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)[10]，TGF-β1 能通過(guò)抑制前基因組RNA（pregenome，pgRNA）轉(zhuǎn)錄和減少核心蛋白的表達(dá)而抑制HBV復(fù)制，但不影響HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）池，可能無(wú)法根除病毒。肝細(xì)胞核因子4α（hepatocyte nuclear factor 4α，HNF4α）是肝內(nèi)富集轉(zhuǎn)錄因子的一員，作為HBV核心啟動(dòng)子激活和pgRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵因子，在HBV的復(fù)制過(guò)程中起重要作用[11]。有學(xué)者通過(guò)構(gòu)建 HNF4α 特異性小發(fā)夾 RNA（short hairpin RNA，shRNA）質(zhì)粒載體，并觀察其對(duì)小鼠肝內(nèi)乙肝核心抗原和HNF4α表達(dá)水平的影響，發(fā)現(xiàn)小鼠肝內(nèi)乙肝核心抗原表達(dá)水平隨著HNF4α的抑制而降低，說(shuō)明減少HNF4α的表達(dá)可以抑制HBV復(fù)制[12]。Hong等[13]亦有相同實(shí)驗(yàn)結(jié)論并證實(shí)TGF-β1可抑制HNF4α在肝細(xì)胞中的表達(dá)，從而起到抑制

HBV復(fù)制的作用，而蛋白酶體抑制劑MG132介導(dǎo)的HNF4α降解減少可阻斷TGF-β1對(duì)HBV復(fù)制的抑制作用。另有研究表明[14]，肝細(xì)胞原蛋白轉(zhuǎn)化酶（proprotein convertases，PCs）是TGF-β1抑制HBV復(fù)制的重要中間物質(zhì)，上調(diào)其表達(dá)能增強(qiáng)TGF-β1對(duì)HBV復(fù)制的抑制作用，然而如何調(diào)控PCs的上游機(jī)制使其表達(dá)上調(diào)及明確抑制HBV復(fù)制的具體PC種類等問(wèn)題需進(jìn)一步研究探討。TGF-β1能通過(guò)多種途徑參與抑制HBV復(fù)制，更加深入探究TGF-β1抑制HBV復(fù)制的途徑和機(jī)制并采取相應(yīng)干預(yù)手段可能會(huì)為抗病毒治療提供新線索。

4 TGF-β1與HBV感染后不同臨床疾病轉(zhuǎn)歸

4.1 肝纖維化 慢性肝損傷使肝內(nèi)ECM大量產(chǎn)生和過(guò)度沉積，形成肝纖維化，肝纖維化是向肝硬化演變發(fā)展的一個(gè)重要階段。TGF-β1作為公認(rèn)的致纖維化因子，與肝纖維化形成關(guān)系密切。Akpolat等[15]運(yùn)用免疫組化方法對(duì)CHB患者肝組織中TGF-β1分布和含量進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)正常肝組織中TGF-β1表達(dá)量極少，但肝纖維化時(shí)可在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、纖維間隔等部位表達(dá)，并且其含量與肝纖維化程度成正相關(guān)，這與國(guó)內(nèi)外大量相關(guān)研究結(jié)論一致。肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）激活成為肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast，MFB）進(jìn)而產(chǎn)生大量ECM是形成肝纖維化的中心環(huán)節(jié)[16]。TGF-β1可直接作用于HSC或通過(guò)誘導(dǎo)HSC表達(dá)血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）等細(xì)胞因子受體使HSC激活為MFB，導(dǎo)致ECM的合成和分泌能力增加，而HSC激活后又可分泌TGF-β1，形成TGF-β1與HSC激活之間的惡性循環(huán)，使ECM生成進(jìn)一步增多。TGF-β1能提高Ⅰ型前膠原肽鏈基因轉(zhuǎn)錄，增加Ⅰ型前膠原mRNA水平，同時(shí)可使纖維連接蛋白、Ⅲ型膠原水平呈劑量依賴增高。另外TGF-β1可與肝細(xì)胞膜上相關(guān)受體結(jié)合使肝細(xì)胞發(fā)生凋亡，肝細(xì)胞的凋亡壞死能促進(jìn)肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展。TGF-β1除能促進(jìn)ECM的生成，還能通過(guò)上調(diào)纖溶酶原激活因子抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAⅠ）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase1，TⅠMP）等ECM降解酶的表達(dá)而抑制ECM的降解?？梢?jiàn)，TGF-β1經(jīng)多種途徑破壞了ECM生成和降解的平衡，參與了肝纖維化的形成和發(fā)展。抑制TGF-β1的生成[17]、阻斷TGF-β1同受體的結(jié)合[18]、調(diào)節(jié)TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smads的表達(dá)[19-20]等均可使肝內(nèi)ECM合成減少，延緩肝纖維化發(fā)展，以TGF-β1為靶點(diǎn)治療肝纖維化將是一個(gè)全新可行的方向。

4.2 肝細(xì)胞癌 慢性HBV感染和并發(fā)肝硬化是HCC發(fā)病的高危因素[21]。HCC患者高表達(dá)TGF-β1，而且肝癌細(xì)胞本身也可參與其中[22]。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1水平與肝癌分化程度有關(guān)，隨著分化程度降低TGF-β1表達(dá)增強(qiáng)[23]。TGF-β1對(duì)HCC具有雙重的調(diào)節(jié)作用。Ceballos等[24]在肝癌細(xì)胞系中加入2ng/ml TGF-β1處理48h，通過(guò)觀察增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的變化，說(shuō)明 TGF-β1 可抑制肝癌細(xì)胞的增殖。Morris等[25]的研究顯示，TGF-β1可通過(guò)促進(jìn)P53等腫瘤抑制基因的表達(dá)阻滯肝癌細(xì)胞的分裂增殖和誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，從而起到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。研究發(fā)現(xiàn)[26-27]，HCC患者體內(nèi)CD4+CD25+Treg數(shù)量增加，而且腫瘤組織中數(shù)量明顯多于外周，抑制了機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫殺傷，TGF-β1可促進(jìn)CD4+CD25+Treg的生成并穩(wěn)定其功能，與HCC的惡性進(jìn)展關(guān)系密切。絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（mitogen-activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1）可介導(dǎo)腫瘤逃避免疫攻擊，Park等[28]證實(shí)TGF-β1可表達(dá)MKP-1使HCC患者腫瘤組織中MKP-1含量明顯高于正常肝組織，導(dǎo)致腫瘤持續(xù)進(jìn)展。據(jù)報(bào)道[29]，TGFβ受體Ⅱ含量下降可促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。Mamiya等[30]用免疫組化方法檢測(cè)HCC病理切片，發(fā)現(xiàn)部分患者TGFβ受體Ⅱ表達(dá)下降，而這部分患者表現(xiàn)出高侵襲轉(zhuǎn)移性、高復(fù)發(fā)率等臨床特點(diǎn)。另外，TGF-β1可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞表達(dá)有絲分裂因子和發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)腫瘤的增殖和侵襲能力[31]。

4.3 肝衰竭 肝衰竭患者體內(nèi)TGF-β1水平明顯升高，提示其與肝衰竭疾病過(guò)程有關(guān)[32，33]。Antoniades等[34]研究表明，在人急性肝衰竭病例，庫(kù)普弗細(xì)胞（Kupffer cells，KC）通過(guò)自身增殖和趨化因子CCL2依賴的外周募集在肝組織壞死區(qū)域數(shù)量明顯增多，KC可能涉及肝衰竭的組織修復(fù)過(guò)程。陳文等[35]通過(guò)觀察肝衰竭患者血清對(duì)大鼠KC產(chǎn)生TGF-β1的影響，發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者血清可使KC高表達(dá)TGF-β1，這可能與血清內(nèi)毒素對(duì)KC的激活作用有關(guān)。由于TGF-β1可抑制肝細(xì)胞的再生和誘發(fā)肝細(xì)胞凋亡，肝衰竭患者肝組織內(nèi)TGF-β1表達(dá)的增多將不利于疾病的恢復(fù)甚至加重病情。但同時(shí)我們知道，在HBV誘導(dǎo)的肝衰竭的發(fā)病過(guò)程中，病毒并不直接殺傷肝細(xì)胞，CD8+CTL、NK細(xì)胞等介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)及致炎細(xì)胞因子TGF-α、IFN-γ等的大量表達(dá)是引起嚴(yán)重急性肝損傷的主要因素，鑒于前文所述TGF-β1對(duì)CD8+CTL、NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的抑制作用，TGF-β1表達(dá)增多在HBV感染誘導(dǎo)的肝衰竭中的利弊有待權(quán)衡。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，TGF-β1作為多生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，在HBV感染后慢性化形成、病毒復(fù)制及相關(guān)臨床疾病轉(zhuǎn)歸多個(gè)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，在同一過(guò)程中甚至表現(xiàn)出截然相反的效應(yīng)。相信伴隨研究的深入和新生物技術(shù)的發(fā)展，將為我們以TGF-β1為靶點(diǎn)打破慢性HBV感染者免疫耐受狀態(tài)、抑制HBV復(fù)制及合理應(yīng)用其生物學(xué)功能治療相關(guān)疾病帶來(lái)可能。

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