葡萄籽原花青素的藥理學(xué)研究進(jìn)展

段國(guó)平 劉曉利 趙丕文

原花青素(proanthocyanidin，PC)是一類廣泛存在于植物界的多酚化合物的總稱，主要由兒茶素和表兒茶素為單體聚合而成。原花青素雖然存在于葡萄、銀杏、山楂等多種藥用植物中，但以葡萄籽的含量最為豐富。研究表明，葡萄籽原花青素(grape seed proanthocyanidin extract，GSPE)具有水溶性好、生物利用度高、低毒等特點(diǎn)，是一種理想的天然抗氧化劑和自由基清除劑。此外，GSPE 還具有抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗輻射、抗衰老等藥理作用，對(duì)心血管疾病、癌癥、生殖系統(tǒng)疾病、眼科疾病等具有一定的治療作用，且作用機(jī)制多與其強(qiáng)大的抗氧化和自由基清除能力相關(guān)。本文綜述了GSPE 在心血管、癌癥、男性生殖系統(tǒng)等方面的研究進(jìn)展，為其進(jìn)一步的開發(fā)和利用提供參考。

1 心血管系統(tǒng)

1.1 降血脂，抗動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是心血管常見病之一，其形成與高脂血癥引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷有關(guān)。GSPE 能夠降低動(dòng)脈粥樣硬化大鼠血清中總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，并升高高密度脂蛋白的含量，從而具有良好的降血脂和阻止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的作用［1］。C-反應(yīng)蛋白是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而GSPE 能夠明顯降低動(dòng)脈粥樣硬化兔血清中的C-反應(yīng)蛋白含量［2］。此外，氧化應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過(guò)程中起到了重要的作用，而GSPE 能夠通過(guò)抑制低密度脂蛋白的氧化修飾，減輕對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的破壞，減少脂質(zhì)的沉積，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展［3］。

1.2 抗缺血再灌注損傷

缺血再灌注損傷與氧自由基的生成有著密切的關(guān)系，因氧自由基能夠攻擊細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸，造成脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，從而加重心肌的損傷。一氧化氮是一種重要的舒血管因子，內(nèi)皮細(xì)胞受損，一氧化氮合成減少亦加重了缺血再灌注損傷。GSPE 作為一種高效的抗氧化劑和自由基清除劑，能夠提高超氧化物歧化酶的活性，促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生，并降低血清內(nèi)皮素的水平，從而發(fā)揮抗缺血再灌注損傷的作用［4］。在胰腺癌的相關(guān)研究中，史志勇等發(fā)現(xiàn)GSPE 能夠并明顯減少大鼠心肌缺血再灌注后的細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與抑制活性氧-p53-半胱氨酸蛋白酶9 信號(hào)通路有關(guān)［5］。亦有研究表明GSPE 能夠抑制大鼠視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷中核轉(zhuǎn)錄因子-кB 的表達(dá)，從而阻斷核轉(zhuǎn)錄因子-кB 誘導(dǎo)的細(xì)胞因子表達(dá)的反應(yīng)鏈，起到保護(hù)視網(wǎng)膜的作用［6］。

1.3 降血壓

血管緊張性升高和外周阻力增加是高血壓病發(fā)生的重要因素，而血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)后可以降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，從而引起血管擴(kuò)張，起到降低血壓的作用。GSPE具有良好的降壓和抗血管重塑的作用，其降壓機(jī)制可能與促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮有關(guān)，而后者主要與降低主動(dòng)脈中血管緊張素Ⅱ的含量和腫瘤壞死因子-α 的蛋白表達(dá)有關(guān)［7］。在去氧皮質(zhì)酮—鹽型高血壓小鼠模型中，GSPE 能夠降低心肌組織中的羥脯氨酸含量，并升高心肌細(xì)胞的橫截面積和心重指數(shù)，從而明顯地改善小鼠的心室重構(gòu)［8］。另一方面，高血壓可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，而GSPE 還能夠增加腎血管性高血壓大鼠血清中前列環(huán)素的含量，減少血清中內(nèi)皮素的含量，并增強(qiáng)腹主動(dòng)脈中內(nèi)皮型一氧化氮合酶的蛋白表達(dá)，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞［9］。

此外，GSPE 還具有抗血小板聚集、抗血栓形成的作用，其機(jī)制與GSPE 可降低相關(guān)氧化酶的活性，影響血小板一氧化氮和超氧陰離子的水平有關(guān)［10］。

2 癌癥方面

目前對(duì)于癌癥的治療主要是放療和化療，但都有各種毒副反應(yīng)，而天然藥物以其確切的療效和低毒性日益受到人們的重視。GSPE 作為一種天然藥物已被證實(shí)具有良好的抗腫瘤作用，對(duì)肺癌、結(jié)腸癌、肝癌及生殖系統(tǒng)癌癥具有一定的療效，但作用機(jī)制尚不明確。張國(guó)瑜等［11］發(fā)現(xiàn)GSPE 能夠促進(jìn)肺癌細(xì)胞中半胱天冬酶-9、半胱天冬酶-3 蛋白的表達(dá)，提示其可能通過(guò)線粒體通路促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡，從而抑制其增殖。在胰腺癌的相關(guān)研究中，史志勇等［12］發(fā)現(xiàn)GSPE 能夠下調(diào)癌細(xì)胞中環(huán)氧合酶-2的表達(dá)，并誘導(dǎo)細(xì)胞停滯在G0/G1 期，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。在膀胱癌的研究中，劉潔等［13］證實(shí)了GSPE 對(duì)人膀胱癌細(xì)胞株BIU87 細(xì)胞周期具有誘導(dǎo)阻滯的作用，并認(rèn)為其效應(yīng)可能是通過(guò)下調(diào)周期素D1 和周期素依賴性激酶4 的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。此外，GSPE 還具有輻射增敏作用，其機(jī)制可能與抑制相關(guān)基因的表達(dá)而抑制DNA 損傷的修復(fù)有關(guān)［14］。

3 眼科方面

GSPE 因其抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用而對(duì)眼科多種疾病具有一定的療效。在老年性白內(nèi)障方面，GSPE 可以抑制晶狀體氧自由基的生成和脂質(zhì)過(guò)氧化，以抑制白內(nèi)障的發(fā)生。Durukan 等［15］發(fā)現(xiàn)GSPE 可以升高白內(nèi)障大鼠晶狀體中的谷胱甘肽含量，降低丙二醛的含量，延緩白內(nèi)障的進(jìn)展。在葡萄膜炎方面，GSPE 能夠降低炎性介質(zhì)如組胺等引起的毛細(xì)血管通透性增高，并減小毛細(xì)血管壁的脆性，保護(hù)毛細(xì)血管的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)能力［16］。在眼睛的保護(hù)方面，GSPE 對(duì)視網(wǎng)膜光化學(xué)損傷后的感光細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抗脂質(zhì)過(guò)氧化和清除過(guò)多的自由基有關(guān)［17］。另外，原花青素能夠保護(hù)人晶狀體上皮細(xì)胞，防止紫外線誘導(dǎo)的DNA氧化損傷，且其保護(hù)作用明顯優(yōu)于?；撬岷途S生素C［18］。

4 男性生殖系統(tǒng)

男性生殖系統(tǒng)的很多疾病與氧化損傷有著密切的關(guān)系，如氧化應(yīng)激是砷毒性作用的重要機(jī)制之一，而GSPE 作為一種高效的抗氧化劑，在相關(guān)疾病的防治中發(fā)揮著重要的作用。首先，GSPE 能夠拮抗砷、氟、氨基脲等導(dǎo)致的雄性小鼠的生殖毒性，主要表現(xiàn)在提高其精子的存活量和降低精子的畸形率方面［19-20］。亦有實(shí)驗(yàn)表明GSPE 能夠提高氨基脲染毒小鼠睪丸組織中乳酸脫氫酶-X、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的活性，并降低酸性磷酸酶的活性，證實(shí)了GSPE對(duì)睪丸組織的損傷具有良好的修復(fù)作用［21］。另外，GSPE 可提高睪丸扭轉(zhuǎn)復(fù)位后小鼠睪丸組織中SOD的活性，降低丙二醛的含量，從而對(duì)小鼠的生殖功能損傷具有明顯的保護(hù)作用［22］。最后，GSPE 還能抑制雄性大鼠實(shí)驗(yàn)性隱睪中生精細(xì)胞凋亡的程度，其機(jī)制亦與GSPE 的抗氧化能力相關(guān)［23］。

5 神經(jīng)系統(tǒng)

近幾年的研究表明，GSPE 對(duì)急性脊髓損傷、阿爾茨海默病、血管性癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著一定的治療作用，其機(jī)制多與GSPE 抗脂質(zhì)過(guò)氧化的功能相關(guān)。在急性脊髓損傷方面，自由基引發(fā)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)可對(duì)細(xì)胞膜和軸索造成損害，而GSPE能夠提高急性脊髓損傷大鼠脊髓組織中超氧化物歧化酶的活性，并降低丙二醛、腫瘤壞死因子-α 和髓過(guò)氧化物酶的水平，從而明顯地改善大鼠的運(yùn)動(dòng)功能，其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)有關(guān)［24］。在神經(jīng)病理性疼痛方面，GSPE 腹腔注射后能夠顯著抑制坐骨神經(jīng)慢性壓迫模型大鼠的熱痛覺過(guò)敏，且作用維持時(shí)間長(zhǎng)于嗎啡［25］。在阿爾茨海默病方面，GSPE 可提高超氧化物歧化酶、ATP 酶的活性和Bcl-2 的表達(dá)，并抑制Bax 蛋白的表達(dá)，從而改善阿爾茨海默病大鼠的認(rèn)知功能［26］。

6 其他方面

GSPE 還有抗疲勞、抗衰老、抗輻射和突變、抗感染、保護(hù)肝腎等多種作用。如GSPE 可改善膳食誘導(dǎo)的小鼠肥胖及其代謝，具有良好的降血糖作用，并能有效改善實(shí)驗(yàn)性糖尿病胰腺組織的損傷［27］。另外，GSPE 還可抑制復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸組織中相關(guān)蛋白的高表達(dá)，從而抑制其炎癥反應(yīng)［28］。

7 結(jié)語(yǔ)

總之，GSPE 對(duì)心血管、癌癥、男性生殖系統(tǒng)等疾病具有明確的治療作用，且機(jī)制多與其抗氧化及清除自由基的能力相關(guān)。作為一種天然抗氧化劑，其安全性也已得到證實(shí)，因此具有良好的開發(fā)前景。但是目前GSPE 的研究多停留在體外實(shí)驗(yàn)上，尚缺乏臨床實(shí)驗(yàn)研究，其應(yīng)用也主要局限在化妝品、保健用品及營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑方面。GSPE 藥理作用豐富，又符合現(xiàn)代人們對(duì)綠色、健康、高效藥物的需求，對(duì)其進(jìn)行更為深入的研究和開發(fā)具有重要的意義。

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