淫羊藿苷神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)展

宋宜祥 黎巍威 王學(xué)美

淫羊藿(Epimedium)，又稱仙靈脾，為小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicormon Maxim.的全草，味辛、甘，性溫，歸肝、腎經(jīng)，是中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的一種補(bǔ)益中藥，《本草綱目》中記載其有“益精氣、堅(jiān)筋骨、補(bǔ)腰膝、強(qiáng)心力”之功效。具有溫陽補(bǔ)腎、強(qiáng)筋健骨、祛風(fēng)除濕等功效。淫羊藿中含有多種黃酮類化合物，淫羊藿苷(Icariin，ICA)是其主要的活性成分，分子式為C33H40O15，相對(duì)分子質(zhì)量為676.67，結(jié)構(gòu)上屬于8-異戊烯基黃酮醇苷類化合物［1］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，淫羊藿苷具有抗腫瘤、增強(qiáng)免疫、改善心腦血管、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等多重藥理學(xué)作用［2-4］，是近年來國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)中藥單體之一。近年來，淫羊藿苷對(duì)神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制研究日益增多，為了進(jìn)一步推進(jìn)淫羊藿苷用于防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究，深入探討其保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞的具體機(jī)制，本文結(jié)合國內(nèi)外對(duì)淫羊藿苷的研究報(bào)道，從其發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用的每個(gè)方面及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作一概述。

目前國內(nèi)外研究表明，淫羊藿苷發(fā)揮對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用，主要從以下幾個(gè)方面實(shí)現(xiàn)的:(1)抗氧化應(yīng)激，促進(jìn)膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng);(2)抑制膠質(zhì)細(xì)胞增生活化、減輕炎癥反應(yīng);(3)對(duì)單胺類遞質(zhì)及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的影響;(4)增加神經(jīng)營養(yǎng)作用。這幾個(gè)方面是相輔相成，并不是獨(dú)立的。

1 抗氧化應(yīng)激，促進(jìn)膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)

NIE 等［5-6］通過右側(cè)海馬內(nèi)注射Aβ25-35誘導(dǎo)的大鼠阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)模型，觀察到淫羊藿苷明顯改善了大鼠的學(xué)習(xí)記憶減退，同時(shí)他們測(cè)得大鼠海馬組織中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)的活性明顯升高，一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活性降低，并增加了海馬內(nèi)乙酰膽堿酯酶(acetylcholinestease，ACHE)及膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(cholineacetyltransferase，CHAT)的表達(dá)，該研究表明淫羊藿苷能改善Aβ25-35所致AD 模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力可能與抗氧化、促進(jìn)膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)功能的恢復(fù)有關(guān)。NIE 進(jìn)一步通過這一模型分析了淫羊藿苷對(duì)海馬淀粉樣蛋白前體(amyloid protein precusor，APP)及Aβ1-40產(chǎn)生的影響，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷沒有影響APP 的表達(dá)，但是減少了Aβ1-40的含量，并抑制了β-分泌酶(βsecretase，BACE1)mRNA 的表達(dá)，這提示了淫羊藿苷保護(hù)神經(jīng)元的機(jī)制與干預(yù)APP 剪切加工為Aβ1-40相關(guān)。

HE 等［7］觀察了淫羊藿苷對(duì)快速老化小鼠(senescence-accelerated mouse prone 8，SAMP8)模型的影響，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可以部分逆轉(zhuǎn)該模型小鼠海馬及皮質(zhì)的單胺類遞質(zhì)改變，降低SOD、GSH-Px 活性，抑制海馬及皮質(zhì)的ACHE 活性，從而證實(shí)了淫羊藿苷改善該模型小鼠的認(rèn)知功能的機(jī)制與其抗氧化作用和抑制膽堿酯酶相關(guān)。

2 抑制膠質(zhì)細(xì)胞增生活化、減輕炎癥反應(yīng)

GUO J 等［8］以甾體類抗炎藥布洛芬為陽性對(duì)照，通過單側(cè)腦室注射脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習(xí)記憶減退模型，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷也可以改善其記憶減退，于是通過real-time RT-PCR分析了大鼠海馬腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β 及環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)-2 的mRNA 表達(dá)，并用免疫組化檢測(cè)了以上基因在海馬的蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷明顯抑制了LPS 誘導(dǎo)的大鼠海馬TNF-α、IL-1β 及COX-2 的mRNA 及蛋白表達(dá)，提示淫羊藿苷保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞與降低海馬炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生相關(guān)。

ZENG 等［9］通過離體培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能明顯抑制NO、前列腺素(prostaglandin E，PGE)-2、活性氧(reactive oxygen species，ROS)的釋放及促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β 和IL-6 的mRNA 表達(dá)，并且還劑量依賴性地抑制LPS 所致的誘導(dǎo)型NOS、COX-2 蛋白的表達(dá);機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷阻滯了TAK1/IKK/NF-κB 及JNK/p38MARK通路，明顯抑制了LPS 誘導(dǎo)的神經(jīng)元退化。

甄瑾等［10］通過觀察淫羊藿苷對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的AD 大鼠炎癥模型記憶力的影響，發(fā)現(xiàn)高劑量組大鼠海馬內(nèi)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrllary acidic protein，GFAP)、TNF-α、IL-6 的表達(dá)明顯降低，淫羊藿苷可以顯著減輕脂多糖造成的GFAP 大量增加及胞體增大、突起增粗的星形膠質(zhì)細(xì)胞，從而推測(cè)淫羊藿苷的保護(hù)機(jī)制為抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的過度增生，從而發(fā)揮抗炎作用。另外，眾多文獻(xiàn)報(bào)道，無論是通過夾閉大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈再灌注(MCAO)，或者對(duì)胎鼠皮質(zhì)原代培養(yǎng)的神經(jīng)元進(jìn)行缺糖缺氧(oeygen and glucose deprication，OGD)和復(fù)糖復(fù)氧制作缺血再灌注模型，足量的淫羊藿苷總能降低再灌注誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶減退、提高神經(jīng)元細(xì)胞的存活率。淫羊藿苷可以使腦內(nèi)SOD 活性明顯增強(qiáng)、降低MDA 含量，而且各劑量淫羊藿苷組細(xì)胞外液LDH及細(xì)胞的ROS 水平均低于模型組，從而推斷其保護(hù)神經(jīng)元與降低氧化損傷有一定聯(lián)系［11-12］。ZHU等［13］也通過MCAO 和OGD 兩種方法證實(shí)了淫羊藿苷的確有保護(hù)缺氧性神經(jīng)元的作用，并且進(jìn)一步探討了其保護(hù)機(jī)制;他們主要從能量代謝入手，因?yàn)榫€粒體是腦缺血缺氧損傷的亞細(xì)胞目標(biāo)，而過氧化物酶體增殖物受體γ 共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α)被認(rèn)為是控制線粒體生物合成的調(diào)節(jié)分子，沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator1，Sirt1)是一種高度保守的編碼NAD+依賴的去乙?；富蚣易逯械囊粏T［14］，因此他們采用Western blot、小分子干擾RNA(siRNA)與質(zhì)粒轉(zhuǎn)染等技術(shù)進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能夠上調(diào)MCAO模型小鼠缺血皮層和OGD 神經(jīng)元中的PGC-1α 和Sirt1 蛋白表達(dá)，Sirt1 抑制劑Ⅲ幾乎完全阻斷淫羊藿苷上調(diào)PGC-1α 蛋白的表達(dá)，因此可以推斷，淫羊藿苷對(duì)缺血性損傷的保護(hù)作用可能通過Sirt1 介導(dǎo)的PGC-1α 信號(hào)通路。在缺血腦損傷模型中，Wang等［15］也發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷通過激活p38，進(jìn)而上調(diào)Sirt1 的表達(dá)，發(fā)揮抗缺血損傷、保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞的作用。

3 對(duì)單胺類遞質(zhì)及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的影響

高琳娜等［16］通過高效液相—電化學(xué)法檢測(cè)快速老化小鼠SAMP10 大腦皮層的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)以及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷可顯著降低SAMP10 大腦皮層內(nèi)谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、γ-氨基丁酸(GABA)的含量，升高去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)及其代謝產(chǎn)物3，4-二羥苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)、天冬氨酸(Asp)的含量，因此作出推論，淫羊藿苷可能是通過升高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量、調(diào)節(jié)興奮性氨基酸類遞質(zhì)的代謝平衡以及調(diào)節(jié)抑制性氨基酸的代謝平衡來保護(hù)SAMP10 的神經(jīng)元細(xì)胞，從而改善其學(xué)習(xí)記憶。

4 增加神經(jīng)營養(yǎng)作用

AD 病人常伴有腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)及其受體酪氨酸蛋白激酶B(tyrosine receptor kinase B，TrkB)缺乏［17］，而BDNF 可以改善癡呆動(dòng)物模型的學(xué)習(xí)和記憶功能，所以有人認(rèn)為促進(jìn)內(nèi)源性BDNF 的產(chǎn)生或釋放或許可以作為治療AD 的一個(gè)手段［18-19］。Li 等［20］發(fā)現(xiàn)可以通過長期大量注射D-半乳糖(D-gal)誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習(xí)記憶減退模型中BDNF 和TrkB mRNA及蛋白表達(dá)減少，而淫羊藿苷可以明顯減輕D-gal誘導(dǎo)的大鼠學(xué)習(xí)記憶減退，其機(jī)制可能與淫羊藿苷抗氧化應(yīng)激、阻遏BDNF 和TrkB mRNA 及蛋白表達(dá)減少有關(guān)。外源性補(bǔ)充BDNF 對(duì)AF 有效，但是分子量較大，口服容易被胃酸破壞，因此淫羊藿苷可以作為一條促進(jìn)內(nèi)源性BDNF 產(chǎn)生釋放的行之有效的途徑。

5 對(duì)神經(jīng)元損傷保護(hù)作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

MAPK 信號(hào)通路和PI3K/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是是神經(jīng)元凋亡發(fā)生的兩條重要途徑。LIU 等［21］的研究發(fā)現(xiàn)，用皮質(zhì)酮誘導(dǎo)損傷的神經(jīng)元下?lián)茉诮?jīng)淫羊藿苷干預(yù)處理2 小時(shí)后，明顯抑制了p38MAPK的激活，并且其抑制作用隨時(shí)間延長而增強(qiáng)。胞外信號(hào)激活PI3K 后激活下游激酶Akt，進(jìn)一步激活多種蛋白激酶，從而抑制Fas 通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡;同樣，經(jīng)過淫羊藿苷預(yù)處理的海馬神經(jīng)元對(duì)皮質(zhì)酮造成的損傷有顯著的保護(hù)作用，因此他們推斷淫羊藿苷對(duì)神經(jīng)元損傷保護(hù)作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與MAPK和PI3K/Akt 有關(guān)。

近年研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生長、分化、凋亡有重要的調(diào)控作用［22］。目前認(rèn)為，β-catenin 是Wnt 信號(hào)通路的正向調(diào)節(jié)因子，而GSK-3β 是負(fù)向調(diào)節(jié)因子。ZENG 等［23］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷能夠明顯抑制Aβ25-35 所誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，下調(diào)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白caspase-3 和PARP 的激活，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷主要通過抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)通路中GSK-3β 的活性，抑制β-catenin 的磷酸化降解，促使其向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)的作用。另外，還有報(bào)道［24］稱淫羊藿苷可以通過調(diào)節(jié)GSK-3β 蛋白的兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)(Ser9 和Tyr216)，從而降低神經(jīng)細(xì)胞中圍觀相關(guān)蛋白tau 的高度磷酸化來實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用。

電壓依賴性鈣通道(voltage gated calcium channels，VGCCs)是Ca2+進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑，而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的過量的Ca2+是Aβ 片段造成AD 病人神經(jīng)損傷機(jī)制之一［25］。LI 等［26］通過全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)測(cè)得Aβ25-35可以通過影響VGCCs 來增加Ba2+和Ca2+的內(nèi)向電流，包括海馬CA1 區(qū)椎體神經(jīng)元細(xì)胞的L 型和T 型Ca2+通道;而淫羊藿苷可以明顯抑制海馬椎體神經(jīng)元Aβ25-35 引起的大量Ca2+內(nèi)流，通過維持細(xì)胞內(nèi)外Ca2+的平衡，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞的作用。

還有一些研究表明，淫羊藿苷對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)機(jī)制之間存在一些交叉。如淫羊藿苷可以通過部分激活p38 信號(hào)通路，上調(diào)Sirt1 表達(dá)，發(fā)揮抗氧化作用［15，27］，又可以通過抑制p38 信號(hào)通路來抑制NF-κB 和激活蛋白1 的激活和轉(zhuǎn)位，達(dá)到抗炎的作用［28］。

6 結(jié)語

綜上所述，淫羊藿苷作為中國傳統(tǒng)補(bǔ)益中藥淫羊藿的主要活性成分，在神經(jīng)營養(yǎng)保護(hù)方面具有天然的優(yōu)勢(shì)，因此可以認(rèn)為淫羊藿苷對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如AD、抑郁癥、中風(fēng)等具有良好的防治作用，值得進(jìn)一步深入研究。加味五子衍宗方是是本實(shí)驗(yàn)室根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)和中醫(yī)理論在古方五子衍宗基礎(chǔ)上加淫羊藿形成的，根據(jù)之前的臨床療效和實(shí)驗(yàn)觀察，對(duì)于改善輕度認(rèn)知障礙患者的記憶功能和防治海馬萎縮都有確切療效，淫羊藿苷作為該復(fù)方的一類主要的單體成分，在抗衰老藥物的研究開發(fā)中占有更大的優(yōu)勢(shì)，有利于從作用深處探尋其作用靶點(diǎn)，同時(shí)也有利于在臨床上的開發(fā)運(yùn)用。但是由于淫羊藿苷分子作用機(jī)制的復(fù)雜性，而且體內(nèi)外情況也有所不同，這無疑增加了準(zhǔn)確探索描述淫羊藿苷分子機(jī)制的復(fù)雜性，在今后的研究和探索中，更應(yīng)該注重在體內(nèi)的直接觀察和靶分子定位;要注重動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中該藥作用的效果和具體靶器官，以及該藥在宏觀上對(duì)于機(jī)體的作用的效果，同時(shí)檢測(cè)其在體內(nèi)代謝途徑和周期等，更深一步的研究其發(fā)揮療效的機(jī)制。對(duì)于信號(hào)通路的作用，需要進(jìn)一步深入探討其上下游的變化，尋找更多的新作用通路與新靶點(diǎn)。

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