糖尿病肺損傷的研究進展

李 莎，白育庭

(1.湖北科技學院藥學院，湖北 咸寧 437100;2.湖北科技學院臨床醫(yī)學院)

糖尿病是一種代謝紊亂性疾病，高血糖的持續(xù)狀態(tài)可導致心臟、腎臟等組織器官的代謝異常、結構改變以及功能障礙。糖尿病患者致死致殘主要原因是其并發(fā)癥，目前，人們對糖尿病并發(fā)癥的研究主要集中在糖尿病腎病、糖尿病心血管病、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病病足、糖尿病性視網膜病變等，而對糖尿病肺損傷的研究還比較少。隨著對糖尿病研究的深入，糖尿病引起的肺部損傷被越來越多的學者所認識。現在筆者就近年來國內外對糖尿病肺損傷的研究進行綜述。

1 糖尿病肺臟病理學及組織形態(tài)學改變

近年來的研究發(fā)現糖尿病肺臟損傷，病理學改變主要集中在肺泡上皮細胞、肺泡毛細血管、肺泡間隔、肺間質膠原成分、炎性細胞等，表現為肺泡上皮、肺泡上皮細胞基底膜、肺泡壁、肺泡毛細血管基底膜、支氣管基底膜增厚，肺泡間隔增厚，肺間質膠原成分增多，炎性細胞侵潤等。穆維新等［1］通過光鏡觀察12周糖尿病大鼠肺組織，發(fā)現其肺組織結構紊亂，支氣管壁、肺泡間隙及肺泡壁增厚，肺泡萎縮、塌陷，肺泡上皮細胞顯示不清，肺間質、血管周圍細胞外基質及成纖維細胞增多，并有炎性細胞侵潤。聶麗萍等［2］用光鏡亦發(fā)現糖尿病組大鼠肺組織結構紊亂，血管周圍和肺間質有炎癥細胞侵潤，肺泡間隙增厚，膠原蛋白含量明顯增多，肺泡萎縮、塌陷。張靜萍等［3］對糖尿病大鼠肺組織用透射電鏡進行觀察，看到肺組織中毛細血管基底膜及Ⅱ型肺泡上皮細胞基底膜有不同程度增厚，同時Ⅱ型肺泡上皮細胞內可見部分線粒體腫脹，粗面內質網擴張，偶有脫顆粒。另外，可見在肺間質內膠原蛋白增多。

2 糖尿病肺功能的改變

近年來國內外學者對糖尿病在肺功能方面的影響研究得較多，糖尿病肺功能的改變主要是肺彌散功能及肺通氣功能的改變，其表現為阻塞性、限制性及混合性通氣功能障礙，肺彌散功能障礙表現為肺彌散功能下降。目前研究證實［4］，糖尿病患者肺通氣功能異常參數主要包括肺總量、肺活量等，彌散功能異常參數主要包括一氧化碳彌散量、每升肺泡通氣量之一氧化碳彌散量等。周崢等［5］對58位2型糖尿病患者的肺彌散功能、肺通氣功能進行測定，研究結果顯示:2型糖尿病患者存在著表現為肺一氧化碳彌散量顯著下降的肺彌散功能障礙和肺活量的顯著下降以及第一秒時間肺活量降低的以限制性為主的通氣功能障礙。唐穎等［6］對100例2型糖尿病患者進行常規(guī)通氣功能、彌散功能檢查，結果顯示糖尿病患者存在著通氣功能障礙并且為限制性通氣功能障礙，彌散功能亦明顯下降。

3 影響糖尿病肺功能變化的相關因素

3.1 與病程、年齡、微血管并發(fā)癥的相關性

蔣建中［7］通過對125例糖尿病患者的肺通氣功能、彌散功能進行測定發(fā)現，患者病程在10年及以上時，測得的結果均與病程在10年以下的患者有顯著的差異，肺功能更低下，提示病程越長肺功能損傷越明顯。余明業(yè)等［8］對63例2型糖尿病患者的肺彌散功能進行檢測，檢測結果發(fā)現其中伴有微血管病變的2型糖尿病患者彌散功能的異常陽性率達44.83%，明顯高于無微血管病變組，病程在10年及以上的2型糖尿病患者彌散功能的異常陽性率為46.67%，亦明顯高于病程在10年以下的2型糖尿病患者，說明了有無微血管病變及病程的長短對肺彌散功能的改變有著重要作用。

3.2 與血糖水平，胰島素抵抗的相關性

周崢等［5］以糖化血紅蛋白為檢測指標，糖化血紅蛋白可較穩(wěn)定反映抽血前2～3個月血糖水平，結果提示長期高血糖可使肺功能受到損害，隨著糖化血紅蛋白增高，肺彌散功能明顯下降，說明糖尿病患者的肺功能與血糖水平有關。孫建勛等［9］研究表明，糖尿病肺彌散功能與胰島素抵抗呈顯著負相關。

3.3 與吸煙的相關性

經流行病學研究發(fā)現，吸煙史對糖尿病患者肺功能是最大的影響因素之一，并且遠大于糖尿病病程及年齡因素的影響。壽志南等［10］的研究結果顯示，對糖尿病患者吸煙者在肺功能損害方面明顯大于非吸煙者，提示吸煙會加重糖尿病患者的肺功能損害。

4 糖尿病肺損傷的可能機理

4.1 氧化應激

氧化應激是指活性氧分子和/或活性氮分子的過度產生，或者抗氧化防御系統(tǒng)能力降低，導致組織損傷。氧化應激被認為是各種糖尿病并發(fā)癥的一個主要原因，很可能也是主要發(fā)病機制［11］。在糖尿病肺組織中，活性氧水平增高，并通過激活多種信號傳導通路，導致肺組織細胞損傷;活性氮激活NO/ONOO-信號傳導通路，導致肺內過氧亞硝基陰離子(ONOO-)、NO等合成增多，造成蛋白質、脂質、核酸等生物大分子物質過氧化、硝基化，細胞結構及功能改變，從而引起肺組織的損害。梁俊清等［12］檢測糖尿病大鼠肺組織中一氧化氮和丙二醛的含量及超氧化物歧化酶的活性，與正常組相比，糖尿病組NO、MDA高于正常，SOD活性低于正常組，并且在糖尿病組肺組織中可見ONOO-特異性代表物硝基酪氨酸的表達和分布。結果提示，糖尿病時肺組織損傷，可能與長期高血糖所誘導產生的大量自由基有關。另外，NO/ONOO-通路可能是糖尿病造成肺組織細胞損傷的機制之一。

4.2 蛋白非酶糖基化作用

持續(xù)高血糖狀態(tài)下蛋白質非酶糖基化反應是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中的重要機制，研究表明組織蛋白非酶糖基化在糖尿病肺損傷中起著重要的作用。人類在持續(xù)高血糖的狀態(tài)下會導致許多核酸蛋白、結構功能蛋白發(fā)生非酶糖基化反應，由此會形成糖基化終產物(AGEs)［13］。與細胞表面的晚期糖基化產物受體(RAGE)結合后產生大量的自由基，參與氧化應激，另外，白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)釋放也增加，刺激AGEs蛋白的清除降解，同時也損傷內皮及促進陰離子蛋白多糖降解，致血管壁通透性增加，而氧化應激也可通過糖氧化、自身氧化參與AGEs的形成。Hori O等［14］等認為AGEs可與細胞膜上RAGE結合，通過生成大量氧自由基而作用于肺泡基底膜的Ⅳ型膠原分子，從而引起肺組織功能及結構的改變。

4.3 其他機制

核轉錄因子(NF-κB)在晚期糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生中也起著重要的作用。Cukurova等［15］研究發(fā)現，NK-κB抑制劑可以明顯減輕肺泡基底膜增厚和肺間質單核炎癥細胞的浸潤，提示NK-κB抑制劑對糖尿病大鼠肺臟具有保護作用。

器官局部的腎素-血管緊張素系統(tǒng)在糖尿病器官損傷中起著重要作用。黃宇倩等［16］研究結果顯示糖尿病肺組織中的血管緊張素II濃度顯著升高并且血管緊張素II的I型受體(AT1R)表達上調，表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增加。糖尿病大鼠肺組織中腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增加，可能參與了肺組織的損害。

大鼠肺組織中也存在炎癥反應。近年來的研究表明，NF-κB、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)的異常表達在糖尿病肺炎性病變中起重要作用。劉光等［17］對糖尿病大鼠進行觀察測定顯示糖尿病組大鼠肺組織結構紊亂，肺泡間隙增厚，膠原蛋白含量明顯增多，肺間質和血管周圍有炎癥細胞浸潤，肺組織NF-κB、IL-4、IL-6表達增多，提示糖尿病大鼠肺炎癥的發(fā)生可能與NF-κB、IL-4、IL-6的表達變化有關。

5 小結

總之，近年來越來越多的研究證明肺臟是糖尿病損害的靶器官，糖尿病引起的肺部損傷受到越來越多的重視，但是目前對糖尿病肺損傷的機理研究尚未十分清晰，所以對糖尿病肺損傷進行深入的研究，進一步探討糖尿病肺損傷的機制具有重要意義。

［1］穆維新，沈亞欣，崔士杰，等.2型糖尿病大鼠肺組織基質金屬蛋白酶-2、9及其抑制因子-1的表達變化［J］.河北醫(yī)藥，2010，32(9):1034

［2］聶麗萍，穆維新，周曉東，等.白細胞介素-6轉化生長因子-β1在2型糖尿病大鼠肺組織中表達變化的研究［J］.山西醫(yī)藥雜志，2012，41(7):654

［3］張靜萍，趙宗珉，劉國良.細胞外信號調節(jié)激酶在糖尿病大鼠肺病變中的作用［J］.中國老年學雜志，2004，24(7):656

［4］Van den Borst B，Gosker HR，Zeegers MP，et al.Pulmonary function in diabetes:A meta-analysis［J］.Chest，2010，138(2):393

［5］周崢，曾軍，肖正華，等.2型糖尿病對肺功能的影響［J］.中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2005，8(6):566

［6］唐穎，張平軍，谷思洋，等.糖尿病肺的臨床研究［J］.中外醫(yī)療，2008，(16):152

［7］蔣建中.糖尿病影響肺功能因素分析［J］.當代醫(yī)學，2011，17(26):51

［8］余明業(yè)，鄭永克，葉紹茗.63例2型糖尿病肺彌散功能變化的臨床觀察［J］.福建醫(yī)藥雜志，2005，27(2):62

［9］孫建勛，王靜.2型糖尿病患者肺功能變化及其影響因素［J］.中國醫(yī)藥導報，2006，30(3):22

［10］壽志南，黃美，高奇.吸煙對2型糖尿病患者肺功能的影響［J］.中國誤診學雜志，2007，21(7):4972

［11］Mehta S.The effects of nitric oxide in acute lung injury［J］.Vascu Pharmacol，2005，43(6):390

［12］梁俊清，丁春華，等.葛根素對糖尿病致肺損傷的保護作用及其機制的研究［J］.中國應用生理學雜志，2007，23(3):355

［13］Vlassara H，Bucala R，Striker L.Pathogenic effects of advanced glycosylation:Biochemical，biologic，and clinical implication for diabetes and aging［J］.Lab Invest，1994，70(2):138

［14］Hori O，Schmidt AM，CaoR，et al.RAGE:a noval cellular receptor for advanced glucation and Products［J］.Diabetes，1996，45(3):S77

［15］Cukurova Z，Eren G，Hergunsel O.et al.Protective effect of the nuclear factor kappa B inhibitor pyrrolidine dithiocarbamate in lung injury in rats with streptozototocin induced diabetes［J］.Respiration，2010，79(5):402

［16］黃宇倩，張林，等.丹酚酸 B對糖尿病大鼠肺組織中腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性的影響［J］.成都中醫(yī)藥大學學報，2012，35(2):31

［17］劉光，穆維新，等.糖尿病大鼠肺組織中核因子-κB、白介素-4，6 的表達及意義［J］.河北醫(yī)藥，2012，34(23):3525